MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, việc ứng dụng hạt nano từ cho nhiệt từ trị ung thư đư c xem là hướng nghiên cứu sôi động nhất trong l nh vực y sinh. Phương pháp nhiệt từ trị ung thư là phương pháp sử dụng dung dịch chứa các hạt nano từ (đư c gọi là chất lỏng từ) tiêm trực tiếp vào mô khối u hoặc tiêm theo đường t nh mạch, sau dó chiếu một từ trường xoay chiều. ưới tác dụng của từ trường có tần số f và cường độ H thích h p, các hạt nano từ hấp thụ năng lư ng điện từ và chuyển thành năng lư ng nhiệt [13, 14]. ằng cách này, nhiệt độ của khối u có thể tăng lên đến 46o và các tế bào ung thư bị tiêu diệt song các tế bào lành không bị ảnh hưởng.
ây là phương pháp có nhiều triển vọng và hứa hẹn sẽ giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn so với một số phương pháp sử dụng hiện nay như hóa trị, xạ trị [60]. Năm 1957, Gilchrist đã sử dụng hạt nano từ Fe3O4 với kích thước khoảng 0,02 0,1 μm tiêm vào các hạch bạch huyết của động vật sống. Sau đó các hạch này đư c cắt ra khỏi cơ thể và đặt trong từ trường xoay chiều với cường độ 200 240 Oe. Kết quả cho thấy ở nồng độ 5 mg hạt từ trên mỗi gam hạch bạch cầu đạt tốc độ tăng nhiệt 14oC/3 phút [68].
ến năm 1979, Gordon và các cộng sự lần đầu tiên sử dụng chất lỏng từ gồm các hạt magnetite đư c bọc dextran để chữa ung thư vú trên chuột [71]. Khác biệt chính trong thí nghiệm của Gilchrist và Gordon là kích thước của các hạt từ. Nếu Gilchrist sử dụng hạt từ có kích thước khá lớn thì các hạt từ trong thí nghiệm của Gordon chỉ có kích thước trung bình 6 nm. Trong thí nghiệm này, Gordon đã tiêm 100 mg hạt magnetite vào t nh mạch đuôi chuột trong 10 phút.
Sau 48 giờ chuột đư c đặt vào trong một từ trường xoay chiều với thời gian 12 phút. Tốc độ tăng nhiệt đư c ghi nhận trong thí nghiệm này là 8oC/12 phút. ồng thời, qua ảnh hiển vi điện tử, Gordon đã quan sát thấy có một số hạt từ bị ―nuốt‖ bởi các tế bào ung thư. Những năm sau đó với liệu pháp nhiệt từ trị chữa ung thư trên động vật, một số nghiên cứu đã thu đư c kết quả khả quan, các khối u nhỏ đi hoặc biến mất và không tái phát trong một khoảng thời gian nhất định [99].
Cho đến nay, bên cạnh các thí nghiệm trên động vật còn có một số bằng phát minh, sáng 1 chế về phương pháp nhiệt trị sử dụng hạt từ đã đăng ký [80, 163]. Tuy nhiên mãi đến năm 1997, tại Berlin, công ty MagForce® Nanotechnologies GmbH mới sử dụng phương pháp này để điều trị bệnh nhân ung thư đầu tiên [100]. ác thử nghiệm lâm sàng đã dùng chất lỏng từ Fe3O4 đư c chức năng hóa bề mặt với kích thước 15 nm và tiêm trực tiếp vào khối u của trên 90 bệnh nhân có khối u não, 80 bệnh nhân có khối u khác như tuyến tụy, tuyến tiền liệt hoặc ung thư thực quản [91]. Tuy nhiên, việc ứng dụng vào thực tiễn trên bệnh nhân vẫn còn là thách thức đối với các nhà khoa học.
Trong nhiệt từ trị ung thư, một vài khó khăn cần phải vư t qua, đó là các hạt từ phải tan đư c trong chất lỏng, tương thích sinh học, không độc, bền theo thòi gian và điều khiển lư ng hạt từ tập trung ở khối u với khối lư ng tối thiểu song vẫn đảm bảo nhiệt lư ng sinh ra đủ lớn để tiêu diệt tế bào ung thư. ể khắc phục vấn đề này, các nghiên cứu thường tập trung vào hướng nâng cao công suất tổn hao riêng (Specific Loss Power - SLP) của chất lỏng từ trong từ trường xoay chiều [177]. Hiện nay, việc ứng dụng hạt nano trong nhiệt từ trị ngày càng đư c quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là các cơ chế vật lý liên quan đến quá trình sinh nhiệt của chúng [82, 85, 166, 168]. ác nghiên cứu chủ yếu sử dụng mô hình lý thuyết đáp ứng tuyến tính (Linear Response Theory - LRT) để tính toán SLP, song mô hình này không phải lúc nào cũng hữu ích trong thực nghiệm đốt nóng cảm ứng từ.
Khi đó, việc áp dụng mô hình Stoner-Wohlfarth (SW) là cần thiết. Nghiên cứu đầu tiên của Hert liên quan đến cơ chế sinh nhiệt của các hạt từ đã phân biệt giữa tổn hao do trễ từ (hysteresis losses) và tổn hao do hồi phục (relaxation losses) [82, 85]. Tuy nhiên, việc phân biệt này chưa đủ cơ sở để xây dựng một mô hình hoàn chỉnh cho tính toán chính xác SLP. Một nghiên cứu gần đây đã minh chứng ảnh hưởng của hiện tư ng từ trễ lên quá trình sinh nhiệt bằng cách sử dụng kỹ thuật mô phỏng bằng số [196].
Mặc dù, các kết quả thu đư c là thích h p song các tác giả này vẫn chưa xây đựng đư c một công thức tổng quát để giải quyết vấn đề của SLP. Một số báo cáo cho rằng các yếu tố vật lý, kích thước, hình dạng và thành phần có ảnh hưởng đến giá trị SLP, trong đó hằng số dị hướng hiệu dụng (Keff) và kích thước (D) 2 của hạt từ đóng vai trò quan trọng nhất. arrey cùng cộng sự [36] đã chứng minh rằng với các hệ vật liệu có Keff khác nhau thì hạt từ có hệ số Keff lớn, lý thuyết đáp ứng tuyến tính là phù h p, còn lý thuyết SW lại thích h p cho các hạt có Keff bé. Dựa vào các lý thuyết trên, chúng ta sẽ xây dựng và tính toán đư c giá trị tối ưu của SLP thông qua việc xác định giá trị tối ưu của hệ số Keff và D.
Các giá trị này phụ thuộc với từng hạt nano từ cụ thể, tức là phụ thuộc vào thành phần, điều kiện chế tạo và cấu trúc của vật liệu. Vì vậy, việc xác định mô hình lý thuyết nào là phù h p để tính toán SLP đối với từng loại vật liệu là một bài toán mở hết sức thú vị để quan tâm nghiên cứu. Ở Việt Nam, việc chế tạo các hạt nano từ cho ứng dụng y sinh đư c nhiều nhóm quan tâm nghiên cứu như nhóm nghiên cứu ở Viện Khoa học vật liệu, Viện Kỹ thuật nhiệt đới - Viện Hàn lâm Khoa học và ông nghệ Việt Nam, Trường ại học ách khoa Hà Nội. Tuy nhiên, chỉ có nhóm ở Viện Khoa học vật liệu là nghiên cứu sâu về cơ chế vật lý liên quan đến quá trình nhiệt từ trị.
ác nghiên cứu của nhóm không chỉ tập trung vào việc chế tạo các hạt nano ferit spinel (Fe3O4, MnFe2O4, CoFe2O4), các hạt manganit (LSMO), các h p kim ( oPt, Fe o) mà còn làm sáng tỏ các cơ chế vật lý liên quan trên hai phương diện thực nghiệm và lý thuyết [51, 121, 129, 188, 193]. Tuy nhiên, việc đánh giá và tính toán đóng góp của từng cơ chế vật lý (tổn hao hồi phục, tổn hao từ trễ) ở nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết cho các hệ hạt nano có kích thước khác nhau vẫn chưa đư c tính toán một cách chi tiết. Về vật liệu, hệ hạt Fe3O4 luôn là lựa chọn tối ưu trong các nghiên cứu in- vitro và in-vivo của phương pháp nhiệt từ trị do khả năng dễ chế tạo và tương thích sinh học. Tuy nhiên, vật liệu này có nhiệt độ urie (TC) cao hơn rất nhiều so với nhiệt độ cần để tiêu diệt tế bào ung thư (TC = 823 K) [146].
Vì thế, nhiệt độ đốt bão hòa thường đư c khống chế bằng cách thay đổi nồng độ hạt từ trong dung dịch và cường độ từ trường. Gần đây, các nghiên cứu tập trung vào việc tìm kiếm các vật liệu từ có nhiệt độ urie phù h p (trong khoảng 42 - 46oC), từ độ bão hòa cao và tương thích sinh học tốt. Trong đó, hệ M1-xZnxFe2O4 (M = Mn, o; 0,0 ≤ x ≤ 0,7) 3 với cấu trúc spinel là vật liệu đầy tiềm năng vì có thể điều chỉnh đư c TC hay nhiệt độ đốt bão hòa [97, 133]. Ngoài ra, hệ hạt nano oFe2O4 cũng rất đư c quan tâm nghiên cứu vì chúng có hằng số dị hướng cao (lực kháng từ lớn) [129].
ó đó, hệ vật liệu này có diện tích từ trễ lớn hơn các hạt nano ferrit spinel khác cùng kích thước. ây là lý do làm tăng giá trị SLP trong hệ hạt nano oFe2O4. Từ những lý do trên, chúng tôi đã chọn đề tài nghiên cứu của luận án là: Nghiên cứu các cơ chế đốt nóng từ trong hệ hạt nano ferit spinel M1-xZnxFe2O4 (M=Mn, Co). Đối tƣợng nghiên cứu của luận án: Hệ hạt nano M1-xZnxFe2O4 (M = Mn, o; 0,0 ≤ x ≤ 0,7) Mục tiêu nghiên cứu của luận án: Chế tạo đư c hệ hạt nano M1-xZnxFe2O4 (M = Mn, o; 0,0 ≤ x ≤ 0,7) có khống chế các tham số cấu trúc ảnh hưởng đến Hc,TC và D.
Xây dựng các mô hình bán thực nghiệm nhằm giải thích mối liên quan giữa SLP và (Keff, D) từ đó tìm ra các cơ chế phù h p để giải thích và tính toán SLP. ồng thời tìm đư c các thông số tối ưu, phù h p với điều kiện áp dụng cho quá trình sinh nhiệt trên hệ hạt nano CoFe2O4 bằng phương pháp thực nghiệm kết h p với phân tích xử lý số liệu. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án: Vận dụng hai mô hình lý thyết LRT và SW để làm sáng tỏ các cơ chế vật lý đóng góp vào sự giá trị của SLP, từ đó giúp hiểu rõ hơn về bản chất của quá trình sinh nhiệt từ nhằm định hướng ứng dụng của hệ hạt nano từ trong thực tế. Phƣơng pháp nghiên cứu: Luận án đư c tiến hành chủ yếu bằng phương pháp thực nghiệm và có kết h p với kỹ thuật tính toán bằng số.
Mẫu nghiên cứu đư c chế tạo bằng phương pháp thủy nhiệt và phân hủy nhiệt. Nghiên cứu cấu trúc của mẫu bằng các kỹ thuật nhiễu xạ tia X (XRD), hiển vi điện tử (FESEM và TEM), phân tích thành phần nguyên tố sử dụng kỹ thuật phổ tán sắc năng lư ng tia X (EDX). Tính chất từ của vật liệu đư c khảo sát bằng các phép đo từ trên hệ thiết bị hệ từ kế mẫu rung (VSM), hệ đo tính chất vật lý (PPSM), hệ giao thoa kế lư ng tử siêu dẫn (SQUID). Sử dụng phương pháp phổ hấp 4 thụ hồng ngoại (FTIR), phân tích trọng lư ng (TGA) để đánh giá sự có mặt của các nhóm chức trên bề mặt hạt và đóng góp khối lư ng của lớp polymer bọc hạt từ.