ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng đái tháo đƣờng do thai kỳ gây ra, liên quan đến sự đề kháng insulin ngoại vi tăng cao trong thai kỳ mà không đƣợc bù trừ tốt[29]. Bệnh đái tháo đƣờng thai kỳ là một trong những rối loạn chuyển hóa phổ biến nhất khi mang thai. Tỉ lệ lƣu hành của ĐTĐTK đang gia tăng trên toàn cầu[10]. Theo báo cáo mới nhất của Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ, tỉ lệ lƣu hành của bệnh đã tăng lên và ảnh hƣởng đến 15%-20% tổng số thai kỳ[12]; con số này là 20,9% vào năm 2017 tại Việt Nam.
Vấn đề quan trọng nhất của ĐTĐTK là khả năng gây ra các kết cục sản khoa bất lợi cho cả mẹ và con[6],[ 20],[83]. Nguy cơ biến cố cho mẹ, thai và kết cục sơ sinh tăng liên tục với sự gia tăng đƣờng huyết mẹ lúc thai 24-28 tuần, ngay cả trong những ngƣỡng trƣớc đó đƣợc xem là bình thƣờng[58],[39]. Sắt là một khoáng chất thiết yếu giúp cơ thể chúng ta vận chuyển và giải phóng oxy đến tất cả các tế bào nhƣng đồng thời sắt cũng là chất xúc tác sản xuất các gốc hydroxyl từ Hydro peroxide, các gốc tự do gây hại. Khi tồn tại quá mức trong tế bào và mô, sắt phá vỡ sự cân bằng oxy hóa - khử và xúc tác sự hình thành ROS (Reactive Oxygen Species), dẫn đến stress oxy hóa[36].
Stress oxy hóa đƣợc cho là một yếu tố góp phần gây ra hiện tƣợng đề kháng insulin, bệnh Đái tháo đƣờng[34]. Ty thể là nơi chính sản xuất ra các gốc tự do liên quan quá trình stress oxy hóa[56]. Mang thai là yếu tố nguy cơ làm tăng stress oxy hóa vì nhau thai giàu ty thể. Tần suất bệnh Đái tháo đƣờng ở phụ nữ mắc bệnh tán huyết bẩm sinh-hội chứng quá tải sắt do di truyền, đƣa ra gợi ý ban đầu rằng quá tải sắt toàn thân có thể góp phần gây ra chuyển hóa glucose bất thƣờng[31].
Ferritin là một protein lƣu trữ sắt chính yếu, phản ánh gián tiếp đƣợc nguồn dự trữ sắt trong cơ thể[32]. Ngày càng có nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa tăng Ferritin huyết thanh và sự phát triển của ĐTĐTK, nhƣng mối liên quan chƣa đủ mạnh[38],[66],[67]. Thiếu máu thiếu sắt trong thai kỳ đã đƣợc chứng minh là có liên quan đến nhiều kết cục sản khoa bất lợi cho cả mẹ và con nhƣ: suy thai, nhẹ cân, sinh non, nhiễm. Theo khuyến cáo năm 2016 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), và Bộ Y tế Việt Nam, phụ nữ mang thai cần bổ sung từ 30-60mg sắt nguyên tố mỗi ngày trong suốt thai kỳ[1].
Tuy nhiên không phải mọi nơi trên thế giới đều đồng thuận với việc bổ sung sắt thƣờng quy trong thai kỳ, khi những bằng chứng gần đây cho thấy không có sự chắc chắn về kết cục có lợi khi bổ sung sắt thƣờng quy[23]. Bổ sung sắt dự phòng thƣờng quy cần đƣợc xem xét. Có nên bổ sung sắt thƣờng quy trong thai kỳ bất kể dự trữ sắt? Có thể dựa vào nồng độ Ferritin huyết thanh để gợi ý nguy cơ ĐTĐTK và hƣớng dẫn cho việc bổ sung sắt không? Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Mối tƣơng quan giữa nồng độ Ferritin huyết thanh và Đái tháo đƣờng thai kỳ ở thai phụ khám thai tại bệnh viện ĐH Y Dƣợc TP HCM” với mong muốn làm sáng tỏ mối quan hệ giữa dự trữ sắt trong cơ thể và ĐTĐTK. Trong bối cảnh bổ sung sắt trong thai kỳ thƣờng quy nhƣ hiện nay, điều này sẽ cung cấp một số bằng chứng cho sự an toàn của việc bổ sung sắt trong thai kỳ về mặt phát triển ĐTĐTK.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu chính: Xác định mối liên quan giữa nồng độ Ferritin huyết thanh và Đái tháo đƣờng thai kỳ ở những sản phụ đến khám thai tại Bệnh viện Đại học Y Dƣợc thành phố Hồ Chí Minh. Mục tiêu phụ: Xác định các yếu tố nguy cơ liên quan ĐTĐTK. 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cƣơng về ĐTĐTK 1.1 Định nghĩa Đái tháo đƣờng là nhóm những rối loạn chuyển hóa không đồng nhất bao gồm: tăng Glucose huyết tƣơng và rối loạn dung nạp Glucose do thiếu Insulin hoặc giảm tác dụng của Insulin hoặc cả hai.
Trƣớc năm 2011, ĐTĐTK đƣợc định nghĩa nhƣ là một tình trạng rối loạn dung nạp glucose đƣợc phát hiện lần đầu lúc mang thai, không loại trừ những rối loạn đƣờng huyết sau thai kỳ hoặc ĐTĐ trƣớc đó nhƣng không phát hiện[39]. Với tần suất phụ nữ ĐTĐ type 2 bị bỏ sót trƣớc khi tầm soát ĐTĐTK ngày càng nhiều, tổ chức IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) đã đề nghị thay đổi định nghĩa này. Nhằm phân biệt nhóm ĐTĐ trong thai kỳ và ĐTĐTK bao gồm 2 nhóm là A1 (chƣa cần điều trị Insullin) và A2 (phải điều trị Insullin). Đề nghị này nhanh chóng đƣợc ADA và WHO thông qua.
Định nghĩa này vẫn đƣợc sử dụng tới hiện nay trong đa số khuyến cáo và đồng thuận[16],[ 80]. Cụ thể tăng đƣờng huyết trong thai kỳ (Hyperglycemia In Pregnancy – HIP) là thuật ngữ mà iệp hội các nhà sản phụ khoa thế giới (FIGO) đã đồng thuận với các hiệp hội về đái tháo đƣờng khác, dùng để chỉ các biến động tăng đƣờng huyết trong thai kỳ. Theo FIGO, HIP đƣợc phân thành đái tháo đƣờng trong thai kỳ (Diabetes in Pregnancy) tức là đái tháo đƣờng đã có từ trƣớc mang thai và đái tháo đƣờng thai kỳ (Gestational Diabetes Mellitus – GDM) tức là đái tháo đƣờng gây ra bởi tình trạng có thai, hệ quả của sự đề kháng Insulin xuất hiện trong thai kỳ và không đƣợc bù trừ tốt[64]. 5 Tăng đƣờng huyết trong thai kỳ (Hyperglycemia In Preganacy - HIP) Đái tháo đƣờng thai kỳ Đái tháo đƣờng trong thai (Gestational Diabetes kỳ (Diabetes in Pregnancy) Mellitus) Đã đƣợc biết trƣớc/đã đƣợc Đƣợc chẩn đoán lần đầu tiên chẩn đoán trƣớc có thai trong khi đang mang thai Type 1 Type 2 Type 1 Type 2 Sơ đồ 1.1 Danh pháp các tình trạng tăng đƣờng huyết trong thai kỳ Nguồn: FIGO, Working Group in HIP.2 Dịch tễ Tỷ lệ ĐTĐTK thay đổi từ 5% - 14% trong các nghiên cứu tầm soát dịch tễ học khác nhau ở các quốc gia trên thế giới.1 Tỉ lệ ĐTĐTK theo khu vực - WHO 2005-2015 Nguồn: Tỉ lệ mắc ĐTĐTK và nguy cơ diễn tiến thành ĐTĐ type 2[86] .2 Tỉ lệ ĐTĐTK ở các quốc gia theo các tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau Nguồn: Tỉ lệ mắc ĐTĐTK và nguy cơ diễn tiến thành ĐTĐ type 2[86] Tác giả Năm Đối tƣợng Địa điểm NPDNG Tỷ lệ (%) Trần Sơn 2012 Cộng đồng, tầm Thành phố Hồ 75gr-2giờ 6,1-20,3 Thạch[73] soát đại trà Chí Minh ADA 2012 IADPSG Lê Thị Minh 2012- BV, tầm soát BV Nguyễn 75gr- 2 giờ 8,4 Phú[5] 2013 đại trà Tri Phƣơng ADA 2012 Trƣơng Thị 2016- BV, tầm soát BV Quận 2, 75gr- 2 giờ 18,9 Ái Hòa[3] 2017 đại trà TP.
HCM ADA 2015 Trần Huy 2019- BV, tầm soát BV ĐH Y 75gr-2 giờ 29,75 Phan[4] 2020 đại trà Dƣợc IDASGP TP.1 Tỉ lệ ĐTĐTK ở Việt Nam theo một số tác giả Các nghiên cứu trên cho thấy, tỷ lệ mắc ĐTĐTK trong các nghiên cứu có sự khác biệt. Sự khác biệt này có thể là do đặc điểm dân số, độ lớn của quần thể nghiên cứu, phƣơng pháp tầm soát, tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau. Nhƣng tất cả các nghiên. 7 cứu trên cùng chỉ ra thực trạng gia tăng tỷ lệ ĐTĐTK trong thời gian gần đây.
Điều này đòi hỏi chúng ta cần có một chiến lƣợc tầm soát thật tốt mới có thể giảm thiểu đƣợc tình trạng này. Sinh bệnh học ĐTĐTK 1.1 Biến đổi chuyển hóa Carbohydrate trong thai kỳ Thai kỳ đƣợc xem nhƣ là một tác nhân sinh ĐTĐ. Từ lúc bắt đầu thai kỳ cho đến lúc 22 tuần tuổi thai, nồng độ Estrogen và Progesterone tăng cao gây tăng sinh tế bào Beta đảo tụy, dẫn đến tăng tiết Insulin. Insulin đƣợc tiết ra từ tế bào beta đảo tụy, có tác dụng thu nạp và chuyển hóa glucose ở các mô mỡ, dự trữ glucose dƣới dạng glycogen trong gan.
Insulin là một hormone polypeptide với 51 aminoacid, gồm 2 chuỗi A và B gắn kết với nhau bằng cầu nối disulfide. Trong thai kỳ, nói đến Insulin gần nhƣ đồng nghĩa với nói đến chuyển hóa Carbohydrate[6]. Insullin gắn vào thụ thể gây phosphoryl hóa IRS-1 (Insulin Receptor Substrate- 1), thông qua dòng thác phản ứng để chuyển dịch GLUT4; là một chất vận chuyển glucose xuyên màng, về phía tế bào, mở cửa cho dòng glucose vào tế bào. Các yếu tố làm giảm phosphoryl hóa IRS đƣợc xem là yếu tố trung tâm trong cơ chế của đề kháng Insulin.
Trong giai đoạn sau của thai kỳ, có sự giảm nhạy cảm với Insulin ở ngoại biên. Sự nhạy cảm với Insulin có thể giảm từ 33-78% trong giai đoạn muộn của thai kỳ. Nguyên nhân của hiện tƣợng này là do bánh nhau sản xuất các nội tiết tố hPL (human Placenta Lactogen), cortisol, prolactin, estrogen và progesterone. Các hormone này gây giảm quá trình phosphpryl hóa IRS-1 và gây đề kháng Insulin[6] [17].1 Tóm tắt cơ chế tác dụng của insulin và hiện tƣợng đề kháng Nguồn: Bộ môn Phụ Sản ĐH Y Dƣợc TP HCM[6] Thêm vào đó, thai kỳ là một tình trạng viêm ở mức độ thấp, hiện tƣợng này làm gia tăng các yếu tố của quá trình viêm nhƣ CRP, IL6.
Các yếu tố này làm tăng tình trạng đề kháng Insulin do nó ảnh hƣởng lên các dòng thác phản ứng sau khi Insulin gắn vào các receptor[17]. Để đáp ứng lại tình trạng đề kháng Insulin nhƣ đã tình bày, tuyến tụy tăng sinh để sản xuất Insulin bù trừ. Trong hầu hết thai phụ, quá trình sản xuất Insulin sẽ tăng dần theo tuổi thai và đến cuối thai kỳ có thể tăng gấp 2-3 lần so với ngƣời không có thai để đáp ứng đủ nhu cầu về Insulin[17].2 Thay đổi về nhu cầu Insulin trong thai kỳ bình thƣờng và thai kỳ có ĐTĐTK Nguồn: Đái tháo đƣờng thai kỳ: những điều cần ghi nhớ[57]. Nhƣng với những thai phụ có khiếm khuyết ở tế bào beta đảo tụy, sự sản xuất Insulin bị thiếu hụt, dẫn đến đƣờng huyết sẽ tăng cao gây ĐTĐTK.
Thai kỳ làm bộc lộ tình trạng rối loạn dung nạp đƣờng ở những ngƣời có khiếm khuyết ở tế bào beta đảo tụy. Tuy nhiên các thay đổi của tế bào beta tụy thƣờng thoáng qua và sau sinh, các biến đổi nội tiết sẽ quay lại trạng thái cân bằng, nhƣng những thai phụ có rối loạn dung nạp dƣờng có thể tiến triển thành đái tháo đƣờng thực sự sau này[30].2 Yếu tố nguy cơ Nhƣ đã trình bày, ĐTĐTK là tình trạng rối loạn biến dƣỡng đƣờng do thai kỳ gây ra nên mọi thai phụ đều có nguy cơ bị ĐTĐTK và là đối tƣợng của chƣơng trình tầm soát[11],[ 72].