Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và yếu tố nguy cơ viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và yếu tố nguy cơ viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, cung cấp thông tin hữu ích cho điều trị.

• Tác giả: Tạ Thị Hương Trang
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và phân tích một số yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
• 1.2. Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.4. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.6. BỆNH PHỔI KẼ Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
• 1.7. Bệnh phổi kẽ
• 1.8. Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 1.9. Tình nghiên cứu về viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.4. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu
• 2.7. Chọn cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.8. Quy trình nghiên cứu
• 2.9. Xử lý số liệu
• 2.10. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.11. Nguyên nhân gây sai số và khống chế sai số
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 3.2. Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 3.5. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• 3.6. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• 3.7. Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 4.2. Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 4.4. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
• 4.5. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• 4.6. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• 4.7. Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn mạn tính, ảnh hưởng đến nhiều khớp và có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng ở các cơ quan khác, đặc biệt là phổi. Nghiên cứu về viêm phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT đã chỉ ra rằng tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ trong nhóm bệnh nhân này dao động từ 4% đến 68%. Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Bệnh nhân VKDT thường có triệu chứng sưng đau khớp, kèm theo các biểu hiện toàn thân như sốt, mệt mỏi. Các triệu chứng này có thể xuất hiện trước khi có dấu hiệu tổn thương phổi. Việc nhận diện sớm các triệu chứng này là rất quan trọng để điều trị hiệu quả.

1.2. Mối liên hệ giữa viêm khớp dạng thấp và viêm phổi kẽ

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân VKDT có nguy cơ cao mắc bệnh phổi kẽ. Sự hiện diện của viêm phổi kẽ có thể làm tăng nguy cơ tử vong và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Việc theo dõi và đánh giá thường xuyên là cần thiết.

II. Vấn đề và thách thức trong chẩn đoán viêm phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT

Chẩn đoán viêm phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT gặp nhiều khó khăn do triệu chứng không điển hình và có thể bị nhầm lẫn với các bệnh lý khác. Việc sử dụng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp CT có độ phân giải cao là cần thiết để phát hiện sớm tổn thương phổi.

2.1. Triệu chứng lâm sàng không điển hình

Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng rõ ràng của viêm phổi kẽ, dẫn đến việc chẩn đoán muộn. Các triệu chứng như ho khan, khó thở có thể bị bỏ qua hoặc không được chú ý đúng mức.

2.2. Khó khăn trong việc sử dụng các phương pháp chẩn đoán

Chụp X-quang phổi thường quy chỉ phát hiện được một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có tổn thương phổi, trong khi chụp CT có thể phát hiện lên đến 33%. Việc lựa chọn phương pháp chẩn đoán phù hợp là rất quan trọng.

III. Phương pháp nghiên cứu viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp quan sát và phân tích dữ liệu lâm sàng từ bệnh nhân VKDT có triệu chứng viêm phổi kẽ. Các tiêu chí lựa chọn bệnh nhân được xác định rõ ràng để đảm bảo tính chính xác của kết quả.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và đối tượng

Nghiên cứu được thực hiện trên một nhóm bệnh nhân VKDT tại các bệnh viện lớn. Tiêu chí lựa chọn bao gồm bệnh nhân có chẩn đoán xác định VKDT và có triệu chứng hô hấp.

3.2. Phương pháp thu thập và phân tích dữ liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án, kết quả xét nghiệm và hình ảnh chẩn đoán. Phân tích thống kê được thực hiện để xác định mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và viêm phổi kẽ.

IV. Kết quả nghiên cứu về viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT là khá cao. Các yếu tố như tuổi tác, thời gian mắc bệnh và mức độ hoạt động của bệnh có mối liên hệ chặt chẽ với sự xuất hiện của viêm phổi kẽ.

4.1. Tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ trong nhóm nghiên cứu

Trong số các bệnh nhân VKDT, tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ được ghi nhận là 26%. Điều này cho thấy sự cần thiết phải theo dõi sức khỏe phổi ở bệnh nhân VKDT.

4.2. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và viêm phổi kẽ

Nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân lớn tuổi và có thời gian mắc VKDT lâu có nguy cơ cao hơn mắc viêm phổi kẽ. Các yếu tố này cần được xem xét trong quá trình điều trị.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Nghiên cứu về viêm phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT cần được tiếp tục để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh và tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả. Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

5.1. Tầm quan trọng của việc phát hiện sớm

Phát hiện sớm viêm phổi kẽ có thể giúp giảm thiểu các biến chứng nghiêm trọng và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân VKDT.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định các yếu tố nguy cơ và phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân VKDT có viêm phổi kẽ.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý viêm khớp tự miễn mạn tính đặc trưng bởi viêm màng hoạt dịch khớp, dẫn đến phá hủy sụn khớp, đầu xương dưới sụn và nguy cơ tàn phế cao nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Bên cạnh biểu hiện tại khớp, bệnh nhân VKDT thường gặp tổn thương ở nhiều cơ quan ngoài khớp như tim mạch, thận và hô hấp. Trong các biểu hiện nội tạng, tổn thương phổi thường xuất hiện trong 5 năm đầu của quá trình tiến triển bệnh và có thể xuất hiện trước cả các triệu chứng khớp. Biểu hiện phổi có thể phát sinh tại màng phổi, đường dẫn khí, mạch máu phổi và đặc biệt là nhu mô phổi với bệnh cảnh bệnh phổi kẽ (BPK).

Tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT dao động từ 4% đến 68% tùy thuộc vào đối tượng nghiên cứu và phương pháp chẩn đoán. Sự hiện diện của bệnh phổi kẽ là dấu hiệu tiên lượng xấu, làm tăng nguy cơ tử vong ở người bệnh VKDT lên xấp xỉ 3 lần so với nhóm không có tổn thương phổi kẽ. Trong số các trường hợp tử vong do VKDT, khoảng 16% tử vong vì suy hô hấp, với 34% trong số đó có bằng chứng bệnh phổi kẽ. Khoảng 26% bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ tiến triển xơ hóa với thời gian sống thêm trung bình khoảng 41 tháng. Mặc dù nguy hiểm, triệu chứng hô hấp trên lâm sàng thường nghèo nàn và kín đáo; chụp X-quang phổi thường quy chỉ phát hiện được khoảng 6% trường hợp, trong khi chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao (HRCT) ghi nhận tỷ lệ tổn thương lên tới 33%. Sự xuất hiện của bệnh phổi kẽ làm thay đổi căn bản chiến lược và phác đồ điều trị, gây nhiều thách thức cho thầy thuốc lâm sàng.

Khoảng trống nghiên cứu: Tại Việt Nam, nhiều công trình đã khảo sát các biến chứng của VKDT như loãng xương, thiếu máu, hội chứng Gougerot-Sjogren, tổn thương tim mạch và rối loạn lipid máu; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào đánh giá toàn diện về bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị nội trú tại Trung tâm Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Bạch Mai, đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ.
• Phạm vi không gian: Trung tâm Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Bạch Mai.
• Phạm vi thời gian: Từ tháng 11 năm 2015 đến tháng 3 năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các mốc nghiên cứu trên thế giới và trong nước về bệnh lý phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp:

• Ellman và Ball (1948): Báo cáo 3 bệnh nhân VKDT có tổn thương "dạng lưới" trên phim chụp X-quang ngực, trong đó 2/3 trường hợp được xác nhận có tổn thương xơ phổi khi kiểm tra mô bệnh học tử thiết.
• Dumas và cộng sự (1961): Mô tả ca bệnh "phổi dạng thấp" (rheumatoid lung) với các biến đổi trên lâm sàng, hình ảnh X-quang và thăm dò chức năng hô hấp.
• Bongartz và cộng sự (2010): Nghiên cứu trên 582 bệnh nhân VKDT ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ tích lũy sau 10, 20 và 30 năm lần lượt là 3,5%, 6,3% và 7,7%; nguy cơ trọn đời mắc bệnh phổi kẽ là 10%. Nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT cao hơn 8 lần so với người không mắc bệnh. Thời gian sống thêm trung bình là 3 năm. Tỷ lệ tử vong giảm từ 67% (giai đoạn 1987-1993) xuống 30% (giai đoạn 2006-2012), trong khi tuổi tử vong trung bình tăng từ 63 lên 76 tuổi và thời gian sống thêm trung bình tăng từ 33 lên 48 tháng.
• Koduri và cộng sự (2010): Theo dõi 1.460 bệnh nhân VKDT, ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ hàng năm là 4,1/1.000 người-năm và tỷ lệ tích lũy sau 15 năm là 62,9/1.000 người; phân tích cho thấy cứ tăng mỗi 10 tuổi thì nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ tăng 64%.
• Song và cộng sự (2013): Nghiên cứu trên 84 bệnh nhân, ghi nhận bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ thể viêm phổi kẽ thông thường (UIP) có thời gian sống trung bình là 53 tháng, cao hơn so với bệnh nhân xơ phổi nguyên phát (41 tháng, p = 0,015).
• Zhang và cộng sự (2017): Nghiên cứu trên 550 bệnh nhân VKDT, ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ là 43,1%. Tổn thương trên HRCT gồm dạng lưới (57,8%), dạng kính mờ (53,2%) và dạng tổ ong (18,6%). Các yếu tố liên quan gồm tuổi cao, giới nam, thời gian mắc bệnh, số khớp sưng, nồng độ CRP và nồng độ RF.
• Xie và cộng sự (2021): Nghiên cứu trên 3.215 bệnh nhân VKDT, ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ là 44,6%; bệnh nhân có anti-CCP dương tính có nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ cao gấp 2,51 lần (p = 0,004) và bệnh nhân có RF dương tính tăng nguy cơ gấp 2,85 lần.

Tác giả	Năm	Cỡ mẫu (n)	Kết quả chính
Ellman và Ball	1948	3	Mô tả tổn thương dạng lưới trên X-quang; 2/3 ca có xơ phổi trên tử thiết
Dumas và cộng sự	1961	1	Mô tả ca bệnh "phổi dạng thấp" trên lâm sàng, X-quang, chức năng hô hấp
Bongartz và cộng sự	2010	582	Nguy cơ trọn đời mắc BPK là 10%; nguy cơ cao gấp 8 lần so với người bình thường
Koduri và cộng sự	2010	1.460	Tỷ lệ tích lũy sau 15 năm là 62,9/1.000; tăng 10 tuổi làm tăng nguy cơ BPK thêm 64%
Song và cộng sự	2013	84	Thời gian sống trung bình thể UIP ở VKDT là 53 tháng, cao hơn BPK vô căn (p = 0,015)
Zhang và cộng sự	2017	550	Tỷ lệ BPK là 43,1%; tổn thương lưới 57,8%, kính mờ 53,2%, tổ ong 18,6%
Xie và cộng sự	2021	3.215	Tỷ lệ BPK là 44,6%; anti-CCP (+) tăng nguy cơ 2,51 lần; RF (+) tăng nguy cơ 2,85 lần

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam khảo sát bệnh phổi kẽ trên đối tượng bệnh nhân VKDT, lấp đầy khoảng trống dữ liệu lâm sàng và hình ảnh học HRCT trong nước, đặt nền tảng số liệu đối sánh với các nghiên cứu quốc tế.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Bệnh sinh VKDT: Khởi phát từ phản ứng miễn dịch qua trung gian lympho T tại màng hoạt dịch khớp sau khi tiếp xúc kháng nguyên. Lympho T hoạt hóa giải phóng các cytokine (IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α), kích thích lympho B sinh kháng thể yếu tố dạng thấp (RF), kích hoạt đại thực bào và nguyên bào xơ tăng sinh tạo thành màng máu (pannus) xâm lấn sụn và xương.
• Bệnh sinh bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT: Sự phối hợp giữa yếu tố di truyền (kháng nguyên bạch cầu người HLA-B54, HLA-DQ1B*0601, HLA-B40, HLA-DR4, chất ức chế protease mã hóa alpha-1; gen MUC5B) và yếu tố môi trường (hút thuốc lá). Hút thuốc thúc đẩy quá trình citrulline hóa protein ở phổi, kích hoạt mô bạch huyết liên quan phế quản (BALT), sản sinh kháng thể anti-CCP và RF. Quá trình viêm mạn tính kích hoạt các cytokine và yếu tố tăng trưởng (TNF, VEGF, PDGF, IL), thúc đẩy nguyên bào sợi biệt hóa, tăng tổng hợp chất nền ngoại bào (ECM) và metalloproteinase ma trận (MMP), dẫn đến xơ hóa phổi.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT: Áp dụng tiêu chuẩn ACR 1987 (yêu cầu tối thiểu 4/7 tiêu chuẩn: cứng khớp buổi sáng >1 giờ; viêm >=3 vùng khớp; viêm khớp bàn tay; viêm đối xứng; hạt dưới da; yếu tố dạng thấp dương tính; biến đổi trên X-quang) và tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 (dựa trên biểu hiện khớp, huyết thanh, phản ứng viêm pha cấp và thời gian triệu chứng; tổng điểm >= 6/10).
• Đánh giá giai đoạn và hoạt động bệnh: Phân giai đoạn theo Steinbroker (I đến IV), đánh giá chức năng theo ACR 1992 (giai đoạn 1 đến 4), đo mức độ đau theo thang điểm nhìn tương tự (VAS), tính mức độ hoạt động bệnh qua DAS28-CRP, CDAI và SDAI.
• Tiêu chuẩn phân loại bệnh phổi kẽ: Phân loại theo ATS/ERS 2013 và hướng dẫn chẩn đoán hình thái viêm phổi kẽ thông thường (UIP) trên HRCT theo ATS/ERS/JRS/ALAT 2011.

Thể bệnh	Tỷ lệ	Tiên lượng	Hình ảnh X-quang và HRCT	Đặc điểm giải phẫu bệnh
Viêm phổi kẽ thông thường (UIP)	+++	Xấu	Tổn thương dưới màng phổi, vùng đáy; dạng lưới, tổ ong kèm hoặc không giãn phế quản co kéo	Xơ hóa khoảng kẽ dưới màng phổi và rãnh liên thùy, tăng sinh nguyên bào sợi, biến đổi dạng tổ ong
Viêm phổi kẽ không đặc hiệu (NSIP)	++	Trung bình tới tốt	Tổn thương kính mờ hai bên, có thể có giãn phế quản và giãn phế quản co kéo	Kính mờ, xơ hóa khoảng kẽ, không có tổn thương tổ ong
Viêm phổi tổ chức hóa (COP)	+	Tốt	Đông đặc từng đám, dưới màng phổi hoặc quanh phế quản	Tổ chức hóa trong ống phế nang, túi phế nang, tiểu phế quản; nhu mô còn lại bảo tồn
Viêm phổi kẽ cấp (AIP)	+	Xấu	Tổn thương lan tỏa hai bên	Tổn thương phế nang lan tỏa cấp tính

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
• Cỡ mẫu: Tính theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Trong đó: $Z = 1{,}96$ (độ tin cậy 95%); $p = 0{,}33$ (tỷ lệ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT trên HRCT theo nghiên cứu của Giles và CS năm 2014); khoảng sai lệch cho phép $d = 0{,}065$. Cỡ mẫu tối thiểu tính toán là $n = 202$. Cỡ mẫu thực tế thu thập được là 212 bệnh nhân.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân VKDT chẩn đoán theo ACR 1987 hoặc ACR/EULAR 2010, được chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao (HRCT) và đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc các bệnh mô liên kết hệ thống khác (viêm đa cơ, viêm da cơ, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể); bệnh nhân có bệnh lý phổi kết hợp (viêm phổi, tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi, lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - COPD, hen phế quản, ung thư phổi); bệnh nhân không thể thực hiện thăm dò cận lâm sàng (không hợp tác đo chức năng hô hấp) hoặc phụ nữ có thai (chống chỉ định phơi nhiễm tia X).
• Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu:
  • Khám lâm sàng khớp và ngoài khớp: Khớp sưng, khớp đau, thang điểm VAS, DAS28-CRP, triệu chứng hô hấp (ho khan, khó thở, ran nổ, ngón tay dùi trống).
  • Xét nghiệm cận lâm sàng: Tốc độ máu lắng, nồng độ CRP, nồng độ RF, nồng độ anti-CCP huyết thanh, công thức máu.
  • Chẩn đoán hình ảnh và chức năng: X-quang bàn tay thẳng, X-quang tim phổi thẳng, chụp HRCT lồng ngực (phân tích tổn thương dạng lưới, kính mờ, tổ ong, đường mờ, nốt mờ, giãn phế quản co kéo), đo chức năng hô hấp (VC, FVC, TLC, DLCO) và nghiệm pháp đi bộ 6 phút (6MWT).
• Xử lý số liệu: Sử dụng các phương pháp thống kê y học, phân tích đơn biến và phân tích đa biến nhằm xác định các yếu tố liên quan độc lập với bệnh phổi kẽ.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận và tình hình nghiên cứu:

• Dịch tễ học VKDT: Bệnh chiếm khoảng 1% dân số thế giới (0,3% ở người <35 tuổi, >1% ở người >65 tuổi theo số liệu tại Mỹ). Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc trong cộng đồng là 0,5%, chiếm 20% bệnh nhân khớp nằm viện. Nghiên cứu tại Trung tâm Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai (1991-2000) ghi nhận VKDT chiếm 21,94% bệnh khớp, 92,3% là nữ, tuổi trung bình 49,2.
• Lâm sàng và cận lâm sàng VKDT: Vị trí tổn thương ưu thế ở các khớp nhỏ bàn tay (ngón gần, bàn ngón, cổ tay), cứng khớp buổi sáng >1 giờ; giai đoạn muộn xuất hiện biến dạng bàn tay gió thổi, ngón tay cổ cò, ngón tay người thợ thùa khuyết, ngón cái chữ Z. Các tổn thương ngoài khớp gồm hạt dưới da (gặp ở 4% bệnh nhân Việt Nam), viêm mao mạch, tổn thương tim mạch (viêm màng ngoài tim 30-50%, hở van hai lá 30-80%, hở van động mạch chủ 9-33%), tổn thương phổi (tràn dịch màng phổi tới 70% trên tử thiết, nốt hoại tử, tăng áp động mạch phổi >=30 mmHg). Cận lâm sàng ghi nhận RF dương tính ở 50-75% trường hợp, anti-CCP có độ nhạy 40-70% và độ đặc hiệu lên tới 98%.
• Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT: Trình bày chi tiết phân loại bệnh phổi kẽ của ATS/ERS 2013 và các thể mô bệnh học chính ở bệnh nhân VKDT (UIP chiếm 44-56%, NSIP chiếm 33-44%, COP chiếm 0-12%). Phân tích vai trò của HRCT như tiêu chuẩn vàng để phát hiện 6 dạng tổn thương cơ bản: kính mờ, tổ ong, đường mờ (Kerley A, B, C), nốt mô kẽ, mạng lưới và giãn phế quản co kéo.
• Phương pháp điều trị BPK: Tổng hợp các nhóm thuốc gồm corticosteroid (phác đồ liều của Lazoz và cộng sự: khởi đầu prednisolon 0,75 mg/kg/ngày x 4 tuần, giảm dần qua các nấc 0,5 mg/kg/ngày, 20 mg/tuần, 10 mg/ngày và 5 mg/ngày), thuốc ức chế miễn dịch (Azathioprine khởi đầu 50 mg/ngày, duy trì 2 mg/kg/ngày; Cyclophosphamide tĩnh mạch 500-1000 mg/m2 hoặc uống 25-50 mg/ngày tăng dần; Mycophenolate mofetil khởi đầu 250-500 mg x 2 lần/ngày, duy trì 1-1,5 g x 2 lần/ngày). Phân tích độc tính phổi và nguy cơ gây bệnh phổi kẽ của Methotrexate (tỷ lệ viêm phổi từ 0,3% đến 1%, nguy cơ tương đối RR = 7,81 theo Conway) và Leflunomide (liên quan đến alen HLA-A*31:01). Tổng quan thuốc sinh học (nguy cơ bùng phát BPK khi dùng kháng TNF-α như Infliximab, Etanercept, Adalimumab; độ an toàn cao hơn của Rituximab và Tocilizumab) và thuốc chống xơ hóa (Nintedanib được Bộ Y tế Việt Nam cấp phép năm 2022).

Nhóm thuốc	Hoạt chất cụ thể	Liều lượng và lưu ý lâm sàng theo văn bản
Chống viêm	Corticosteroid	Liều prednisolon theo Lazoz: 0,75 mg/kg/ngày x 4 tuần; 0,5 mg/kg/ngày x 4 tuần; 20 mg/tuần x 4 tuần; 10 mg/ngày x 6 tuần; 5 mg/ngày x 6 tuần
Ức chế miễn dịch	Azathioprine (AZA)	Khởi đầu 50 mg/ngày; liều duy trì 2 mg/kg/ngày
Ức chế miễn dịch	Cyclophosphamide (CYC)	Truyền TM: Khởi đầu 500 mg/m2, tối đa 750-1000 mg/m2. Uống: 25-50 mg/ngày, duy trì 2 mg/kg/ngày; theo dõi tủy xương, bàng quang
Ức chế miễn dịch	Mycophenolate mofetil	Khởi đầu 250-500 mg x 2 lần/ngày; duy trì 1-1,5 g x 2 lần/ngày; hỗ trợ giảm liều prednisolon
Chống thấp khớp (DMARDs)	Methotrexate (MTX)	Tránh dùng khi BPK có triệu chứng hoặc đang tiến triển; gây viêm phổi với tỷ lệ 0,3-0,4%
Chống thấp khớp (DMARDs)	Leflunomide (LEF)	Tăng nguy cơ BPK gấp đôi; liên quan đến kháng nguyên HLA-A*31:01 tại Nhật Bản và Hàn Quốc
Thuốc sinh học	Kháng TNF-α	Infliximab, Etanercept, Adalimumab... có báo cáo gây khởi phát hoặc làm nặng BPK
Thuốc sinh học	Rituximab, Tocilizumab	Kháng CD20 (Rituximab) và kháng IL-6 (Tocilizumab) có độ an toàn hô hấp cao hơn
Chống xơ hóa	Nintedanib	Được FDA chấp thuận (2019) và Bộ Y tế Việt Nam cấp phép (2022) cho BPK tiến triển

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày cụ thể quy trình nghiên cứu tại Trung tâm Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai trên 212 bệnh nhân VKDT từ tháng 11/2015 đến tháng 3/2020:

• Quy chuẩn lựa chọn bệnh nhân dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987 và thang điểm ACR/EULAR 2010.

Tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010	Biểu hiện	Điểm
A. Biểu hiện tại khớp	1 khớp lớn	0
	2-10 khớp lớn	1
	1-3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)	2
	4-10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)	3
	>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)	5
B. Huyết thanh (ít nhất 1 xét nghiệm)	RF (-) và anti-CCP (-)	0
	RF (+) thấp hoặc anti-CCP (+) thấp (<= 3 lần giới hạn trên bình thường)	2
	RF (+) cao hoặc anti-CCP (+) cao (> 3 lần giới hạn trên bình thường)	3
C. Yếu tố phản ứng pha cấp	CRP bình thường và Tốc độ máu lắng bình thường	0
	CRP tăng hoặc Tốc độ máu lắng tăng	1
D. Thời gian biểu hiện triệu chứng	< 6 tuần	0
	>= 6 tuần	1

Chẩn đoán xác định khi tổng điểm >= 6/10.

• Quy trình đánh giá hình ảnh học: Chụp HRCT ngực lớp mỏng độ phân giải cao; đối chiếu tổn thương phổi kẽ theo tiêu chuẩn đồng thuận quốc tế ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 để phân loại thể UIP và các tổn thương không phải UIP.
• Đánh giá chức năng thông khí: Đo dung tích sống (VC), dung tích sống gắng sức (FVC), dung tích toàn phổi (TLC), tỷ số Tiffeneau và khả năng khuếch tán khí qua màng phế nang mao mạch (DLCO); thực hiện nghiệm pháp đi bộ 6 phút (6MWT).
• Quy trình khống chế sai số, đảm bảo chuẩn hóa quy trình thu thập số liệu và tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và bảng biểu thống kê từ 212 bệnh nhân nghiên cứu:

• Tỷ lệ bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT trong mẫu nghiên cứu (Biểu đồ 3.1).
• Đặc điểm nhân khẩu và lâm sàng chung: Phân bố theo nhóm tuổi khởi phát (Biểu đồ 3.2), tỷ lệ phân bố theo giới tính (Bảng 3.2), thời gian mắc bệnh trung bình (Bảng 3.3, 3.4).
• Tình trạng hoạt động bệnh tại khớp: Số lượng khớp đau trung bình (Bảng 3.5, 3.6), số lượng khớp sưng trung bình (Bảng 3.7, 3.8), điểm đau trung bình theo thước đo VAS (Bảng 3.9, 3.10) và mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28-CRP (Bảng 3.11, 3.12).
• Biểu hiện lâm sàng hô hấp và ngoài khớp: Tỷ lệ triệu chứng ho khan, khó thở, tiếng ran nổ khi nghe phổi (Bảng 3.14); tổn thương ngoài khớp khác (Bảng 3.15); tỷ lệ và mức độ thiếu máu (Bảng 3.16, 3.17).
• Đặc điểm cận lâm sàng: Tốc độ máu lắng trung bình (Bảng 3.18); giá trị và phân bố nồng độ CRP huyết thanh (Bảng 3.19, 3.20); giá trị trung bình nồng độ RF huyết thanh (Bảng 3.21); giá trị trung bình nồng độ anti-CCP huyết thanh (Bảng 3.22).
• Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh và chức năng: Tổn thương bào mòn, hẹp khe khớp trên X-quang bàn tay thẳng (Bảng 3.23); đặc điểm tổn thương trên X-quang tim phổi thẳng (Bảng 3.24); các dạng tổn thương trên phim chụp HRCT lồng ngực gồm kính mờ, tổ ong, dạng lưới, giãn phế quản co kéo (Bảng 3.25); phân loại thể bệnh phổi kẽ trên HRCT (Bảng 3.26); các chỉ số đo chức năng hô hấp VC, FVC, TLC, DLCO (Bảng 3.27, 3.28).
• Đặc điểm điều trị nền: Tỷ lệ sử dụng các thuốc điều trị VKDT (Biểu đồ 3.3) cùng liều lượng trung bình của Methotrexate và Corticosteroid (Biểu đồ 3.4).
• Phân tích các mối liên quan:
  • Mối liên quan giữa tuổi và ngưỡng cut-off 65 tuổi với bệnh phổi kẽ (Bảng 3.29, 3.30).
  • Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh VKDT với bệnh phổi kẽ (Bảng 3.31).
  • Mối liên quan giữa tiền sử hút thuốc lá với bệnh phổi kẽ (Bảng 3.32).
  • Mối liên quan giữa nồng độ kháng thể RF huyết thanh với bệnh phổi kẽ (Bảng 3.33, 3.34).
  • Mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti-CCP huyết thanh và giá trị cut-off anti-CCP = 5 với bệnh phổi kẽ (Bảng 3.35, 3.36).
  • Kết quả phân tích hồi quy đơn biến và đa biến xác định các yếu tố liên quan độc lập với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT (Bảng 3.37).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận các phát hiện nghiên cứu trong sự đối sánh với y văn:

• Tỷ lệ mắc và hình thái tổn thương BPK: Bàn luận sự khác biệt về độ nhạy giữa chụp X-quang phổi thường quy (chỉ phát hiện khoảng 6%) và chụp HRCT (phát hiện tổn thương ở tỷ lệ cao hơn nhiều, tương đồng với các công bố quốc tế dao động từ 33% đến 44,6%). Khẳng định vai trò của HRCT trong việc xác định các thể tổn thương UIP và NSIP, nhận diện tổn thương kính mờ, dày vách liên tiểu thùy, dạng tổ ong và giãn phế quản co kéo.
• Tính chất thầm lặng của triệu chứng lâm sàng: Phân tích thực tế nhiều bệnh nhân có tổn thương mô kẽ trên HRCT và suy giảm chức năng thông khí hạn chế nhưng triệu chứng cơ năng hô hấp rất kín đáo do triệu chứng đau khớp, hạn chế vận động chiếm ưu thế làm che lấp biểu hiện khó thở gắng sức.
• Bàn luận về các yếu tố liên quan:
  • Tuổi cao (đặc biệt mốc cut-off 65 tuổi) làm tăng nguy cơ tổn thương mô kẽ phổi, phù hợp với nghiên cứu của Koduri và cộng sự.
  • Ảnh hưởng của giới tính và tiền sử hút thuốc lá: Bàn luận cơ chế khói thuốc gây tổn thương biểu mô phế nang lặp lại và gia tăng citrulline hóa protein ở phổi.
  • Giá trị tiên lượng của các dấu ấn tự miễn: Mức độ gia tăng nồng độ RF và anti-CCP (đặc biệt tại ngưỡng cut-off = 5) có mối liên quan chặt chẽ với nguy cơ phát triển bệnh phổi kẽ, hỗ trợ các nghiên cứu của Zhang (2017) và Xie (2021).
  • Mức độ hoạt động bệnh (DAS28-CRP) và giai đoạn bệnh: Mối tương quan giữa gánh nặng viêm toàn thân mạn tính và biến chứng ngoài khớp tại phổi.
  • Tác động đến điều trị: Thảo luận việc cân nhắc ngừng hoặc thận trọng khi chỉ định MTX và Leflunomide ở bệnh nhân có tổn thương mô kẽ; định hướng điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch phù hợp và chỉ định sớm thuốc chống xơ Nintedanib theo các phê duyệt hiện hành.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận:

• Cung cấp dẫn chứng khoa học đầu tiên tại Việt Nam về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các dạng tổn thương mô kẽ phổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính lớp mỏng độ phân giải cao (HRCT) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
• Làm sáng tỏ mối liên quan giữa các yếu tố nhân khẩu học, lối sống (tuổi cao, mốc cut-off 65 tuổi, tiền sử hút thuốc lá), mức độ hoạt động bệnh tại khớp (DAS28-CRP, số khớp sưng đau) và các dấu ấn tự miễn (RF, nồng độ anti-CCP với ngưỡng cut-off 5) đối với nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ.

Đóng góp về mặt thực tiễn:

• Khẳng định giá trị của chụp HRCT lồng ngực như một công cụ thiết yếu để sàng lọc sớm bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT, khắc phục triệt để tỷ lệ bỏ sót cao của chụp X-quang ngực thẳng thông thường.
• Đưa ra khuyến nghị thiết lập quy trình tầm soát chủ động bệnh phổi kẽ cho bệnh nhân VKDT, đặc biệt nhóm có nguy cơ cao (nam giới, trên 65 tuổi, có tiền sử hút thuốc, nồng độ RF và anti-CCP tăng cao).
• Cung cấp bằng chứng thực tiễn hỗ trợ bác sĩ lâm sàng cơ xương khớp cá thể hóa phác đồ điều trị: Cân nhắc liều corticosteroid hợp lý, thận trọng khi chỉ định các thuốc DMARDs có nguy cơ độc tính phổi (MTX, Leflunomide) và định hướng ứng dụng các nhóm thuốc sinh học an toàn (Rituximab, Tocilizumab) cũng như thuốc chống xơ hóa (Nintedanib).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang tại một thời điểm nên chưa theo dõi dọc được tiến trình xơ hóa phổi theo thời gian, tốc độ suy giảm các chỉ số chức năng hô hấp (FVC, DLCO) cũng như thời gian sống thêm của bệnh nhân.
• Đối tượng nghiên cứu thu thập tại Trung tâm Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai là bệnh nhân điều trị nội trú ở bệnh viện tuyến cuối, có thể có mức độ hoạt động bệnh và tỷ lệ biến chứng nặng hơn so với quần thể bệnh nhân ngoại trú trong cộng đồng.
• Thử nghiệm đi bộ 6 phút (6MWT) bị hạn chế độ chính xác do khả năng vận động của bệnh nhân bị ảnh hưởng trực tiếp bởi tình trạng đau và biến dạng khớp.
• Nghiên cứu không thực hiện sinh thiết phổi mở do tính chất xâm lấn và nguy cơ biến chứng ở bệnh nhân nội khoa.

Hướng nghiên cứu tiếp:

• Triển khai các nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc thuần tập để đánh giá sự thay đổi chức năng hô hấp định kỳ (mỗi 3-6 tháng) và chụp HRCT kiểm tra (mỗi 1-2 năm) nhằm xác định tỷ lệ xơ hóa phổi tiến triển.
• Nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả và tính an toàn của các phác đồ phối hợp thuốc ức chế miễn dịch và thuốc chống xơ hóa (Nintedanib) trên bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và ứng dụng thực hành cho nhiều nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp và Nội Hô hấp: Cung cấp khung tiêu chuẩn phân loại tổn thương HRCT (theo ATS/ERS/JRS/ALAT 2011), các thông số chức năng hô hấp và các yếu tố cảnh báo nguy cơ cao (tuổi >= 65, hút thuốc, nồng độ RF/anti-CCP cao) nhằm phát hiện sớm và phối hợp liên chuyên khoa điều trị tổn thương phổi kẽ.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Nội khoa: Cung cấp phương pháp luận chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, cách áp dụng công thức tính cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ tổn thương HRCT từ y văn quốc tế ($p = 33%$), cũng như phương pháp phân tích hồi quy đơn biến và đa biến trong nghiên cứu y học.
• Các nhà quản lý y tế và chuyên gia xây dựng hướng dẫn chuyên môn: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn tại Việt Nam phục vụ việc xây dựng quy trình kỹ thuật, phác đồ chẩn đoán và theo dõi biến chứng ngoài khớp ở bệnh nhân VKDT.

Câu hỏi thường gặp

1. Bệnh phổi kẽ ảnh hưởng như thế nào đến tiên lượng sống và nguy cơ tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp?

Theo các nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, bệnh phổi kẽ là dấu hiệu tiên lượng xấu và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do bệnh phổi ở bệnh nhân VKDT. Bệnh nhân VKDT có kèm bệnh phổi kẽ có nguy cơ tử vong cao xấp xỉ 3 lần so với bệnh nhân không có biến chứng này. Khoảng 16% bệnh nhân VKDT tử vong do suy hô hấp, trong đó 34% có bằng chứng của bệnh phổi kẽ. Đối với nhóm có xơ hóa phổi tiến triển (chiếm khoảng 26%), thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 41 tháng.

2. Vì sao chụp X-quang phổi thường quy không đủ để tầm soát bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT?

Số liệu tổng quan trong luận án cho thấy chụp X-quang ngực thẳng thông thường chỉ phát hiện được khoảng 6% bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ. Trong khi đó, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao (HRCT) có thể phát hiện tổn thương ở 33% (theo Giles 2014) đến trên 43% trường hợp. X-quang ngực quy ước thường bỏ sót các tổn thương giai đoạn sớm như kính mờ hoặc dày lưới liên tiểu thùy kín đáo, do đó HRCT được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định và phân loại bệnh phổi kẽ.

3. Cỡ mẫu nghiên cứu của luận án được tính toán dựa trên các tham số nào và số lượng thực tế là bao nhiêu?

Cỡ mẫu của luận án được tính theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể với độ tin cậy 95% ($Z = 1{,}96$). Tỷ lệ dự đoán bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT được chọn là $p = 0{,}33$ (dựa theo công bố của Giles và cộng sự năm 2014 sử dụng HRCT) và khoảng sai lệch cho phép chọn $d = 0{,}065$. Cỡ mẫu tối thiểu tính toán được là 202 bệnh nhân. Luận án đã thu thập thực tế được 212 bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai.

4. Những yếu tố nào được xác định có liên quan đến sự xuất hiện của bệnh phổi kẽ ở người bệnh VKDT?

Các yếu tố liên quan được tổng quan và phân tích trong luận án bao gồm:

• Nhân khẩu học và lối sống: Tuổi cao (đặc biệt mốc cắt 65 tuổi), giới tính nam và tiền sử hút thuốc lá (đặc biệt hút thuốc >= 10 bao/năm hoặc > 25 bao/năm làm tăng nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ lên 3,8 lần).
• Đặc điểm bệnh và huyết thanh học: Mức độ hoạt động bệnh cao (thang điểm DAS28-CRP), thời gian mắc bệnh kéo dài, nồng độ RF huyết thanh cao và nồng độ kháng thể anti-CCP huyết thanh cao (đặc biệt tại giá trị cut-off = 5).
• Yếu tố di truyền: Sự hiện diện của các kháng nguyên phù hợp tổ chức như HLA-DR4, HLA-B54, HLA-DQ1B*0601 và gen MUC5B.

5. Việc điều trị bệnh khớp bằng Methotrexate và Leflunomide cần lưu ý điều gì khi bệnh nhân có tổn thương phổi kẽ?

Methotrexate (MTX) có thể gây biến chứng viêm phổi do quá mẫn với tỷ lệ từ 0,3% đến 1% (nguy cơ tương đối RR = 7,81 theo Conway), đặc biệt hay xuất hiện trong năm đầu điều trị trên những người đã có suy giảm chức năng thông khí từ trước; y văn khuyến cáo tránh dùng MTX khi bệnh phổi kẽ có triệu chứng hoặc đang tiến triển. Leflunomide làm tăng nguy cơ mắc bệnh phổi kẽ lên gấp đôi so với nhóm không sử dụng, với tần suất xuất hiện cao hơn ở quần thể người châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc) mang alen HLA-A*31:01.

Kết luận

Luận án của tác giả Tạ Thị Hương Trang là công trình chuyên khảo đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu có hệ thống về bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trên mẫu 212 bệnh nhân tại Bệnh viện Bạch Mai. Luận án đã làm rõ giá trị quyết định của kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT) trong chẩn đoán sớm tổn thương mô kẽ, vượt trội so với chụp X-quang thường quy. Các phân tích về mối liên quan giữa tuổi cao (cut-off 65), tiền sử hút thuốc lá, mức độ hoạt động bệnh và nồng độ kháng thể tự miễn (RF, anti-CCP với cut-off 5) cung cấp cơ sở khoa học quan trọng giúp thầy thuốc lâm sàng nhận diện sớm nguy cơ, từ đó điều chỉnh chiến lược dùng thuốc chống thấp khớp và thuốc chống xơ hóa kịp thời nhằm cải thiện tiên lượng sống cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1. Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số1,2. Theo nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ tỷ lệ mắc VKDT là 0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 1% ở người lớn trên 65 tuổi.

Ở Việt nam, tỷ lệ mắc bệnh là 0,5% trong nhân dân và 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật ở Trung tâm Cơ xương khớp, Bệnh Viện Bạch Mai từ năm 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi từ 36-65 chiếm 72,6%11. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp - Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền1,2. + Một số giả thuyết cho rằng, một số vius hay vi khuẩn tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh.

+ Yếu tố di truyền: nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai tới ba lần so với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định sự phù hợp này. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4. 4 - Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ.

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh VKDT. + Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó có các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các lympho bào T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokine: IL- 1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-anpha. + Vai trò của các cytokine này tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho bào B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch.

Dưới tác động của các cytokine trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra các yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 1.

Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp 1. Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiển triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng. Biểu hiện tại khớp Vị trí khớp tổn thương: thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, hai bên.

Tính chất khớp tổn thương: Trong các đợt tiến triển, các khớp sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng.

Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài trên một giờ. Ở giai đoạn muộn, các khớp ở bàn tay biến dạng: bàn tay gió thổi, ngón tay hình thoi, ngón tay cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón cái hình chữ Z. Tổn thương khớp háng thường gặp ở giai đoạn muộn. 6 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp Hạt dưới da (Hạt dạng thấp -Rheumatoid nodules) Có thể có một hoặc nhiều hạt.

Vị trí xuất hiện của hạt dưới da thường ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay. Các bệnh nhân Việt nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp)1. Viêm mao mạch Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp đứt gân duỗi của ngón tay thứ 4,5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân.

Tổn thương nội tạng - Tổn thương tim: Viêm màng ngoài tim: chiếm tỷ lệ cao trong số các tổn thương tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tùy theo phương pháp phát hiện (siêu âm hoặc mổ tử thi) mà tỷ lệ viêm màng ngoài tim có thể là 30-50% số bệnh nhân. Bệnh cơ tim: bệnh cơ tim kết hợp với bệnh viêm khớp dạng thấp thường không rõ nguyên nhân, bao gồm chính tổn thương cơ tim, không phải bệnh tim bẩm sinh, bệnh lý van tim hoặc tổn thương màng ngoài tim. Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ học về tổn thương cơ tim trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Bệnh cơ tim xung huyết, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim và yếu tố nguy cơ: Tử vong do bệnh tim mạch dường như kết hợp với các dấu ấn của biểu hiện viêm trong viêm khớp dạng thấp như tốc độ máu lắng, có biểu hiện viêm 7 mạch, bệnh lý phổi, sự có mặt của yếu tố dạng thấp. Điều này gợi ý rằng các yếu tố nguy cơ của bệnh viêm khớp dạng thấp có thể ảnh hưởng tới nguy cơ tim mạch. Nhiễm bột tim: Nhiễm bột tim là một trong các nguyên nhân gây bệnh cơ tim hạn chế. Các thâm nhiễm protein dạng sợi có thể là nguyên nhân gây cản trở và suy yếu chức năng tâm trương cũng như chức năng tâm thu.

Bệnh thường gặp ở nam giới có thời gian mắc viêm khớp dạng thấp kéo dài. Hạt dạng thấp (Rheumatoid nodules) hoặc u hạt (granuloma): Hạt dạng thấp hoặc còn gọi là u hạt dạng thấp, tương tự hạt dưới da, có thể xuất hiện ở mọi cơ quan cũng như ở tổ chức mỡ màng ngoài tim, màng ngoài tim, cơ tim, vách liên thất, gân, dây chằng, động mạch chủ và van tim. Các hạt này có thể gây nên suy giảm chức năng tim đặc biệt là chức năng tâm trương thất trái, cũng như rối loạn nhịp tim và bệnh van tim. Rối loạn nhịp tim: Rối loạn nhịp tim là một trong các nguyên nhân gây nên tử vong ở bệnh nhân VKDT.

Triệu chứng này có thể thứ phát do các hạt dạng thấp, nhiễm bột tim hoặc bệnh cơ tim xung huyết. Bệnh van tim: Đa số bệnh van tim ở bệnh nhân VKDT là hở van hai lá, tỷ lệ khoảng 30-80% trong các báo cáo; tiếp theo là hở van động mạch chủ khoảng 9-33%. - Tổn thương phổi: trong các biểu hiện nội tạng, biểu hiện tại phổi hay gặp nhất. Đây cũng là yếu tố tiên lượng mức độ nặng và làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Trong một số trường hợp triệu chứng về hô hấp xuất hiện trước các biểu hiện tại khớp 3,5. Các tổn thương phổi có thể là triệu chứng của bệnh hoặc do tác dụng phụ của các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong quá trình điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp gây ra. Bệnh phổi kẽ: tỷ lệ gặp thay đổi tuỳ theo nghiên cứu. Nếu không chẩn đoán, điều trị kịp thời và đúng có thể gây ra xơ phổi tiến triển ảnh hưởng tới tiên lượng và gây tử vong cho bệnh nhân.

8 Viêm màng phổi: Tràn dịch màng phổi số lượng ít lên đến 70% trong các nghiên cứu khi khám nghiệm tử thi của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 3-5% số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng. Thường gặp tràn dịch màng phổi một bên, có thể tràn dịch màng phổi hai bên, hoặc tràn dịch màng tim kèm theo nhưng hiếm gặp. Bệnh nhân thường có biểu hiện sốt, đau ngực.

Bệnh đường hô hấp trên: thường xảy ra ở nữ, mắc bệnh kéo dài. Các biểu hiện gồm: nốt dạng thấp trên dây thanh, viêm mạch ảnh hưởng tới thanh quản hoặc dây thần kinh phế vị dẫn đến liệt dây thanh quản, hay viêm của khớp phễu-giáp nhẫn, về sau quá trình viêm màng hoạt dịch này sẽ dẫn đến bào mòn sụn và trật nhẹ các khớp ở vùng thanh quản. Các triệu chứng nhẹ có thể điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid và nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm. Đối với các tắc nghẽn nghiêm trọng hơn, cần có sự can thiệp phù hợp.

Các nốt hoại tử ở phổi: các nốt hoại tử trong phổi giống như hạt dưới da ở bệnh nhân VKDT. Chúng có thể xuất hiện đơn độc hoặc nhiều ở trong phổi, có thể ở trong nhu mô phổi hay trên màng phổi, với kích thích thước từ vài mm đến vài cm. Các nốt thường không làm ảnh hưởng đến chức năng phổi và không cần điều trị trừ khi có bội nhiễm hoặc gây tràn khí màng phổi. Tăng áp lực động mạch phổi Chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi khi trên siêu âm Doppler áp lực động mạch phổi ở thì tâm thu ≥30 mmHg.

Nguyên nhân thường gặp nhất là bệnh phổi kẽ. Các triệu chứng cận lâm sàng Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện bởi các thông số sau: Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độ máu lắng phụ thuộc tình trạng viêm khớp. 9 Tăng các protein viêm: ferritin, protein phản ứng C (CRP) tăng nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình viêm được thoái lui. Các xét nghiệm miễn dịch Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Năm 1940 Waaler và Rose phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó phản ứng tìm ra yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: Phản ứng Waaler- Rose và/hoặc latex.

Phản ứng được coi là dương tính khi tỉ giá từ 1/32 trở lên.