Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC 1. Tầm quan trọng của quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng các thuốc đều chứa đựng nguy cơ, do vậy, hiểu biết về nguy cơ của thuốc có vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn sử dụng thuốc [22]. Tại Hoa Kỳ, các sai sót y khoa (Medical Error – ME) có tác động đến hơn 7 triệu bệnh nhân, gây ra 7000 trường hợp tử vọng và tiêu tốn khoảng 21 triệu USD chi phí y khoa trực tiếp mỗi năm [70].
Trong khi đó, các phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction – ADR) chiếm đến 4.2 – 30% các trường hợp nhập viện ở Mỹ và Canada, 5. Do đó, nghiên cứu nguy cơ của thuốc để có biện pháp quản lý và giảm thiểu kịp thời là cực kỳ quan trọng. Về cơ bản, nghiên cứu nguy cơ của thuốc sẽ xem xét về mức độ nghiêm trọng, tần suất xuất hiện và ảnh hưởng của nguy cơ đến sức khỏe cộng đồng. Trong khi đó, các hoạt động quản lý nguy cơ (QLNC) thuốc bao gồm giám sát, phát hiện, phân tích, phòng ngừa, giảm thiểu nguy cơ của thuốc [43].
Nhìn chung, hoạt động QLNC cần được bắt đầu ngay từ giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (NCPTT) vì đây là lần đầu tiên thuốc được sử dụng trên người và có thể gây nguy hại cho các đối tượng tham gia nghiên cứu. Như vậy, quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò quan trọng trong giảm nhẹ tác động xấu trên lâm sàng và kinh tế. Chương này cung cấp những khái niệm cơ bản về nguy cơ và QLNC, tạo nền tảng cho việc tìm hiểu các quy định trên thế giới về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc. Nguy cơ của thuốc 1.
Khái niệm nguy cơ của thuốc FDA định nghĩa nguy cơ là “khả năng có một kết cục không mong muốn từ một tai nạn, biến cố hoặc sự việc xảy ra, được xác định bởi tần suất xuất hiện và hậu quả liên quan” [98]. Trong khi đó, nguy cơ của thuốc được định nghĩa là “xác suất hình thành một kết cục khi dùng thuốc” [24], [34]. Luan van thac si 3 Từ định nghĩa trên, có thể thấy một nguy cơ của thuốc không chỉ đề cập đến mức độ nghiêm trọng của một biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Event - AE) - “Mọi diễn biến y khoa không mong muốn xảy ta sử dụng thuốc trên người, bất kể có liên quan đến thuốc hay không” [43] - mà bao gồm cả yếu tố tần suất xuất hiện của AE. Bên cạnh đó, dựa trên mức độ bằng chứng của một mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và nguy cơ để phân loại như sau: - Nguy cơ được xác định (identified risk): Sự kiện không mong muốn xảy ra và có đủ bằng chứng là có liên quan đến thuốc.
- Nguy cơ tiềm tàng (potential risk): Sự kiện không mong muốn, có cơ sở để nghi ngờ là có liên quan đến thuốc nhưng những dấu hiệu chưa đủ đạt mức bằng chứng “xác định”. Dựa vào hai đặc trưng cơ bản trên, một dấu hiệu sẽ được xác định có phải là nguy cơ hay không (hình 1. Cân bằng lợi ích – nguy Nguồn thông tin cơ? TNLS Mức độ nghiêm Phát hiện phi trọng trên lâm sàng? Dấu hiệu Nguy cơ lâm sàng Tần suất xuất hiện? Y văn Ghi chú: Xác minh dấu hiệu Nguy cơ vượt trội so với lợi ích Hình 1. Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn 1.
Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc Nguy cơ của một thuốc có thể đến từ rất nhiều nguồn, gắn liền với đặc tính của thuốc và trong từng giai đoạn của quá trình nghiên cứu, sản xuất, phân phối và sử dụng thuốc. Nhìn chung, các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc có thể chia thành Luan van thac si 4 ba nhóm chính: ADR của thuốc, chất lượng thuốc và điều kiện sử dụng thuốc. Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc được minh họa trong hình 1. NGUY CƠ CỦA THUỐC Chất lượng thuốc Điều kiện sử dụng ADR của thuốc không đảm bảo thuốc • Do đặc tính dược • Trong sản xuất • Chỉ định không lý của thuốc • Phân phối, vận phù hợp • Yếu tố cơ địa của chuyển • Không tuân thủ bệnh nhân • Bảo quản điều trị • Quá liều, lạm dụng thuốc • ME Hình 1.
Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc [24] Trong thực tế, nguy cơ của thuốc có thể do nhiều nguồn khác nhau kết hợp: ví dụ, sử dụng thuốc gây độc thận trên các đối tượng suy thận nặng sẽ liên quan đến cả độc tính của thuốc và điều kiện sử dụng thuốc không phù hợp do chỉ định sai. Ngoài ra, các nguy cơ còn xác định bởi khả năng ngăn chặn được (preventale/ avoidable) hay không [98]. Các quy định về quản lý dược phẩm được thiết lập nhằm tối ưu hóa điều kiện sử dụng thuốc, giảm tối đa các nguy cơ đến từ những nguồn có thể ngăn chặn được. Ví dụ như quy định về đảm bảo chất lượng thuốc – yêu cầu Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice – GMP); quy định về phân loại thuốc – các thuốc cần kê đơn khi xác định có nguy cơ sử dụng sai… Luan van thac si 5 1.
Quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc 1. Khái niệm quản lý nguy cơ của thuốc QLNC là quá trình đánh giá nguy cơ và phát triển các chiến lược để giảm thiểu nguy cơ đó. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ được trình bày trong bảng 1. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ Châu Âu Hoa Kỳ Hệ thống QLNC là nhóm các hoạt QLNC là quá trình lặp đi lặp lại, gồm động cảnh giác dược và can thiệp được các bước: thiết kế nhằm phát hiện, xác định đặc (1) Đánh giá cân bằng lợi ích- nguy cơ điểm, ngăn ngừa và giảm thiểu các của thuốc, nguy cơ liên quan đến thuốc, bao gồm cả việc đánh giá hiệu quả của hoạt (2) Phát triển và áp dụng các công cụ động và can thiệp này [43].
can thiệp nhằm giảm thiểu nguy cơ trong khi vẫn bảo tồn được lợi ích, (3) Đánh giá hiệu quả các can thiệp và đánh giá lại cân bằng lợi ích – nguy cơ, (4) Điều chỉnh các công cụ giảm thiểu nguy cơ một cách hợp lý để tiếp tục cải thiện cân bằng lợi ích –nguy cơ [97]. Các định nghĩa trên cho thấy hoạt động QLNC gồm hai phần chính: - Hoạt động cảnh giác dược bao gồm việc phát hiện, xác định đặc trưng và đánh giá nguy cơ của thuốc. - Hoạt động giảm thiểu nguy cơ: xây dựng và áp dụng các công cụ và biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ đã xác định, đánh giá hiệu quả can thiệp. Các trường hợp cần triển khai hoạt động QLNC Luan van thac si 6 QLNC nhằm đảm bảo lợi ích của thuốc vượt trội so với nguy cơ [48], [97].
Trong quá trình phê duyệt và quản lý thuốc, cơ quan quản lý dược phẩm tiến hành đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc để xác định sự cần thiết triển khai hoạt động QLNC khi thuốc được phép lưu hành. Khi đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ, cần chú ý xem xét trên cả mức độ cá thể và quần thể điều trị. Bởi lẽ, trong nhiều trường hợp, mức độ ảnh hưởng của lợi ích hay nguy cơ trên diện rộng còn quan trọng hơn khả năng gây hại của nguy cơ (ví dụ một thuốc OTC so với một thuốc kê đơn). Đánh giá tương quan lợi ích – nguy cơ của thuốc trong phê duyệt thuốc và quyết định khi nào cần triển khai hoạt động QLNC được minh họa trong hình 1.
Lợi ích Hoạt động Vùng QLNC chấp nhận được Lợi ích tối thiểu chấp nhận được đối với quần thể bệnh nhân Nguy cơ Nguy cơ tối đa chấp nhận được đối với quần thể bệnh nhân Thuốc có thể được phê duyệt nếu có hoạt động QLNC phù hợp Thuốc nên được phê duyệt Thuốc không nên được phê duyệt Luan van thac si 7 Hình 1. Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc [74] Vì những phức tạp trong thực hiện trong QLNC, nhiều quốc gia trên Thế giới cũng đã có những quy định cụ thể khi nào cần triển khai QLNC. Tại các quốc gia này, QLNC thường được cụ thể hoá vào một văn bản gọi là Kế hoạch QLNC (Risk Management Plan – RMP) và thường áp dụng cho các cơ sở sản xuất kinh doanh thuốc. Mặc dù yêu cầu triển khai RMP giữa các nước có thể khác nhau, một số trường hợp sau thường luôn được chú trọng yêu cầu QLNC: - Thuốc mới được cấp số đăng ký, bao gồm: + Thuốc chứa hoạt chất mới, + Thuốc có cấu trúc tương tự hoặc thuốc generic mà thuốc gốc tương ứng có nguy cơ.
- Thuốc đăng ký các thay đổi quan trọng trong giấy phép đăng ký, bao gồm: + Dạng bào chế mới. + Đường dùng mới, + Quy trình sản xuất mới với các sản phẩm công nghệ sinh học, + Thay đổi quan trọng về chỉ định. - Theo yêu cầu của cơ quan quản lý Dược phẩm [22], [48]. Quy trình quản lý nguy cơ Một quy trình QLNC điển hình được mô tảtrong hình 1.
Luan van thac si 8 Hoạt động giám sát an toàn thuốc Báo cáo tự Phát hiện Nghiên cứu Dữ liệu từ nguyện từ TNLS dịch tễ y văn Phát hiện dấu hiệu an toàn và nhận diện nguy cơ Xác định đặc Đánh giá hiệu trưng nguy cơ quả can thiệp QUY TRÌNH QLNC Đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ Can thiệp giảm thiểu nguy cơ Hình 1. Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc [48], [24] Bước 1: Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn và nhận diện nguy cơ Dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn có thể là một nguy cơ mới của thuốc hoặc một đặc tính mới (về tần suất hay mức độ nghiêm trọng) mà chưa được ghi nhận trước đây của một nguy cơ đã biết. Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn của thuốc thông qua hoạt động giám sát an toàn thuốc, chủ yếu từ các nguồn sau: - Thử nghiệm lâm sàng (TNLS). - Cơ sở dữ liệu các báo cáo ADR tự nguyện.
- Thông tin đã được công bố trên các y văn [45]. Từ những dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn, nhà nghiên cứu cần sử dụng các phương pháp xác minh thích hợp để nhận diện nguy cơ của thuốc. Đây là bước quan trọng, cần được thực hiện hiệu quả vì chỉ khi nhận diện được nguy cơ thì mới có thể tiến hành các bước tiếp theo trong quy trình QLNC.