Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng hình ảnh mri sọ não và hiệu quả điều trị độc tố botulinum nhóm a kết hợp phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng

Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh MRI sọ não và hiệu quả điều trị độc tố botulinum nhóm A kết hợp phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng.

• Tác giả: Nguyễn Văn Tùng
• Người hướng dẫn: Cao Minh Châu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, MRI sọ não và hiệu quả điều trị botulinum A kết hợp phục hồi chức năng cho trẻ bại não thể co cứng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Bại não và bại não thể co cứng
• 1.2. Đại cương về bại não
• 1.3. Phân loại bại não
• 1.4. Các yếu tố nguy cơ gây bại não thể co cứng
• 1.5. Cơ chế bệnh sinh bại não
• 1.6. Co cứng và dấu hiệu hội chứng tổn thương tế bào thần kinh vận động trên
• 1.7. Biểu hiện lâm sàng bại não thể co cứng
• 1.8. Đặc điểm hình ảnh cộng hưởng từ sọ não của trẻ bại não thể co cứng
• 1.9. Chẩn đoán bại não thể co cứng
• 1.10. Các phương pháp điều trị co cứng cơ cho trẻ bại não thể co cứng
• 1.11. Độc tố botulinum nhóm A
• 1.12. Cấu trúc độc tố botulinum
• 1.13. Cơ chế tác dụng của độc tố botulinum nhóm A
• 1.14. Cơ chế phục hồi dẫn truyền thần kinh sau tiêm botulinum nhóm A
• 1.15. Liều tiêm, tính an toàn của botulinum nhóm A
• 1.16. Hiệu quả của tiêm botulnium nhóm A kết hợp phục hồi chức năng trong điều trị cho trẻ bại não thể co cứng và các yếu tố ảnh hưởng
• 1.17. Các thang điểm đánh giá chức năng vận động cho trẻ bại não thể co cứng trong nghiên cứu
• 1.18. Đánh giá chức năng vận động thô theo thang điểm GMFCS
• 1.19. Đánh giá mức độ co cứng theo thang điểm Ashworth cải tiến
• 1.20. Đo tầm vận động thụ động khớp chi dưới bên liệt
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn trẻ. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5. Mẫu và phương pháp chọn mẫu nghiên cứu mô tả cắt ngang
• 2.6. Mẫu nghiên cứu can thiệp có đối chứng
• 2.7. Nội dung và cách tiến hành nghiên cứu
• 2.8. Nội dung và phương pháp đánh giá các biến nghiên cứu
• 2.9. Đánh giá tổn thương não trên cộng hưởng từ thường và cộng hưởng từ sức căng khuếch tán bó tháp ở trẻ bại não thể co cứng
• 2.10. Đánh giá trương lực cơ
• 2.11. Đánh giá tầm vận động thụ động khớp
• 2.12. Đánh giá chức năng vận động thô theo thang điểm GMFCS
• 2.13. Kỹ thuật tiêm Độc tố botulinum nhóm A
• 2.13.1. Chuẩn bị thuốc và dụng cụ. Xác định điểm tiêm
• 2.13.2. Kỹ thuật tiêm
• 2.13.3. Bảo quản thuốc. Các biện pháp phục hồi chức năng kết hợp
• 2.14. Quy trình thu thập số liệu
• 2.15. Công cụ thu thập số liệu
• 2.16. Thử nghiệm bộ công cụ
• 2.17. Chuẩn bị cho thu thập số liệu. Tiến hành thu thập số liệu
• 2.18. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.19. Sai số và cách hạn chế sai số trong nghiên cứu
• 2.19.1. Sai số nhớ lại
• 2.19.2. Biện pháp khắc phục sai số
• 2.20. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cộng hưởng từ sọ não của trẻ bại não thể co cứng
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng bại não thể co cứng
• 3.3. Đặc điểm hình ảnh cộng hưởng từ sọ não ở trẻ bại não thể co cứng
• 3.4. Hiệu quả điều trị tiêm botulinum nhóm A kết hợp với phục hồi chức năng với tập phục hồi chức năng cho trẻ bại não thể co cứng
• 3.5. Đặc điểm chung của hai nhóm tại thời điểm bắt đầu điều trị
• 3.6. Hiệu quả của tiêm tiêm botulinum nhóm A kết hợp với tập phục hồi chức năng lên trương lực cơ theo thang điểm MAS
• 3.7. Hiệu quả điều trị lên tầm vận động thụ động của khớp
• 3.8. Cải thiện mức độ chức năng vận động thô GMFCS sau điều trị
• 3.9. Một số tác dụng không mong muốn sau khi tiêm botulinum nhóm A (Dysport®) trong điều trị cho trẻ bại não thể co cứng
• 3.10. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị tiêm Độc tố botulinum nhóm A kết hợp phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng
• 3.10.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuộc bản thân trẻ
• 3.10.2. Các yếu tố ảnh hưởng thuộc bố mẹ và gia đình đến kết quả điều trị
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Bàn luận đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cộng hưởng từ sọ não của trẻ bại não thể co cứng
• 4.1.1. Đặc điểm phân bố tuổi, giới
• 4.1.2. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ gây bại não thể co cứng
• 4.1.3. Đặc điểm chức năng vận động ở bại não thể co cứng
• 4.1.4. Rối loạn chức năng các giác quan và dị tật kèm theo
• 4.1.5. Đặc điểm hình ảnh cộng hưởng từ sọ não của trẻ bại não thể co cứng
• 4.2. Bàn luận về hiệu quả điều trị kết hợp Độc tố botulinum nhóm A và phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng
• 4.2.1. Đặc điểm chung của trẻ tham gia nghiên cứu can thiệp
• 4.2.2. Sự thay đổi độ co cứng nhóm cơ gấp gối sau điều trị
• 4.2.3. Thay đổi độ co cứng nhóm cơ gấp cổ chân sau điều trị
• 4.2.4. Thay đổi tầm vận động thụ động của khớp gối
• 4.2.5. Thay đổi tầm vận động thụ động khớp cổ chân
• 4.2.6. Hiệu quả điều trị lên chức năng vận động thô
• 4.2.7. Tác dụng không mong muốn sau tiêm botulinum nhóm A (Dysport®) trong điều trị cho trẻ bại não thể co cứng
• 4.2.8. Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị độc tố botulinum nhóm A kết hợp phục hồi chức năng cho trẻ bại não thể co cứng
• 4.2.8.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuộc về con
• 4.2.8.2. Các yếu tố ảnh hưởng thuộc về bố mẹ và gia đình của trẻ đến hiệu quả điều trị
• NHỮNG HẠN CHẾ CỦA CỦA ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

Nghiên cứu tập trung vào đặc điểm lâm sàng của trẻ bại não thể co cứng, bao gồm các biểu hiện như co cứng cơ, rối loạn vận động, và các khiếm khuyết kèm theo. Kết quả cho thấy, bại não thể co cứng chiếm tỷ lệ cao trong các thể bại não, với các triệu chứng chính là tăng trương lực cơ và hạn chế tầm vận động khớp. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, đánh giá lâm sàng bại não cần kết hợp với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh để xác định mức độ tổn thương não.

1.1. Phân loại bại não

Bại não được phân loại dựa trên đặc điểm lâm sàng và vị trí tổn thương não. Bại não thể co cứng là thể phổ biến nhất, chiếm 72-80% các trường hợp. Các thể khác bao gồm thể thất điều, thể loạn động, và thể không xác định. Phân loại này giúp định hướng phương pháp điều trị co cứng và phục hồi chức năng phù hợp.

1.2. Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ gây bại não thể co cứng bao gồm sinh non, ngạt khi sinh, và nhiễm trùng trong thai kỳ. Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện sớm các yếu tố này để giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh.

II. Hình ảnh MRI sọ não

Nghiên cứu sử dụng hình ảnh MRI sọ não để đánh giá tổn thương não ở trẻ bại não thể co cứng. Kết quả cho thấy, hơn 80% trẻ có tổn thương chất trắng, đặc biệt là vùng quanh não thất. Hình ảnh MRI sọ não cũng giúp xác định mối tương quan giữa tổn thương não và mức độ suy giảm chức năng vận động.

2.1. Phân tích hình ảnh MRI

Hình ảnh MRI sọ não được phân tích dựa trên các chỉ số như tổn thương chất trắng, chất xám, và bất thường cấu trúc não. Nghiên cứu chỉ ra rằng, tổn thương chất trắng là phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ từ 34-71%.

2.2. Ứng dụng trong chẩn đoán

Hình ảnh MRI sọ não không chỉ giúp chẩn đoán mà còn hỗ trợ tiên lượng điều trị. Các bất thường cấu trúc não có thể dự đoán mức độ nghiêm trọng của bại não thể co cứng và hiệu quả của các phương pháp điều trị.

III. Hiệu quả điều trị botulinum A

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị botulinum A kết hợp phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng. Kết quả cho thấy, tiêm botulinum A giúp giảm co cứng cơ, cải thiện tầm vận động khớp, và nâng cao chức năng vận động thô. Liệu pháp botulinum toxin được xem là một phương pháp an toàn và hiệu quả trong điều trị co cứng cơ.

3.1. Cơ chế tác dụng

Botulinum A ức chế giải phóng acetylcholin tại khe khớp thần kinh, làm giãn cơ tạm thời. Cơ chế này tạo ra 'cửa sổ điều trị' để thực hiện các bài tập phục hồi chức năng hiệu quả hơn.

3.2. Kết quả điều trị

Nghiên cứu ghi nhận sự cải thiện đáng kể về trương lực cơ và tầm vận động khớp sau khi tiêm botulinum A. Hiệu quả lâm sàng của phương pháp này kéo dài từ 4 đến 6 tháng, cần tiêm nhắc lại để duy trì hiệu quả.

IV. Phục hồi chức năng

Phục hồi chức năng là một phần không thể thiếu trong điều trị bại não thể co cứng. Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kết hợp phục hồi chức năng với điều trị botulinum A để đạt hiệu quả tối ưu. Các bài tập vận động, kéo dãn cơ, và sử dụng nẹp chỉnh hình được áp dụng để cải thiện chức năng vận động.

4.1. Phương pháp phục hồi

Các phương pháp phục hồi chức năng bao gồm tập vận động thụ động, chủ động, và sử dụng dụng cụ hỗ trợ. Nghiên cứu chỉ ra rằng, việc thực hiện đều đặn các bài tập này giúp cải thiện đáng kể chức năng vận động của trẻ.

4.2. Kết hợp điều trị

Kết hợp phục hồi chức năng với điều trị botulinum A mang lại hiệu quả cao hơn so với việc chỉ sử dụng một phương pháp đơn lẻ. Kết hợp điều trị bại não là hướng tiếp cận toàn diện, giúp trẻ cải thiện chất lượng cuộc sống.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bại não (Cerebral palsy - CP) được định nghĩa là một nhóm rối loạn vĩnh viễn về phát triển vận động và tư thế, gây ra các giới hạn hoạt động, xuất phát từ những tổn thương không tiến triển xảy ra trên não bộ thai nhi hoặc trẻ nhỏ đang phát triển. Rối loạn vận động do bại não thường đi kèm các tổn thương thứ phát về cảm giác, nhận thức, giao tiếp, hành vi, động kinh và các vấn đề cơ xương khớp. Theo y văn quốc tế, bại não là nguyên nhân hàng đầu gây khuyết tật vận động ở trẻ em với tỷ lệ hiện mắc dao động từ 2 đến 2,5 trên 1.000 trẻ sinh sống; tại tỉnh Hà Nam (Trung Quốc) giai đoạn 2011 - 2012 ghi nhận tỷ lệ 3,7/1.000 trẻ dưới 6 tuổi. Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 500.000 người mắc bại não, chiếm tỷ lệ từ 30% đến 40% tổng số trẻ em tàn tật. Trong các dạng lâm sàng, bại não thể co cứng chiếm tỷ lệ phổ biến nhất, từ 72% đến 80%. Co cứng cơ kéo dài dẫn đến co rút gân cơ, biến dạng xương khớp, suy giảm tầm vận động thụ động và cản trở nghiêm trọng quá trình phục hồi chức năng vận động.

Về chẩn đoán hình ảnh, trên 80% trẻ bại não thể co cứng có bất thường cấu trúc trên phim chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não, trong đó nhuyễn hóa chất trắng quanh não thất (Periventricular leukomalacia - PVL) chiếm từ 34% đến 71%. Kỹ thuật chụp cộng hưởng từ sức căng khuếch tán (Diffusion Tensor Imaging - DTI) cho phép khảo sát cấu trúc vi thể của chất trắng và bó vỏ - tủy (bó tháp), giúp lượng hóa mối liên quan giữa tổn thương giải phẫu với mức độ suy giảm vận động. Về mặt điều trị, độc tố botulinum nhóm A (Botulinum toxin type A - BTA) có cơ chế ức chế chọn lọc phóng thích chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin tại bản vận động, giúp giảm trương lực cơ tạm thời và mở ra “cửa sổ điều trị” cho các can thiệp phục hồi chức năng. Tại Việt Nam, chế phẩm Dysport® đã được cấp phép nhưng các nghiên cứu đánh giá toàn diện, dài hạn về hiệu quả của BTA kết hợp phục hồi chức năng cũng như khảo sát đồng thời đặc điểm MRI/DTI sọ não còn hạn chế. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Văn Tùng, chuyên ngành Nhi khoa (mã số: 62720135), thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Cao Minh Châu và PGS. Trương Thị Mai Hồng tại Trường Đại học Y Hà Nội (năm 2020), được triển khai nhằm giải quyết khoảng trống này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể như sau:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và hình ảnh MRI sọ não ở trẻ bại não thể co cứng.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị kết hợp Độc tố botulinum nhóm A và phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng.
3. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị Độc tố botulinum nhóm A kết hợp phục hồi chức năng.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhi được chẩn đoán bại não thể co cứng. Phạm vi không gian nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Phục hồi chức năng - Bệnh viện Nhi Trung ương, phối hợp với Khoa Nhi - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội. Phạm vi thời gian nghiên cứu và hoàn thành công trình được đánh dấu qua văn bản bảo vệ luận án năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các mốc nghiên cứu lịch sử và các công trình đương đại về bại não thể co cứng:

• Lịch sử và dịch tễ học: Năm 1886, William Little lần đầu tiên mô tả bệnh Little gây co cứng hai chi dưới ở trẻ em, nay được xác định là thể liệt co cứng hai chi dưới. Về mặt dịch tễ, các công bố quốc tế xác nhận tỷ lệ mắc chung từ 2 - 2,5/1.000 trẻ sinh sống. Tại Việt Nam, Trần Thị Thu Hà (2002) báo cáo thể co cứng chiếm 62,6% (144/230 trẻ) tại Bệnh viện Nhi Trung ương; Nguyễn Thị Minh Thủy (2004) ghi nhận thể co cứng chiếm tới 84%.
• Hệ thống phân loại: Tác giả điểm lại "Phân loại Thụy Điển" của Hagberg và cộng sự (1975) chia bại não thành thể co cứng (liệt nửa người, liệt hai chi dưới, liệt tứ chi), thể thất điều và thể loạn động; Chương trình Giám sát Bại não Châu Âu (SCPE, 2000) bổ sung thể không xác định và phân nhóm một bên/hai bên; đồng thuận quốc tế của Rosenbaum và cộng sự (2006) phân loại dựa trên bản chất rối loạn vận động, thang đo GMFCS, MACS, giải phẫu hình ảnh và thời điểm tổn thương não.
• Phân bố thể lâm sàng và khiếm khuyết phối hợp: Hagberg và cộng sự (2001) trên 434 trẻ ghi nhận thể liệt hai chi dưới chiếm 49,1% (213/434), liệt tứ chi 26,4% (115/434), liệt nửa người 24,5% (106/434). Bax và cộng sự trên 431 trẻ ghi nhận tỷ lệ lần lượt là 34,4%, 18,6% và 26,2%. Về các tổn thương phối hợp: Động kinh dao động 15 - 55% theo Wallace (2001); Singhi và cộng sự (2003) ghi nhận 35,3% (160/452 trẻ), trong đó 60,95% khởi phát cơn trước 1 tuổi; Bruck và cộng sự (2001) ghi nhận 61,3% động kinh toàn thể và 27,4% động kinh cục bộ; Trần Thị Thu Hà báo cáo 30,4% (70/230 trẻ). Về khiếm khuyết thị giác, Elisa Fazzi và cộng sự (2012) khảo sát 129 trẻ cho thấy thể liệt tứ chi có 98% bất thường nhãn cầu, 100% rối loạn vận nhãn, 68,9% lác và 98% giảm thị lực; thể liệt hai chi dưới có 75% tật khúc xạ và 90% lác. Về bất thường xương khớp, Howard và Cornel ghi nhận 25 - 35% trật khớp háng thứ phát ở trẻ không được can thiệp, tỷ lệ tăng dần theo cấp độ GMFCS (từ 0% ở độ I lên 89,7% ở độ V).
• Hình ảnh học MRI và DTI: Krageloh-Mann và cộng sự, Bax và cộng sự ghi nhận trên 80% trẻ có tổn thương cấu trúc não; Rutherford và cộng sự (2010) ghi nhận 56% có nhuyễn hóa chất trắng quanh não thất. Karen L. Kwong và cộng sự phân tích 122 trẻ ghi nhận 75,4% có bất thường não, riêng thể liệt nửa người bất thường chiếm 91%. Reid và cộng sự (2007) trên 563 trẻ, Wojciech Kulak và cộng sự (2007) ghi nhận 100% thể liệt tứ chi có bất thường não. Về bó tháp trên DTI, Scheck và cộng sự tổng hợp 18/22 nghiên cứu chỉ ra sự sụt giảm phân số không đẳng hướng (FA) và tăng hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC); Yoshida Shida (2010), Son và cộng sự (2007), Faria và Hoon (2011) ghi nhận sự sụt giảm số lượng bó sợi (FN); Lee DJ và Trivedi chứng minh giá trị FA tương quan chặt chẽ với phân độ GMFCS ở thể hai chi dưới (p < 0,03) và thể tứ chi (p < 0,001).
• Can thiệp BTA và phục hồi chức năng: Koman và cộng sự (1993) lần đầu áp dụng BTA liều 1 - 2 U/kg điều trị co cứng ở trẻ bại não. Baker và cộng sự so sánh các liều Dysport® 10, 20, 30 U/kg; Wissel và cộng sự so sánh liều Botox® 100 U và 200 U. Phân tích gộp của Koog và Min (2010) trên 15 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (309 trẻ tiêm BTA, 288 trẻ nhóm chứng) cho thấy BTA làm giảm điểm MAS và cải thiện tầm vận động khớp cổ chân rõ rệt tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng, cải thiện GMFCS sau 4 tháng. Scholtes và cộng sự (2007) trên 46 trẻ chứng minh nhóm BTA kết hợp phục hồi chức năng cải thiện điểm GMFM-66 cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p = 0,02 tại tuần 12 và p < 0,01 tại tuần 24).

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định: Chưa có công trình trong nước nào đánh giá một cách có hệ thống cả ba chiều cạnh: đặc điểm lâm sàng chi tiết, hình ảnh học vi cấu trúc bó tháp trên MRI/DTI, và thử nghiệm can thiệp lâm sàng có đối chứng đánh giá hiệu quả kéo dài của BTA (Dysport®) kết hợp phục hồi chức năng, đồng thời phân tích các yếu tố dự báo kết quả phục hồi từ bản thân trẻ và gia đình.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở sinh lý bệnh học thần kinh của hội chứng tổn thương tế bào thần kinh vận động trên (Upper Motor Neuron Syndrome) và cơ chế phân tử của độc tố Botulinum nhóm A:

• Cơ sở sinh lý bệnh: Co cứng cơ là sự gia tăng trương lực phụ thuộc tốc độ của phản xạ kéo căng cơ. Tổn thương tế bào thần kinh vận động trên gây gián đoạn đường dẫn truyền đi xuống của bó vỏ - tủy (bó tháp) và các bó lưới - tủy, bó tiền đình - tủy, làm mất tác dụng ức chế đối với cung phản xạ tủy. Các biểu hiện được chuẩn hóa theo phân loại của Barnes thành hai nhóm dấu hiệu: dương tính (tăng trương lực cơ, co cứng, co rút, tăng phản xạ gân xương, phản xạ Babinski dương tính, rung giật clonus) và âm tính (yếu cơ, liệt cơ, mất vận động tinh tế, thăng bằng kém, mệt mỏi). Bên cạnh yếu tố thần kinh, đặc tính sinh cơ học của cơ bị biến đổi (thay đổi độ nhớt, giảm độ co giãn tổ chức liên kết) cũng góp phần duy trì tình trạng co cứng.
• Cơ chế tác dụng của BTA: Độc tố do vi khuẩn Clostridium botulinum tiết ra, có trọng lượng phân tử gồm chuỗi nặng (H - 85.000 Dalton) và chuỗi nhẹ (L - 50.000 Dalton) liên kết qua cầu nối disulphid và chứa phân tử kẽm. Quá trình tác dụng gồm 3 pha: (1) Chuỗi H gắn chọn lọc vào thụ thể màng trước synap thần kinh cholinergic; (2) Phức hợp nội bào hóa tạo thành thể nội bào (endosome) và chuỗi L thoát vào bào tương; (3) Chuỗi L mang hoạt tính phân giải protein cắt đứt chọn lọc protein SNAP-25 (thuộc phức hợp SNARE). Khi SNAP-25 bị phá hủy, các túi chứa acetylcholin không thể hòa màng để giải phóng chất dẫn truyền qua khe synap, gây giãn cơ cục bộ. Sự phục hồi dẫn truyền diễn ra nhờ quá trình mọc chồi sợi trục thần kinh mới trong vòng 2 ngày, tạo synap mới sau 1 - 2 tuần, đạt cực đại sau 10 tuần và dần hồi phục hoàn toàn sau 2 đến 4 tháng khi tế bào tổng hợp các phân tử SNAP-25 mới.

Bảng 1: So sánh dấu hiệu tổn thương tế bào thần kinh vận động trên (theo Barnes)
-----------------------------------------------------------------------------------------
Nhóm dấu hiệu       Biểu hiện lâm sàng
-----------------------------------------------------------------------------------------
Dấu hiệu dương tính Tăng trương lực cơ, co cứng cơ, co rút cơ; Tăng phản xạ gân xương;
(Mất ức chế tầng    Đáp ứng duỗi gan bàn chân (Babinski dương tính);
dưới)               Rung giật cơ (Clonus gân gót khi gập nhanh bàn chân).
-----------------------------------------------------------------------------------------
Dấu hiệu âm tính    Yếu cơ, liệt cơ; Mất các động tác tinh vi khéo léo;
(Mất liên hệ tầng   Mất cảm giác, mệt mỏi; Giảm khả năng thăng bằng.
dưới)
-----------------------------------------------------------------------------------------

Phương pháp nghiên cứu thực tế được tổ chức theo hai cấu phần:

• Thiết kế nghiên cứu: Áp dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang để khảo sát đặc điểm lâm sàng và hình ảnh cộng hưởng từ/DTI sọ não (Mục tiêu 1); phương pháp nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng để đánh giá hiệu quả BTA kết hợp phục hồi chức năng so với phục hồi chức năng đơn thuần (Mục tiêu 2) và phân tích hồi quy xác định các yếu tố ảnh hưởng (Mục tiêu 3).
• Công cụ và thang đo đánh giá:
  1. Thang điểm Ashworth cải tiến (Modified Ashworth Scale - MAS) theo Bohannon và Smith (1987) đánh giá mức độ co cứng nhóm cơ gấp gối và gấp cổ chân.
  2. Đo tầm vận động thụ động khớp (TVĐTĐ) gối và cổ chân bằng thước đo góc chuyên dụng.
  3. Hệ thống phân loại chức năng vận động thô (Gross Motor Function Classification System - GMFCS) gồm 5 mức độ và tiêu chuẩn tính điểm tiến bộ sau can thiệp.
  4. Hệ thống phân loại hình ảnh cộng hưởng từ sọ não Châu Âu (MRICS).
  5. Chụp DTI khảo sát bó tháp tại các vùng quan tâm (ROI), đo lường 3 chỉ số vi cấu trúc: Phân số không đẳng hướng (FA), Hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC) và Số lượng sợi (FN).
• Quy trình can thiệp và kỹ thuật:
  • Nhóm can thiệp: Tiêm Botulinum nhóm A (chế phẩm Dysport®, IPSEN Biopharma) vào các cơ đích chi dưới gồm nhóm cơ gấp gối (cơ nhị đầu đùi, cơ bán gân, cơ bán màng) và nhóm cơ gấp cổ chân (cơ sinh đôi cẳng chân, cơ dép). Điểm tiêm được xác định bằng phương pháp định vị giải phẫu thủ công kết hợp sờ nắn bụng cơ và vận động thụ động khớp. Liều lượng tuân thủ Đồng thuận Châu Âu 2009: liều Dysport® 15 - 30 U/kg trọng lượng cơ thể, tổng liều không quá 500 - 1.000 U, liều mỗi vị trí tiêm từ 50 - 250 U; chia từ 1 - 2 điểm tiêm cho cơ sinh đôi/cơ dép và 2 - 4 điểm tiêm cho nhóm cơ mặt sau đùi.
  • Phục hồi chức năng kết hợp: Cả hai nhóm đều được tập luyện theo kỹ thuật tạo thuận thần kinh cảm thụ bản thể (phương pháp Bobath), bao gồm các bài tập kéo dãn thụ động khớp cổ chân, tập gập - duỗi - dạng - khép khớp háng, gập - duỗi gối, gập - duỗi cổ chân và mang nẹp chỉnh hình cổ chân (AFO).
• Xử lý số liệu và kiểm soát sai số: Sử dụng các thuật toán thống kê y học để phân tích đơn biến, tương quan và xây dựng mô hình hồi quy tuyến tính đa biến nhằm xác định các yếu tố (tuổi, giới, định khu, tổn thương chất trắng, chỉ số DTI, điểm GMFCS ban đầu, yếu tố gia đình) tác động lên điểm tiến bộ GMFCS. Các biện pháp khắc phục sai số nhớ lại và chuẩn hóa bộ công cụ thu thập được thực hiện nghiêm ngặt. Nghiên cứu đã được hội đồng đạo đức thông qua.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các y văn về bệnh học bại não, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán hình ảnh và dược lý học can thiệp:

• Tác giả phân tích tỷ lệ hiện mắc, cơ chế tổn thương tế bào thần kinh vận động trên và các hệ thống kiểm soát đi xuống từ thân não (hệ thống ức chế gồm bó vỏ - lưới, bó nhân đỏ - tủy; hệ thống kích thích gồm bó tiền đình - tủy và bó lưới - tủy giữa).
• Phân tích bệnh học tế bào chỉ ra rằng thương tổn chất trắng quanh não thất (PVL) gắn liền với sự hoại tử khu trú và mất các tế bào thần kinh đệm ít nhánh tiền myelin hóa (pre-OLs). Sự hoạt hóa tế bào microglia giải phóng các cytokin tiền viêm (TNF-α, INF, IL-1β) và các gốc tự do gây độc tế bào.
• Tổng quan chỉ ra các biểu hiện lâm sàng theo từng phân nhóm định khu (liệt nửa người, liệt hai chi dưới, liệt tứ chi) cùng các rối loạn giác quan, co rút biến dạng khớp và mẫu vận động bất thường (vận động khối, tư thế gấp gối, đi nhón gót).
• Giới thiệu nguyên lý chụp DTI đánh giá bó tháp thông qua sự khuếch tán không đẳng hướng của phân tử nước, định nghĩa ý nghĩa sinh học của FA, ADC, FN.
• Phân tích cấu trúc phân tử của BTA, cơ chế ức chế SNAP-25, dược động học hồi phục dẫn truyền qua hiện tượng mọc chồi sợi trục, liều lượng theo đồng thuận Châu Âu 2009 (Dysport® 15 - 30 U/kg, Botox® 4 - 6 U/kg), tính an toàn và các kỹ thuật định vị điểm tiêm (thủ công, kích thích điện/EMG, siêu âm).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức thực nghiệm và thu thập dữ liệu:

• Trình bày tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhi bại não thể co cứng và tiêu chuẩn loại trừ (không hợp tác, có bệnh lý thần kinh cơ phối hợp, đã phẫu thuật chỉnh hình trước đó, chống chỉ định tiêm BTA).
• Trình bày thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang cho nhóm bệnh nhân khảo sát lâm sàng và MRI sọ não; thiết kế can thiệp lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên giữa nhóm tiêm BTA kết hợp tập phục hồi chức năng và nhóm chỉ tập phục hồi chức năng đơn thuần.
• Chi tiết hóa quy trình kỹ thuật: bảo quản thuốc Dysport®, kỹ thuật pha loãng, quy trình sát khuẩn, xác định mốc giải phẫu các điểm tiêm cơ sinh đôi, cơ dép, cơ hamstring.
• Chi tiết hóa các bài tập phục hồi chức năng theo kỹ thuật Bobath, chỉ định và quy cách sử dụng nẹp chỉnh hình cổ bàn chân.
• Mô tả quy trình đo đạc các chỉ số DTI của bó tháp tại các vị trí ROI xác định trên hệ thống máy cộng hưởng từ.
• Trình bày phương pháp quản lý dữ liệu, thử nghiệm bộ công cụ, các biện pháp kiểm soát sai số nhớ lại, phương pháp phân tích thống kê y học (kiểm định tham số, phi tham số, hồi quy tuyến tính đa biến) và các quy định về y đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng thu được từ các bảng số liệu (từ Bảng 3.1 đến Bảng 3.29) và các biểu đồ (từ Biểu đồ 3.1 đến Biểu đồ 3.6):

• Đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học:
  • Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính và tiền sử chu sinh (tuổi thai, cân nặng khi sinh thấp, ngạt sơ sinh).
  • Phân bố định khu thể lâm sàng (liệt hai chi dưới, liệt nửa người, liệt tứ chi) và phân độ chức năng vận động thô ban đầu theo GMFCS. Tỷ lệ các khiếm khuyết đi kèm (động kinh, khiếm khuyết thị giác, tổn thương dây thần kinh sọ, biến dạng cơ xương).
  • Tỷ lệ bất thường cấu trúc trên MRI sọ não, tỷ lệ tổn thương chất trắng quanh não thất theo tuổi thai và cân nặng sơ sinh.
  • Giá trị các thông số DTI của bó tháp (FA, ADC, FN) bên phải và bên trái theo từng thể định khu; mối liên quan đơn biến giữa các chỉ số DTI với mức độ nặng của GMFCS trước điều trị.

Bảng 2: Tổng hợp các thông số kỹ thuật và chỉ số theo dõi trong nghiên cứu can thiệp
-------------------------------------------------------------------------------------------
Thông số / Chỉ số        Quy chuẩn kỹ thuật / Thang đo áp dụng trong nghiên cứu
-------------------------------------------------------------------------------------------
Chế phẩm can thiệp       Dysport® (Botulinum toxin type A, IPSEN Biopharma)
Liều tiêm chi dưới       15 - 30 U/kg thể trọng; Tối đa 500 - 1.000 U/trẻ; 50 - 250 U/vị trí
Cơ đích can thiệp        Cơ sinh đôi, cơ dép, cơ nhị đầu đùi, cơ bán gân, cơ bán màng
Thang đo co cứng         Thang điểm Ashworth cải tiến (MAS: 0, 1, 1+, 2, 3, 4)
Đo tầm vận động          Thước đo góc chuyên dụng (ROM thụ động khớp gối và cổ chân)
Thang đo vận động thô    Hệ thống phân loại GMFCS (Mức I đến Mức V) và điểm tiến bộ
Thông số vi cấu trúc DTI Phân số không đẳng hướng (FA), Hệ số khuếch tán (ADC), Số sợi (FN)
-------------------------------------------------------------------------------------------

• Hiệu quả can thiệp điều trị:
  • So sánh mức độ co cứng (MAS) nhóm cơ gấp gối và cơ gấp cổ chân giữa hai nhóm tại các thời điểm trước can thiệp và sau can thiệp (sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng). Nhóm tiêm BTA kết hợp phục hồi chức năng có sự sụt giảm điểm MAS rõ rệt hơn nhóm đối chứng.
  • So sánh tầm vận động thụ động (TVĐTĐ) của khớp gối và khớp cổ chân qua các mốc thời gian: nhóm can thiệp cải thiện biên độ vận động khớp cao hơn nhóm chứng.
  • Tỷ lệ cải thiện cấp độ và điểm tiến bộ chức năng vận động thô GMFCS giữa hai nhóm sau điều trị.
  • Tác dụng không mong muốn sau tiêm Dysport®: ghi nhận các biểu hiện tại chỗ (đau, sưng, bầm tím) hoặc toàn thân (giả cúm, mệt mỏi tạm thời), thời gian xuất hiện và thời gian tự thoái lui.
• Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả can thiệp:
  • Phân tích tương quan đơn biến và mô hình hồi quy tuyến tính đa biến về tác động của các biến số: tuổi của trẻ, giới tính, định khu tổn thương, tình trạng tổn thương chất trắng, chỉ số DTI của bó tháp (FA, ADC), điểm GMFCS trước can thiệp đối với điểm tiến bộ GMFCS sau điều trị.
  • Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố bố mẹ, gia đình đến kết quả cải thiện vận động của trẻ.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu các phát hiện nghiên cứu với các công bố quốc tế và trong nước:

• Về lâm sàng và hình ảnh học: Bàn luận về mối liên quan giữa tuổi thai, cân nặng lúc sinh với tổn thương chất trắng quanh não thất. Phân tích sự phù hợp giữa hình ảnh DTI bó tháp với mức độ suy giảm vận động GMFCS, khẳng định chỉ số FA giảm và ADC tăng phản ánh mức độ thoái hóa myelin và gián đoạn sợi trục thần kinh.
• Về hiệu quả điều trị phối hợp: Biện giải cơ chế BTA làm giảm co cứng cơ cục bộ, tạo điều kiện cho các bài tập kéo dãn Bobath và nẹp chỉnh hình duy trì chiều dài cơ, phòng ngừa co rút cơ thứ phát. So sánh mức độ cải thiện điểm MAS, ROM và GMFCS với các nghiên cứu của Koog và Min, Scholtes, Koman.
• Về tính an toàn: Bàn luận về tỷ lệ và tính chất thoáng qua của các biến chứng sau tiêm Dysport®, xác nhận mức độ an toàn cao khi thực hiện đúng liều khuyến cáo và kỹ thuật tiêm phân tán điểm.
• Về các yếu tố tiên lượng: Phân tích kết quả mô hình hồi quy đa biến; làm rõ vai trò của can thiệp ở độ tuổi sớm, mức độ toàn vẹn của bó tháp trên DTI, mức độ GMFCS ban đầu và sự tuân thủ tập luyện phục hồi chức năng của gia đình đối với kết quả phục hồi lâu dài.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại các đóng góp cụ thể về mặt khoa học lý luận và thực tiễn y học lâm sàng:

• Đóng góp về mặt lý luận:
  • Cung cấp dẫn liệu khoa học về đặc điểm tổn thương vi cấu trúc của bó tháp ở trẻ bại não thể co cứng thông qua kỹ thuật DTI. Luận án làm sáng tỏ mối liên quan giữa sự suy giảm chỉ số phân số không đẳng hướng (FA), sự gia tăng hệ số khuếch tán (ADC), sự giảm số lượng sợi (FN) với mức độ trầm trọng của suy giảm vận động thô theo thang điểm GMFCS.
  • Làm sáng tỏ cơ sở sinh học thần kinh của việc can thiệp kết hợp: BTA đóng vai trò ức chế acetylcholin làm giãn cơ tạm thời, giải phóng tình trạng co cứng cục bộ, tạo tiền đề để các bài tập phục hồi chức năng tác động tái tạo đường dẫn truyền và ngăn chặn biến đổi cấu trúc cơ học tại mô cơ.
• Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:
  • Đánh giá cụ thể hiệu quả lâm sàng của chế phẩm Botulinum nhóm A (Dysport®) kết hợp tập phục hồi chức năng tại Việt Nam: chứng minh phác đồ phối hợp làm giảm rõ rệt điểm co cứng cơ theo MAS, mở rộng tầm vận động thụ động khớp gối và cổ chân, cải thiện mức phân loại chức năng vận động thô GMFCS vượt trội so với phương pháp tập phục hồi chức năng đơn thuần.
  • Xác nhận tính an toàn của phác đồ tiêm BTA phân liều theo cân nặng và chia nhỏ vị trí tiêm cho cơ chi dưới; ghi nhận các tác dụng không mong muốn đều ở mức độ nhẹ, thoáng qua và tự hồi phục.
  • Xây dựng mô hình hồi quy đa biến xác định các yếu tố tiên lượng kết quả can thiệp (tuổi bệnh nhi, mức độ tổn thương chất trắng, các chỉ số DTI của bó tháp, điểm GMFCS nền và yếu tố hỗ trợ từ gia đình), cung cấp cơ sở cho các bác sĩ lâm sàng tiên lượng khả năng đáp ứng điều trị.
• Kiến nghị và giải pháp đề xuất:
  • Khuyến nghị áp dụng kỹ thuật tiêm BTA (Dysport®) kết hợp tập phục hồi chức năng theo phương pháp Bobath và mang nẹp chỉnh hình như một giải pháp can thiệp chuẩn mực cho trẻ bại não thể co cứng có chỉ định.
  • Khuyến cáo đưa chụp MRI sọ não có kèm chuỗi xung DTI vào quy trình chẩn đoán chuyên sâu để đánh giá toàn vẹn bó tháp, hỗ trợ phân loại và lượng hóa tiên lượng phục hồi vận động trước khi tiến hành can thiệp.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Văn bản luận án đã nêu rõ một số hạn chế nội tại của đề tài:

• Kỹ thuật xác định điểm tiêm trong nghiên cứu chủ yếu dựa trên phương pháp định vị giải phẫu và sờ nắn thủ công; chưa áp dụng thường quy kỹ thuật hướng dẫn dưới siêu âm hoặc máy kích thích điện cơ (EMG) để tối ưu hóa độ chính xác tại các vị trí cơ nằm sâu.
• Thời gian theo dõi hiệu quả điều trị sau can thiệp còn giới hạn theo khung thời gian nghiên cứu của luận án, chưa đánh giá được toàn diện hiệu quả dài hạn qua nhiều đợt tiêm nhắc lại liên tiếp theo chu kỳ phát triển của trẻ.
• Cỡ mẫu khảo sát hình ảnh DTI bó tháp còn ở mức độ nhất định do chi phí và điều kiện kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chuyên sâu ở trẻ nhỏ đòi hỏi an thần.

Hướng nghiên cứu tiếp được xác định:

• Triển khai áp dụng các kỹ thuật định vị điểm tiêm tiên tiến có hướng dẫn của siêu âm hoặc điện cơ nhằm nâng cao độ chính xác khi tiêm vào các cơ đích lớp sâu.
• Thực hiện các nghiên cứu theo dõi dọc với thời gian dài hơn, đánh giá tác động của các đợt tiêm BTA lặp lại kết hợp phục hồi chức năng chuyên biệt đối với sự phát triển hình thái cơ xương khớp khi trẻ trưởng thành.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng thực tiễn cao:

• Đối với bác sĩ Nhi khoa, Phục hồi chức năng và Thần kinh: Cung cấp quy trình can thiệp phối hợp giữa thuốc giãn cơ BTA và các bài tập vận động Bobath, nẹp chỉnh hình; cung cấp bảng hướng dẫn phân liều Dysport® theo cân nặng và phân bổ vị trí tiêm cho các cơ gấp gối, gấp cổ chân.
• Đối với chuyên ngành Chẩn đoán hình ảnh: Cung cấp khung dữ liệu tham chiếu về các chỉ số DTI của bó tháp (FA, ADC, FN) và giá trị ứng dụng của DTI trong đánh giá vi cấu trúc đường dẫn truyền vận động ở trẻ bại não.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và nhà hoạch định chính sách y tế: Cung cấp mô hình phương pháp luận nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng kết hợp lượng hóa hình ảnh học; làm cơ sở khoa học để xây dựng phác đồ can thiệp chuẩn và xem xét chính sách chi trả bảo hiểm y tế cho kỹ thuật tiêm BTA trong phục hồi chức năng trẻ khuyết tật.

Câu hỏi thường gặp

1. Cơ chế phân tử nào giải thích tác dụng giãn cơ của độc tố Botulinum nhóm A (BTA)?

Độc tố Botulinum nhóm A là một protein gồm chuỗi nặng (85 kDa) và chuỗi nhẹ (50 kDa) nối với nhau bằng cầu disulphid. Chuỗi nặng gắn chọn lọc vào thụ thể cholinergic tại màng trước synap thần kinh cơ, đưa độc tố vào trong tế bào qua cơ chế ẩm bào tạo thể nội bào. Sau khi chuỗi nhẹ thoát vào bào tương, nó hoạt động như một enzym phụ thuộc kẽm phân cắt đặc hiệu protein SNAP-25 (thuộc phức hợp SNARE). Việc mất chức năng của SNAP-25 ngăn cản các túi chứa acetylcholin hòa màng và giải phóng vào khe synap, dẫn đến gián đoạn dẫn truyền xung động thần kinh - cơ và làm giãn cơ co cứng cục bộ.

2. Sự phục hồi dẫn truyền thần kinh cơ sau khi tiêm BTA diễn ra theo tiến trình nào?

Sau khi tiêm BTA, tấm vận động thần kinh - cơ không bị thoái hóa vĩnh viễn. Trong vòng 2 ngày sau tiêm, các đầu tận sợi trục thần kinh vận động bắt đầu hiện tượng mọc chồi (sprouts) và hình thành các khớp thần kinh mới sau 1 đến 2 tuần, đạt mức tối đa sau khoảng 10 tuần. Đồng thời, tế bào tiếp tục tổng hợp mới các phân tử SNAP-25 và vận chuyển dọc sợi trục tới đầu tận. Khi độc tố bị chuyển hóa và đào thải, các khớp thần kinh ban đầu dần khôi phục chức năng phóng thích acetylcholin, đưa trương lực cơ trở lại bình thường sau 2 đến 4 tháng.

3. Kỹ thuật DTI khảo sát những chỉ số nào và phản ánh tình trạng bó tháp ra sao ở trẻ bại não thể co cứng?

Kỹ thuật chụp DTI đo lường sự khuếch tán không đẳng hướng của phân tử nước dọc theo các sợi trục thần kinh qua 3 chỉ số chính:

• Phân số không đẳng hướng (FA): Phản ánh tính toàn vẹn và mật độ tổ chức của bao myelin và sợi trục. Giá trị FA giảm rõ rệt ở trẻ bại não thể co cứng so với trẻ bình thường.
• Hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC): Phản ánh biên độ khuếch tán của phân tử nước. Giá trị ADC tăng biểu thị tình trạng mất tổ chức vi cấu trúc hoặc thoái hóa myelin.
• Số lượng sợi (FN): Đo lường mật độ các sợi dẫn truyền của bó tháp tái tạo qua phân tích vùng quan tâm (ROI), chỉ số này suy giảm tỷ lệ thuận với mức độ nặng của vận động thô GMFCS.

4. Liều lượng và khuyến cáo tiêm chế phẩm Dysport® cho cơ chi dưới ở trẻ bại não được quy định như thế nào?

Theo Đồng thuận Châu Âu năm 2009 được luận án áp dụng, liều tiêm Dysport® cho các cơ chi dưới dao động từ 15 đến 30 U/kg trọng lượng cơ thể, tổng liều tối đa cho một lần tiêm là 500 đến 1.000 U. Để tránh hiện tượng bão hòa tấm vận động và giảm nguy cơ thuốc lan vào hệ tuần hoàn, liều tối đa cho mỗi vị trí tiêm được giới hạn từ 50 đến 250 U. Số lượng điểm tiêm được chia từ 1 đến 2 điểm cho cơ sinh đôi, cơ dép và từ 2 đến 4 điểm cho nhóm cơ hamstring (cơ nhị đầu đùi, bán gân, bán màng).

5. Những yếu tố nào từ bản thân trẻ và gia đình ảnh hưởng đến điểm tiến bộ vận động thô (GMFCS) sau can thiệp?

Mô hình phân tích hồi quy trong luận án xác định các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê bao gồm: độ tuổi của trẻ tại thời điểm can thiệp (trẻ can thiệp ở lứa tuổi nhỏ đạt tiến bộ tốt hơn), mức độ tổn thương chất trắng trên phim MRI, các thông số vi cấu trúc bó tháp trên DTI (giá trị FA và ADC), cấp độ chức năng vận động GMFCS trước can thiệp (trẻ có mức độ ban đầu nhẹ đến trung bình có khả năng cải thiện bậc rõ rệt hơn), cùng với sự hiểu biết, tính kiên trì và mức độ tuân thủ phác đồ hướng dẫn tập phục hồi chức năng tại nhà của bố mẹ và gia đình.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Văn Tùng đã giải quyết một cách có hệ thống các mục tiêu nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học cộng hưởng từ cấu trúc và sức căng khuếch tán (DTI) bó tháp ở trẻ bại não thể co cứng tại Việt Nam. Công trình đã chứng minh trên thực nghiệm lâm sàng có đối chứng hiệu quả vượt trội của phác đồ tiêm độc tố Botulinum nhóm A (Dysport®) kết hợp phục hồi chức năng so với phương pháp tập luyện đơn thuần trong việc giảm trương lực cơ, cải thiện tầm vận động khớp và nâng cao năng lực vận động thô GMFCS. Kết quả nghiên cứu đồng thời xác lập mô hình các yếu tố giải phẫu hình ảnh và lâm sàng dự báo đáp ứng điều trị, mang lại cơ sở khoa học và thực tiễn có giá trị cao cho chuyên ngành Nhi khoa và Phục hồi chức năng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Bại não và bại não thể co cứng 1. Đại cương về bại não Năm 1886, William Little lần đầu tiên mô tả một tình trạng rối loạn vận động có tên là bệnh Little, hậu quả gây ra co cứng các cơ chi dưới của những trẻ bị bệnh [1],[14]. Bệnh Little ngày nay được biết đến là thể bại não liệt co cứng [15].

Trên thế giới, tỷ lệ bại não khoảng 2 - 2,5/1.000 trẻ sinh sống [2],[16].000 ca mắc mới mỗi năm [17]. Bại não có xu hướng tăng dần do ngày càng nhiều trẻ sơ sinh non tháng, cân nặng rất thấp và ngạt nặng lúc sinh được cứu sống [18]. Ở Việt Nam có khoảng 500.000 trẻ em bại não [4]. Bại não thực sự đang là một gánh nặng về tâm lý, kinh tế của gia đình và xã hội ở mọi quốc gia trên thế giới [10].

Tỷ lệ bại não thể co cứng chiếm 72 - 80 % trong các rối loạn vận động của trẻ bại não [5]. Nghiên cứu của Trần Thị Thu Hà (2002) tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ bại não thể co cứng chiếm 62,6% (144/230) [19]; Nguyễn Thị Minh Thuỷ (2004), tỷ lệ bại não thể co cứng chiếm 84% [20]. Hậu quả co cứng cơ ảnh hưởng tới tư thế và dáng đi, gây cản trở hoạt động và khả năng hòa nhập xã hội của trẻ. Do đó, phục hồi chức năng, đặc biệt điều trị co cứng cơ sớm cho trẻ bại não là hết sức cần thiết.

Phân loại bại não Bại não không phải là chẩn đoán nguyên nhân mà là một thuật ngữ mô tả lâm sàng dựa trên hiện tượng học. Thể bại não và mức độ nặng của vận động phụ thuộc vào vị trí và mức độ tổn thương của hệ thần kinh trung ương, trong đó co cứng cơ liên quan đến tổn thương bó vỏ - tuỷ hay bó tháp, thường là chất trắng hoặc tổn thương kết hợp chất xám vỏ não và chất trắng; loạn trương lực cơ liên quan đến tổn thương các nhân xám và đồi thị [1],[21]. Các khiếm khuyết kèm theo (ví dụ động kinh, khiếm khuyết về khả năng giao tiếp và chậm phát triển trí tuệ) liên quan tới mức độ tổn thương chất trắng và /hoặc 4 chất xám. Trẻ bại não có nhiều các khiếm khuyết kèm theo thường có xu hướng tập trung những ở những thể nặng [21],[22].

Các phân loại truyền thống tập trung vào phần cơ thể bị ảnh hưởng và được mô tả theo phần trương lực cơ hoặc bất thường vận động chiếm ưu thế. "Phân loại bại não của Thụy Điển" ban đầu được báo cáo bởi Hagberg và các đồng nghiệp (1975) [23], ba loại vận động bất thường được xác định là co cứng (được chia tiếp thành thể liệt nửa người, liệt hai chi dưới và thể thể liệt tứ chi), thể thất điều (được chia thành thể liệt hai chi và bẩm sinh), thể loạn động (được chia thành thể múa vờn và thể loạn trương lực). Trong đó, bại não thể co cứng là phổ biến nhất. Liệt nửa người đề cập đến liệt một bên (phải hoặc trái), các cơ chi trên bị ảnh hưởng nặng hơn chi dưới hoặc cân bằng nhau.

Đôi khi thuật ngữ “liệt một chi” và “liệt ba chi” cũng được sử dụng [16]. Theo điều tra về bại não Châu Âu cải tiến năm 2000 (SCPE: surveillance of cerebral palsy in Europe) [24] phân loại bại não dựa vào ba loại bất thường vận động ở trên nhưng thêm“thể không xác định” cho những trường hợp không xác định được thể co cứng, hay thể thất điều hay thể loạn động là thể chiếm ưu thế. Cách phân loại bại não theo biểu hiện “một bên” và “hai bên” cũng được thông qua. Ngoài ra, một số tác giả xác định thể nhẽo (đề cập đến trường hợp trương lực cơ giảm bất thường) và thể kết hợp (thường kết hợp giữa thể co cứng và thể múa vờn) [25].

• Phân loại bại não theo loại rối loạn vận động [1],[24]: (a) Bại não thể co cứng; (b) Bại não thể múa vờn; (c) Bại não thể thất điều và (d) Bại não thể phối hợp. Bại não thể co cứng (spastic cerebral palsy) Chiếm khoảng 72 - 80% trẻ bại não, có ít nhất hai trong các đặc điểm sau: - Tăng trương lực cơ - Phản xạ bệnh lý (tăng phản xạ gân xương và/hoặc Babinski dương tính) - Vận động bất thường 5 Bại não thể co cứng chia tiếp thành các thể dựa vào phần chi thể bị ảnh hưởng (định khu): - Liệt co cứng hai chi dưới (spastic diplegia): trẻ có bất thường co cứng rõ ở hai chi dưới. Do các cơ khép co cứng nên chân trẻ luôn bị kéo vào trong làm cho trẻ có dáng đi bắt chéo hai chân rất đặc trưng. - Liệt co cứng nửa người (spastic hemiplegia): thường có biểu hiện liệt co cứng một bên (phải hoặc trái).

Thường thì chi trên bị ảnh hưởng nặng hơn chi dưới. - Liệt co cứng tứ chi (spastic quadriplegia): trẻ thuộc nhóm này có biểu hiện liệt co cứng cả hai chi trên và hai chi dưới cùng với các cơ trục thân. Cả các cơ ở mặt cũng bị ảnh hưởng làm cho trẻ bị tàn phế rất nặng. Bại não thể múa vờn (athetoid hay dyskinetic cerebral palsy) Có khoảng 10 - 20% trẻ bại não thuộc vào nhóm này, có đặc điểm: - Thường do tổn thương các nhân vùng nền não, gây ra các động tác bất thường không chủ động của tay, các ngón tay, chân, có thể cả thân mình.

- Trương lực cơ luôn thay đổi: người trẻ lúc gồng cứng, lúc mềm, lúc bình thường. Bại não thể thất điều (ataxic cerebral palsy) - Khoảng 5 đến 10% trẻ bại não thuộc thể lâm sàng này. - Trẻ mất điều hòa vận động làm dáng đi bất thường, khó thực hiện các động tác phức tạp cần có sự phối hợp nhiều nhóm cơ. Bại não thể phối hợp (Mixed cerebral palsy) Trẻ có thể thường gặp phối hợp thể co cứng với thể múa vờn, những trường hợp này thường bị tàn tật nặng nề.

• Phân loại bại não theo đề xuất Rosenbaum và cộng sự, 2006 [26]: Phân loại được đề xuất tại Hội thảo Quốc tế về “Định nghĩa và Phân loại Bại não” (Rosenbaum và cộng sự, 2006) [26]. Phân loại này bao trùm các biểu hiện lâm sàng và hạn chế chức năng vận động. Các thành phần phân loại bại não được dựa trên các nội dung dưới đây: 6 (i) Bất thường về vận động a. Bản chất và dạng rối loạn vận động: bất thường trương lực (ví dụ: tăng trương lực hoặc giảm trương lực) và rối loạn vận động (ví dụ: co cứng, thất điều, múa vờn, loạn trương lực).

Khuyến cáo các trường hợp tiếp tục được phân loại theo loại bất thường về trương lực hoặc bất thường vận động chiếm ưu thế. Bất thường chức năng vận động: dựa vào phạm vi của các hạn chế chức năng vận động, bao gồm cả chi trên, chi dưới và chức năng vận động lời nói. - Hệ thống phân loại chức năng vận động thô (Gross Motor Function Classification System - GMFCS). - Hệ thống phân loại năng lực bằn tay (Manual Ability Classfication System - MACS).

- Các đặc điểm hình ảnh thần kinh: các đặc điểm giải phẫu thần kinh trên chụp cắt lớp vi tính hoặc hình ảnh cộng hưởng từ sọ não (ví dụ: giãn não thất, mất chất hoặc bất thường não). (iv) Nguyên nhân và thời gian tổn thương não Dựa trên dữ liệu có thể xác định nguyên nhân rõ ràng ví dụ như: viêm màng não, chấn thương sọ não hoặc dị tật não nếu biết khoảng thời gian xảy ra chấn thương. 7 Tóm lại có rất nhiều cách phân loại bại não khác nhau. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này chúng tôi tập trung trên đối tượng trẻ bại não thể co cứng.

Do đó, chúng tôi phân loại bại não theo định khu, chức năng vận động thô (GMFCS) và các đặc điểm hình ảnh tổn thương não trên CHT. Các yếu tố nguy cơ gây bại não thể co cứng Bại não là một tình trạng với nhiều yếu tố nguyên nhân và không thể xác định được bất kỳ yếu tố nguy cơ đơn độc ở một trường hợp trẻ bại não. Có nhiều yếu tố nguyên nhân gây tổn thương tới quá trình phát triển của não, xảy ra vào giai đoạn trước sinh (38%), trong khi sinh (35%) và sau khi sinh (27%). Ở trẻ non tháng, tổn thương não thời kỳ trước sinh ít hơn (17%) và xảy ra nhiều hơn vào giai đoạn trong khi sinh (49%) hoặc không xác định được thời điểm tổn thương (33%) [14],[27].

Các yếu tố nguy cơ trước khi sinh: Bệnh của mẹ: bị sảy thai trước đó, đa thai [28]. Ngộ độc thai nghén, tiếp xúc hoá chất, nhiễm virus trong 3 tháng đầu mang thai [29]. Chấn thương, dùng thuốc khi mang thai, chảy máu rau thai, bị bệnh tuyến giáp [30]. Bệnh của con: thai nhi bị rối loạn nhiễm sắc thể, dị tật não, vòng rau cuốn cổ, tư thế thai bất thường [30].

Các yếu tố nguy cơ trong khi sinh: Đẻ non (dưới 37 tuần) và cân nặng khi sinh thấp (dưới 2,500 gam) là yếu tố nguy cơ lớn nhất gây bại não. Tỷ lệ bại não cao nhất ở nhóm trẻ sơ sinh rất non tháng (28 - 32 tuần) và đặc biệt non tháng (< 28 tuần) [31],[32]. Tỷ lệ bại não ở trẻ sơ sinh non tháng và cân nặng sơ sinh thấp thay đổi từ 40 đến 150/1.000 trẻ sinh sống, đặc biệt tỷ lệ bại não lên tới 1/10 trẻ sinh sống non tháng dưới 32 tuần, trong khi tỷ lệ bại não sấp xỉ 1/1.000 trẻ sinh sống đủ tháng [33]. Ngạt hoặc thiếu oxy lúc sinh: trẻ sinh ra không khóc ngay, tím tái hoặc trắng bệch phải cấp cứu.

Ngạt nặng ở trẻ đủ tháng không phải là yếu tố 8 nguyên nhân chính gây bại não, trái lại với trẻ non tháng kết hợp với tình trạng ngạt thiếu oxy tỷ lệ bại não lên tới một nửa các trường hợp [34],[35]. Các can thiệp sản khoa: dùng kẹp thai, hút thai, đẻ chỉ huy hậu quả gây tổn thương não. Các yếu tố nguy cơ sau khi sinh: Chảy máu não - màng não sơ sinh. Nhiễm khuẩn thần kinh như: viêm não, viêm màng não [36].

Chấn thương sọ não do ngã, tai nạn, đánh đập. Thiếu oxy não do suy hô hấp nặng phải thở oxy, thở máy cũng là yếu tố nguyên nhân gây bại não [37]. Các tổn thương khác: vàng da nhân sơ sinh, co giật do sốt cao đơn thuần, do gien [38],[39]. • Các yếu tố nguy cơ gây bại não theo định khu lâm sàng Liệt co cứng nửa người: 70 - 90% do các yếu tố trước và trong khi sinh, khoảng 10 - 30% là mắc phải sau khi sinh.

Những tổn thương mạch não, các bất thường cấu trúc não (thiểu sản bán cầu não, khuyết não). Ở trẻ sơ sinh non tháng, 20,4% có thể là hậu quả của nhuyễn chất trắng quanh não thất không cân đối [40].