CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam 1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới HBV là một trong tổng số bảy loại virus viêm gan hiện được biết (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV và HTV) [44]. Bệnh được coi là rất nguy hiểm cho cộng đồng cần phải được phòng tránh [29], [62], [70].
Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới hiện nay trên Thế giới có trên 2 tỷ người nhiễm HBV, trong đó có khoảng 400 triệu người mang virus viêm gan B mạn tính, chiếm 5% dân số toàn cầu, 70% số đó chuyển thành viêm gan vi rus B mạn tính, trong khi đó có xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát gặp ở 30% số người này [29], [47]. Thế giới hàng năm có khoảng 50 triệu người bị nhiễm HBV và có từ 1 đến 2 triệu người chết vì có liên quan đến HBV [47], [70]. Nguy cơ mắc ung thư gan ở những người mang HBV mạn tính cao gấp 1000 lần so với những người không mang HBV [47], [54]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, sự phân bố HBV trên thế giới phân thành ba vùng [70].
Vùng lưu hành dịch cao: là vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 8 -15% và trên 70% số người lớn đã từng bị nhiễm HBV. Bao gồm phần lớn các nước ở Châu Á và Châu Phi, Trung Cận Đông, lưu vực sông Amazon và Tây Thái Bình Dương. Vùng lưu hành dịch trung bình: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 2-7% và số người lớn đã từng bị nhiễm HBV từ 20-50%. Đó là những nước như Ấn Độ, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam Trung Mỹ.
Vùng lưu hành dịch thấp: là những vùng có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính từ 0,1% đến 0,5 % số người lớn đã từng bị nhiễm HBV như Bắc Mỹ, Canada, Tây Âu, Australia, Newzeland và một số nước Nam Mỹ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn 4 PHÂN BỐ BỆNH VIÊM GAN B MẠN TÍNH TRÊN TOÀN CẦU A A G H DG D B&C B&C D A B&C D E Cao Thấp Trung bình Hình 1.1: Phân bố HBV mạn tính trên thế giới Theo Fattovich G, diễn biến hàng năm từ nhiễm HBV mạn đến viêm gan B mạn là 0,8%- 2,7%, từ VGBMT đến xơ gan 1%- 9,4% và từ xơ gan đến ung thư gan là 0,8%-8% [43]. Ở các nước Châu Á, Thái Bình Dương viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan do HBV khá cao. Tại Trung Quốc và các nước Đông Nam Á, nhiễm virus VGBMT đưa đến xơ gan chiếm 50% và 70% - 90% ung thư gan [43], [5].
Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam Việt Nam nằm trong vùng có mật độ lưu hành HBV cao trên thế giới. Theo Nguyễn Văn Mùi thì tỷ lệ mang HBV mạn tính trong cộng đồng Việt Nam vào khoảng 10- 15%, tức là có khoảng trên dưới 10 triệu người mang HBV mạn tính [17].Theo số liệu điều tra của Bộ y tế có khoảng 12- 16 triệu người mang HBV tương ứng với tỷ lệ người có HBsAg dương tính trong cộng đồng từ 14- 26%, tỷ lệ người mang Anti-HBc trên 60%. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn 5 Tỷ lệ nhiễm HBV ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7-24,7%. Tỷ lệ mang HBsAg cao ở những nhóm đối tượng có nguy cơ cao: 12,4% ở nhóm nhân viên Y tế, 21,1% ở nhóm cho máu nhiều lần 19,2% ở nhóm tiêm chích và mại dâm 24,7% ở nhóm HIV dương tính [20], [27].
Phần trăm Năm Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh Theo Hipgrave và cộng sự, phân bố tỷ lệ nhiễm HBV theo tuổi tại Việt Nam thay đổi như sau: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ở thanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn [51]. Một số đặc điểm về virus viêm gan B (HBV) 1. Hình thể và cấu trúc của HBV HBV thuộc họ Hepadnaviridae, nhóm Hepadna, chi Hepadnavirus, có bộ gen DNA, là virus hướng gan, có kích thước nhỏ, và duy nhất có a xít nhân là DNA (các vi rus viêm gan khác đều là RNA). Trong máu, dưới kính hiển vi điện tử người ta quan sát thấy HBV tồn tại dưới 3 dạng, là 3 loại tiểu thể khác nhau [17], [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn 6 - Tiểu thể hình cầu nhỏ, có đường kính 22 nm (nanomet). - Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 - 22 nm và dài từ 40 - 400 nm. - Tiểu thể hình cầu lớn, có đường kính 42 - 45 nm còn gọi là tiểu thể Dane, đây là virus hoàn chỉnh. Tiểu thể hình cầu nhỏ và hình ống là thành phần vỏ của HBV mà trong quá trình nhân lên tổng hợp dư thừa.
Đây chính là kháng nguyên bề mặt (HBsAg). Các tiêủ thể hình cầu nhỏ và hình ống có thể đứng riêng rẽ hoặc đứng với nhau thành từng đám, chúng không có khả năng truyền bệnh. Genome của HBV là ADN có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích thước 3200 bazơ. Được cấu tạo bởi 2 sợi có chiều dài không bằng nhau.2: Hình thể virus viêm gan B 1.
Kiểu gen của HBV Cho đến nay các nhà khoa học đã phát hiện ra 10 kiểu gen của HBV được ký hiệu từ A đến J [44] Một số nghiên cứu đã chỉ rõ được sự phân bố của các kiểu gen khác nhau [44], [77]. Kiểu gen A là kiểu gen chiếm ưu thế ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Kiểu gen B và C có nhiều ở Đông Á và Viễn Đông. Kiểu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn 7 gen B và C cũng là kiểu gen gặp chủ yếu ở Việt Nam [1], [10], [19] [44].
Theo nghiên cứu của Đông Thị Hoài An cho thấy: Kiểu gen A (0,9%), Kiểu gen B (68,2%), Kiểu gen C (17,1%), Kiểu gen B/C (3,1%), Kiểu gen D, E, F (0,3%) [1], [56]. Kiểu gen D được tìm thấy ở vùng Địa Trung Hải và Trung Cận Đông. Kiểu gen E hay gặp ở phía tây cận Sahara, còn kiểu gen F tập trung ở Nam Mỹ. Sự phân bố của kiểu gen G đến nay vẫn chưa được xác định rõ.
Kiểu gen H được xác định có nguồn gốc ở Trung Mỹ. Sự khác nhau về kiểu gen tạo nên các hình thái lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản đã chỉ ra rằng kiểu gen C thường liên quan đến nhiều bệnh gan nặng: xơ gan, ung thư gan nguyên phát hơn kiểu gen B. Trong nghiên cứu khác của các tác giả Thụy Sỹ thì kiểu gen A được phát hiện có liên quan đến viêm gan mạn tính và kiểu gen D với viêm gan cấp tính [55], [70].
Đáp ứng với điều trị ở các kiểu gen khác nhau cũng khác nhau. Kiểu gen B đáp ứng với Interferon tốt hơn kiểu gen C [32], [48], Kao J H khảo sát bệnh nhân Đài loan ghi nhận kiểu gen B đáp ứng điều trị với Lamivudin tốt hơn kiểu gen C [19], [57], [81]. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh giữa các kiểu gen cũng khác nhau: Kiểu gen B có chuyển đổi huyết thanh sớm hơn và có tỷ lệ cao hơn kiểu gen C. Dấu ấn miễn dịch HBeAg (+) và HBeAg (-) của bệnh nhân mang kiểu gen B, C là như nhau.
Người mang kiểu gen C có nguy cơ xơ gan cao hơn người mang kiểu gen B gấp 4,67 lần (khoảng tin cậy 95% [10]. Người nhiễm kiểu gen C ở tuổi còn trẻ có nguy cơ viêm gan B mạn, xơ gan và ung thư gan cao hơn ở người nhiễm kiểu B.Yếu tố nam và yếu tố kiểu gen C là hai yếu tố thuận lợi để bệnh nhân viêm gan tiến triển qua viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan nhiều hơn yếu tố nữ và yếu tố kiểu gen B [1]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www. Sự nhân lên của virus HBV Trước tiên HBV gắn đặc hiệu vào thụ thể dành cho IAg nằm trên bề mặt tế bào gan.
Sau khi cởi vỏ capsid, ADN kép với 2 sợi không bằng nhau được chui vào nhân để chuyển hóa thành dạng ADN kép khép vòng, siêu xoắn (cccADN). Dạng này được dùng làm khuôn để tổng hợp 4 loại ARN 3,5; 2,4; 2,1 và 0,7 kb. ARNm 3,5kb gọi là ARN tiền genome dùng để tổng hợp genome. ARN tiền genom được đóng gói cùng với AND - polymerase của virus và protein kinase để tạo thành hạt lõi.
Ở đây, tiền genome được dùng làm khuôn để tổng hợp các chuỗi ADN (-) (sợi L) theo cơ chế sao chép ngược. Polymerase của HBV phân giải ARN tiền genome chỉ để lại đoạn nhỏ (29 cặp bazơ ở đầu 5’) dùng làm mồi tổng hợp ADN (+) trên khuôn ADN tiếp đó các thành phần của vi rus được lắp ráp hoàn chỉnh rồi nảy chồi ra ngoài để lặp lại chu trình nhân lên ở tế bào gan khác. Hạt virus gắn với tế bào gan qua một protein thuộc họ carboxypeptidase của vật chủ. Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsid của virus xâm nhập vào bào tương.
Tại đây, phần lõi di chuyển vào nhân tế bào [40]. Trong nhân tế bào, gen của virus được chuyển thành dạng vòng khép kín (cccADN). Virus sử dụng ARN polymerase II của vật chủ để sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổn định [40]. Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổng hợp lớp vỏ, lõi và tiền lõi (pre-core), ADN polymerase và protein X [3].
Sau cùng, phần nucleocapsid được lắp ráp tại bào tương và ARN bắt đầu thực hiện phiên mã ngược để tạo ra ADN virus. Sau khi tạo chuỗi ADN kép, một phần nhỏ nơi virus được vận chuyển vào nhân. Tại đây, chúng chuyển thành dạng cccADN để tồn tại lâu dài với vai trò khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào vật chủ; phần lớn các nucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc thể Golgi để lắp ráp tiếp phần vỏ. Sau đó virus được giải phóng ra khỏi tế bào bằng túi vận chuyển dưới dạng hạt virus hoàn chỉnh [17].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.vn 9 Tế bào gan Hình 1.3 Sự nhân đôi của HBV 1. Các thể đột biến của HBV Bằng kỹ thuật PCR, các nhà khoa học đã giải mã được cấu trúc bộ gen, xác định được bản đồ gen của HBV, từ đó xác định được HBV với 2 thể tồn tại [7]: + Thể tự nhiên (thể hoang dại: wild-form) + Thể đột biến (Mutation form) Thể đột biến được biểu hiện dưới dạng chứa các protein không điển hình hoặc thay đổi vị trí các gen. Đột biến trước nhân: (Pre - core mutation) Loại đột biến này được phát hiện đầu tiên ở những bệnh nhân viêm gan B với sự có mặt của HBV-DNA và Anti-HBe trong huyết thanh.
