mở đầu bằng việc gắn virion vào thụ thể đặc hiệu của vi rút trên bề mặt tế bào gan được gọi là NTCP (Na+/taurocholate co- transporting polypeptide) qua các protein pre S. Lớp vỏ của vi rút sau đó hòa với màng tế bào, qua đó phóng thích nucleocapsid vi rút vào bào tương. Từ đây, HBV-DNA được vận chuyển vào trong nhân tế bào gan và chuyển thành dạng cccDNA nhờ các emzyme của tế bào chủ thể. Trong quá trình nhiễm VGBMT với sự giảm nhân lên của vi rút và cccDNA trở thành dạng chủ yếu của HBV- DNA với các bể ổn định từ 5-50 phân tử cccDNA trong mỗi nhân tế bào gan nhiễm.
cccDNA được dùng làm khuôn để tổng hợp các loại RNA thông tin với 5 các kích thước khác nhau bao gồm: 3,5; 2,4; 2,1 và 0,7kb. Các RNA này được gắn đuôi và di chuyển ra ngoài tế bào chất thực hiện chức năng. Sau khi pgRNA (pregenome RNA) được tổng hợp, nó được đóng gói trong vỏ nucleocapsid và chuyển vào bào tương, bắt đầu quá trình sao chép bộ gen. pgRNA là một bản sao dài hơn chiều dài của bộ gene, chứa các vùng lặp đồng hướng (DR-Direct Repeat), kích thước 10 bp (DR1 và DR2) đóng vai trò quan trọng trong quá trình sao chép ngược.
Tín hiệu capsid hóa có mặt ở cả hai đầu 5’ và 3’ cho phép đóng gói RNA vào nucleocapsid vi rút. Quá trình sao chép ngược xảy ra bên trong capsid này [22]. Polymerase vi rút gắn vào đầu 5’ của chuỗi pgRNA. Sau quá trình gắn mồi ban đầu của ba nucleotide, polymerase di chuyển tới chuỗi DR1 gần đầu 3’, sự tổng hợp của chuỗi âm nhờ hiện tượng sao chép ngược bắt đầu ngay sau khi chuỗi pgRNA phân huỷ.
Một trình tự RNA 18 bp sau đó được chuyển tới DR2 của chuỗi DNA âm tính để làm mồi cho quá trình tổng hợp chuỗi dương. Để hình thành các virion mới, hầu hết các capsid chứa HBV-DNA mới tổng hợp được vận chuyển đến lưới nội chất và được bọc vỏ gồm hai lớp lipid có chứa các protein bề mặt. Các virion được tiếp tục xử lý thông qua bộ máy Golgi trước khi rời khỏi tế bào dưới dạng các virion hoàn chỉnh. Hiện trạng của bệnh VGB và phương pháp điều trị Bệnh viêm gan B là một trong những bệnh truyền nhiễm nghiêm trọng và phổ biến nhất trên toàn cầu, dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể [23].
Khoảng 1/3 dân số thế giới đã bị nhiễm HBV [24]. Khoảng 5% dân số bị nhiễm là người mắc VGBMT và 1/4 người bị nhiễm VGBMT mắc các bệnh gan nghiêm trọng như viêm gan mãn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan [24]. Hàng năm, khoảng 780000 ca tử vong liên quan đến nhiễm HBV được ghi nhận trên toàn cầu [24]. Sự phân bố của HBV trên toàn cầu được thể hiện trong Hình 1.
Phân bố của HBV trên toàn cầu [25] Tình hình nhiễm HBV thay đổi theo từng khu vực địa lý. Tùy theo tỷ lệ người mang HBsAg dương tính mà phân chia thành 3 khu vực chính: Khu vực lưu hành thấp: Tỷ lệ người mang HBsAg dương tính chiếm khoảng 0,1 – 0,5% dân số như vùng Bắc Mỹ, Tây Âu và Úc. Tỷ lệ dân số mang HBsAg cao nhất trong độ tuổi từ 20 - 40, trẻ em hiếm khi bị nhiễm HBV. Khu vực lưu hành trung bình: Tỷ lệ người mang HBsAg dương tính chiếm khoảng 2 – 7% dân số như ở một số quốc gia miền Nam Châu Âu và Đông Âu, Nga, Nam Mỹ.
Độ tuổi bị lây nhiễm HBV cao nhất là từ 25 tuổi (Khoảng 50% dân số); Khu vực lưu hành cao: Tỷ lệ người mang HBsAg dương tính chiếm khoảng 8 – 15% dân số. Đặc điểm dịch tễ học quan trọng ở khu vực này là nhiễm HBV thường gặp ở trẻ em và lây nhiễm qua đường từ mẹ sang con. Trung Quốc, Châu Phi và Đông Nam Á nằm trong khu vực này. Ngoài ra, sự lây nhiễm cũng xảy ra ở tuổi thiếu niên, do các trẻ bị lây lẫn nhau trong gia đình hoặc trong bạn bè.
Vì vậy, hầu hết dân số bị nhiễm có độ tuổi rất sớm, thường là sau 10 tuổi. Tuy nhiên, bệnh lại được phát hiện ở tuổi trưởng thành, lúc mà các biến chứng mãn tính của nhiễm HBV có thể đã xuất hiện như: Viêm gan mãn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. 7 Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao trên 8% [25]. Đặc biệt, phần lớn bị nhiễm do lây truyền dọc từ mẹ sang con chiếm tỷ lệ 10% và 90% trong số đó chuyển sang VGBMT.
Tỷ lệ phụ nữ mang thai bị nhiễm viêm gan B chiếm từ 10-20% [26]. HBV lây bệnh cho người qua đường truyền máu bằng nhiều phương thức: Truyền máu, tiêm chích, quan hệ tình dục và mẹ truyền cho con; HBV không lây qua đường tiêu hóa. Thời gian ủ bệnh trung bình 50 – 90 ngày. Bệnh cảnh lâm sàng thường cấp tính nhưng không tạo dịch mà chỉ gây ra các ca bệnh đơn lẻ với các triệu chứng: Sốt, vàng da, vàng mắt và mệt mỏi.
Bệnh nhân diễn biến trở thành thể mạn tính chiếm 5 – 10% [15]. HBV là nguyên nhân quan trọng gây viêm gan cấp, xơ gan và ung thư gan [27], [28], [29], [30]. Tiêm VX là biện pháp hiệu quả nhất để phòng bệnh viêm gan B. WHO đưa ra chiến lược tiêm VX viêm gan B trong 24 giờ đầu sau sinh và tiêm đủ mũi là cách phòng bệnh tốt nhất và có tính chất quyết định [28], [31], [30].
Tính an toàn và hiệu quả bảo vệ phòng bệnh của VX viêm gan B đã được khẳng định trong vòng hơn 20 năm [1]. Bên cạnh các biện pháp phòng bệnh bằng VX, thực hiện an toàn truyền máu ở các cơ sở y tế cũng rất quan trọng nhằm giảm thiểu tối đa nguy cơ lây nhiễm HBV. Tại Việt Nam, theo Quyết định số 3310/QĐ-BYT về việc ban hành hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút B, đối với bệnh nhân VGBMT chẩn đoán bằng các chỉ số HBsAg và/ hoặc DNA-HBV dương tính ≥ 6 tháng, hoặc HBsAg dương tính và anti-HBc IgM âm tính. Trong Quyết định này cũng đưa ra chỉ định điều trị thuốc kháng vi rút phù hợp cho từng giai đoạn của bệnh VGBMT căn cứ vào sự kết hợp 3 yếu tố: Nồng độ ALT, tải lượng DNA-HBV và mức độ xơ hóa gan.
Khi mắc bệnh viêm gan B, bệnh nhân thường sẽ xét nghiệm một mẫu máu để tìm các dấu hiệu của bệnh gan. Hai yếu tố được xem xét kĩ lưỡng là lượng siêu vi (tải lượng HBV-DNA) lưu thông trong máu và các enzyme của gan để biết tình trạng tổn thương gan. Bệnh viêm gan B không có thuốc điều trị đặc hiệu. VGBMT thể tiến triển cần điều trị bằng thuốc kháng VR [32].
Các loại thuốc có tác dụng chữa bệnh viêm gan B được chia thành 2 nhóm: 8 • Interferon (INF): Vừa có tác dụng điều hòa miễn dịch, vừa có tác dụng kháng vi rút trực tiếp. Loại thuốc của nhóm này là: Interferon alpha-2b và peginterferon alpha-2a [33]. • Thuốc kháng siêu vi: Bản chất là các đồng đẳng nucleoside/nucleotide (NAs), có tác dụng ức chế quá trình phiên mã ngược của HBV. Tuy nhiên, điều trị lâu dài có thể dẫn tới xuất hiện các đột biến kháng thuốc.
Hiện có 5 loại thuốc nhóm này, bao gồm: Lamivudine (LMV), adefovir dipivoxil (ADV), telbivudine (LdT), tenofovir (TFV) và entecavir (EVT) [33]. Cơ chế tác động của các thuốc điều trị VGBMT [34] 1. Theo dõi kiểm soát nhiễm HBV mạn tính 1. Các dấu ấn vi rút học ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính a) Kháng nguyên bề mặt HBsAg HBsAg là kháng nguyên bề mặt và là kháng nguyên đầu tiên phát hiện được sau khi nhiễm HBV, khoảng vài tuần trước khi có triệu chứng lâm sàng.
Trên thực tế, chỉ tiêu HBsAg là bằng chứng mang tính khẳng định cho tình trạng nhiễm HBV ở người bệnh. Trong viêm gan B cấp tính, HBsAg đạt nồng độ cao nhất tương ứng với thời kỳ vàng da trên lâm sàng sau đó có thể kéo dài 1-3 tháng và trở về âm tính sau khi men gan đã về giá trị bình thường. HBsAg có thể dương tính trong nhiều tháng, nhiều năm ở người VGBMT, tuy nhiên tình trạng HBsAg âm tính vẫn không hoàn toàn loại trừ nhiễm HBV. b) Anti-HBs 9 Anti-HBs là kháng thể sinh ra do đáp ứng với kháng nguyên bề mặt của HBV.
Anti-HBs được xem như dấu ấn phản ánh tình trạng đã khỏi bệnh hoặc đã miễn nhiễm. Anti-HBs xuất hiện khoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát và thường khoảng 1-10 tuần sau khi người bệnh đạt trạng thái HBsAg âm tính. c) HBcAg HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsid (kháng nguyên lõi), thường phát hiện trong nhân tế bào gan nhiễm HBV và không bao giờ xuất hiện trong máu. d) Anti-HBc Anti-HBc là dấu ấn rất quan trọng để khẳng định bệnh nhân đã từng nhiễm HBV, do kháng thể này không được tạo ra trong tiêm chủng.
Đồng thời các lớp kháng thể (isotype) của anti-HBc còn có ý nghĩa trong chẩn đoán giai đoạn cấp hay mạn tính của nhiễm HBV. Trong giai đoạn viêm gan B cấp tính, anti-HBc IgM dương tính ở nồng độ cao, sau đó sẽ giảm dần và biến mất trong giai đoạn mạn tính, lúc này chỉ còn anti-HBc IgG dương tính. Tuy nhiên, anti- HBc IgM dương tính trong các đợt kịch phát cấp tính của viêm gan B mạn tính. e) HBeAg Kháng nguyên HBeAg (kháng nguyên lõi) có cùng nguồn gốc gen với HBcAg.
HBeAg được tổng hợp đặc biệt nhiều trong giai đoạn nhân lên của VR. Vì vậy, kháng nguyên này có ý nghĩa trong đánh giá tình trạng tiến triển hay tiềm tàng của HBV trong cơ thể người bệnh và khả năng lây nhiễm (vợ/chồng, con). g) Anti-HBe Sự chuyển đảo huyết thanh xảy ra khi anti-HBe từ âm tính chuyển sang dương tính và HBeAg từ dương tính chuyển sang âm tính. Hiện tượng này phản ánh sự nhân lên của HBV giảm dần hoặc chấm dứt.
h) HBV-DNA HBV-DNA dương tính trong các giai đoạn VR đang hoạt động và nhân lên mạnh ở tế bào ký chủ. Trong thực hành điều trị lâm sàng VGBMT, chỉ số nồng độ HBV-DNA có ý nghĩa quan trọng, là một trong các chỉ số quyết định liên quan đến quyết định điều trị, phác đồ điều trị cũng như tiên lượng sau điều trị. i) HBV-RNA 10 Từ khi Kock và cộng sự lần đầu tiên phát hiện HBV-RNA trong huyết thanh vào năm 1996 [6] tới nay, dấu ấn HBV-RNA ngày càng được quan tâm nghiên cứu. Hiện nay, quá trình điều trị cho bệnh nhân VGBMT vẫn dựa trên hai chỉ số HBsAg và HBeAg để quyết định thời điểm dừng điều trị.