Chương 1 TỔNG QUAN 1. Một số khái niệm 1. Khái niệm về ung thư cổ tử cung UTCTC là bệnh lý ác tính của biểu mô lát (biểu mô vảy) hoặc biểu mô tuyến CTC, thường gặp từ độ tuổi 30 trở đi, đứng hàng thứ hai trong các ung thư sinh dục ở nữ giới về tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong [2]. Nhiễm một hoặc nhiều tuýp HPV nguy cơ cao đã được khẳng định là nguyên nhân tiên phát của UTCTC.
HPV là tác nhân truyền qua đường tình dục. Nguy cơ nhiễm HPV ít nhất một lần trong đời của người phụ nữ là khoảng 80%, với tỷ lệ nhiễm cao nhất xảy ra trong độ tuổi 20-30 có thể lên đến 20-25% trong quần thể. Sau lần nhiễm HPV đầu tiên, khoảng 5-10% các trường hợp có thể hình thành các biến đổi ở CTC do HPV. Đại đa số các trường hợp nhiễm HPV sẽ tự khỏi.
Nếu người phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao và phối hợp với các yếu tố nguy cơ khác, tổn thương ban đầu có thể tồn tại và tiến triển trong khoảng 10-20 năm qua các giai đoạn tân sản nội biểu mô để hình thành UTCTC xâm lấn [2]. Dấu hiệu phát hiện sớm UTCTC thường không có triệu chứng ban đầu mà chỉ khi đến ung thư phát triển sang các mô gần bên thì các triệu chứng mới bắt đầu xuất hiện mà thông thường được biểu hiện bởi các dấu hiệu của bệnh phụ khoa nên rất dễ bị bỏ qua. Dấu hiệu có thể gặp là khí hư không bình thường, đau hoặc chảy máu âm đạo. Ngoài ra, người bệnh còn có thể có các dấu hiệu khác thường làm cho người bệnh không chú ý như: thiếu máu, chảy máu từ trực tràng hoặc bàng quang, đau lưng hoặc chân, khung xương chậu liên tục, các vấn đề về tiểu tiện, giảm cân nhanh và đột ngột, chảy máu âm đạo bất thường hoặc sau QHTD,… [12].
Một số yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm HPV và phát triển UTCTC bao gồm phụ nữ QHTD sớm, hoặc QHTD với nhiều người, sinh nhiều con, vệ sinh sinh dục không đúng cách, viêm CTC mạn tính, nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục, điều kiện dinh dưỡng, kinh tế xã hội thấp; hút thuốc lá, đái tháo đường, sử dụng thuốc tránh thai đường uống loại phối hợp kéo dài (>10 năm), nhiễm HIV, HSV-2 [2]. Nguyên nhân gây UTCTC: vi rút HPV HPV là một vi rút không có vỏ ngoài, kích thước nhỏ, đường kính trung bình khoảng 45-55 nm [8]. Nhiễm một hoặc nhiều tuýp Human Papillomavirus (HPV) nguy cơ cao đã được khẳng định là nguyên nhân tiên phát của UTCTC [4]. Theo WHO, UTCTC là 3 căn bệnh phổ biến nhất liên quan đến virus HPV, hơn 95% trường hợp UTCTC đều là do nhiễm vi rút HPV [9].
Một số đặc điểm của HPV Lớp vỏ protein của vi rút bao bọc nucleic acid và được cấu thành từ các đơn vị cấu trúc (structure units), các đơn vị cấu trúc này cấu thành 1 capsomer (đơn vị hình thái quan sát được trên bề mặt của các hạt vi rút tương ứng với tập hợp các đơn vị cấu trúc), lớp vỏ của vi rút được cấu thành từ 72 capsomer. Mỗi đơn vị capsomer gồm 2 loại protein là protein L1 và L2 [8]. Tiến triển của HPV Sơ đồ 1.1: Quá trình tiến triển từ khi nhiễm HPV đến UTCTC [15] 1. Các tuýp nguy cơ cao gây UTCTC Ngày nay, đã có hơn 200 tuýp virus HPV được phát hiện [13, 9, 14].
Cơ quan Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư ở Lyon đã liệt kê 14 loại trong số các loại này bao gồm HPV tuýp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 và 68 là có đủ bằng chứng về việc gây ra các tổn thương tiền ung thư và UTCTC, làm 4 sáng tỏ cơ chế sinh ung thư bởi các gen E6, E7 của HPV tuýp 16 và 18 ở mức độ phân tử và đường lây truyền của chúng cũng được minh chứng rõ [15]. Trong nhóm nguy cơ cao, HPV tuýp 16 và 18 đóng góp lớn nhất, với những kiểu gen hiện nay được biết đến một cách chính thức là tác nhân gây UTCTC ở người, chiếm 70% tổng số ca UTCTC [9, 13, 15]. Theo một nghiên cứu năm 2022 của Nguyễn Duy Ánh, tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đã có chồng ở quận Cầu Giấy và huyện Đông Anh, Hà Nội là 9,27% (nhiễm tuýp 16 là 63,3%; tuýp 18 là 22,9% và cả hai tuýp là 13,8%) [14]. Nghiên cứu năm 2013-2014 của Trường Đại học Y Hà Nội do UNFPA tài trợ tại hai thành phố lớn Hải Phòng và Cần Thơ cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân UTCTC xâm lấn lên đến 91%; trong đó HPV tuýp 16 là 45%, tuýp 18 là 19% [4].
Yếu tố nguy cơ lây nhiễm HPV [2, 8, 16, 17] - QHTD sớm (lần QHTD đầu tiên dưới 18 tuổi) - QHTD với nhiều người - Vệ sinh sinh dục không đúng cách - Viêm CTC mạn tính, tiền sử mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục - Các yếu tố ngoại sinh như hút thuốc lá, sinh đẻ nhiều và đồng nhiễm với các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác. - Ức chế miễn dịch (sau khi cấy ghép nội tạng hoặc các bệnh rối loạn suy giảm miễn dịch như HIV) - Điều kiện dinh dưỡng, kinh tế xã hội thấp. Các đường lây truyền và hậu quả do nhiễm HPV HPV là tác nhân truyền qua đường tình dục. Hoạt động tình dục đồng giới hay khác giới đều có thể lây truyền HPV trực tiếp qua đường sinh dục, miệng và hậu môn.
Phụ nữ từ khi bắt đầu QHTD là có nguy cơ nhiễm HPV [8, 9, 14]. HPV cũng có thể lây truyền trực tiếp từ da qua da, qua niêm mạc miệng và niêm mạc bộ phận sinh dục do vết thương hở ở bộ phận sinh dục, qua các hành vi tình dục trong đó có sờ, chạm vào bộ phận sinh dục bằng tay hoặc bằng miệng của người bệnh sang người lành [8]. HPV còn có thể lây truyền qua các vật dụng như quần áo hay bề mặt tiếp xúc, tuy nhiên cơ chế chưa rõ ràng. Một số tác giả cho rằng HPV có thể lây truyền từ mẹ sang con trong thời kỳ trước và sau sinh, tuy nhiên trường hợp này hiếm gặp [8].
Vi-rút HPV sau khi nhiễm vào biểu mô CTC sẽ gây ra các thay đổi ở biểu mô lát và/hoặc tuyến CTC. Phần lớn các tổn thương này là tạm thời, không có biểu hiện 5 lâm sàng và tự thoái triển về bình thường sau một thời gian tương đối ngắn khoảng vài tháng đến 2 năm hoặc không tiến triển đến dạng nặng hơn. Tuy nhiên, những trường hợp này có thể tái nhiễm hoặc bị nhiễm một loại HPV khác. Khoảng 10% số trường hợp vẫn còn vi rút HPV sau 3 năm và có dưới 5% tiến triển thành tổn thương CIN2 hoặc nặng hơn trong 3 năm.
Nếu người phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao và phối hợp với các yếu tố nguy cơ khác, tổn thương ban đầu có thể tồn tại và tiến triển trong khoảng 10-20 năm qua các giai đoạn tân sản nội biểu mô để hình thành UTCTC Có 20% CIN3 tiến triển thành ung thư trong 5 năm và 50% CIN3 tiến triển thành ung thư trong 30 năm [2, 8]. Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nhiễm HPV là yếu tố nguy cơ mắc một số loại ung thư khác như ung thư âm đạo, âm hộ ở phụ nữ; ung thư dương vật ở nam giới hoặc ung thư da, tổ chức liên kết, vòm họng, trực tràng, hậu môn và hầu họng ở cả phụ nữ và nam giới. HPV còn có thể gây ra mụn cóc ở cơ quan sinh dục (chiếm 90% số trường hợp mắc chủng nguy cơ thấp HPV tuýp 6 và tuýp 11) và mụn cơm ở họng, tay, chân. Tuy không gây nguy hiểm đến tính mạng nhưng u nhú gây tình trạng không thoải mái, ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày, giảm chất lượng cuộc sống của người nhiễm HPV [8].
Vắc-xin phòng UTCTC Vắc-xin phòng UTCTC hay còn gọi là vắc-xin Human Papillomavirus là biện pháp dự phòng cấp một nhằm phòng ngừa lây nhiễm các chủng HPV nguy cơ cao, từ đó phòng ngừa UTCTC, âm hộ, âm đạo, các tổn thương tiền ung thư như loạn sản, mụn cóc sinh dục. Lịch sử vắc-xin phòng UTCTC Năm 2006, Úc là quốc gia đi đầu trong chương trình tiêm vắc-xin HPV với gần 80% các em gái được tiêm chủng và khoảng 75 - 80% phụ nữ dưới 26 tuổi được tiêm phòng. Hiệu quả của chương trình thể hiện qua giảm tỷ lệ mắc bệnh sùi mào gà sinh dục (gần 50%) trong nhóm phụ nữ dưới 28 tuổi và trong nhóm nam giới có QHTD khác giới dù không được tiêm phòng [2]. Tháng 4/2009, WHO đã chính thức đề nghị các quốc gia đưa vắc-xin HPV vào chương trình TCMRQG.
Tính đến tháng 6/2017, có 90 quốc gia (41%) đã đưa vắc- xin HPV vào chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia cho trẻ em, trong đó có 79 nước tiêm cho trẻ em gái và 11 nước tiêm cho trẻ em trai [2]. Tuy nhiên, tính đến năm 2021, có sự chênh lệch đáng kể giữa các quốc gia - trong khi hơn 85% HICs đã đưa HPV vào lịch TCMRQG thì con số này ở LIMCs là dưới 30% [18]. Cơ chế của vắc-xin HPV Vắc-xin HPV không dùng virus sống mà chỉ dùng capsid. Hoàn toàn không sử dụng HPV trong quá trình sản xuất vắc-xin (noninfectious virus-like particle – VLP) [17].
Quá trình tổng hợp vắc-xin phòng HPV [17] Vắc-xin ngừa HPV hoạt động trên cơ chế kích hoạt miễn dịch tế bào sản xuất kháng thể chuyên biệt tuýp với protein capsid L1 của HPV. Capsid của HPV tạo thành từ 72 capsome hình sao gồm 5 monomer của protein L1, và khung lưng đỡ là các protein L2. Kháng nguyên được chọn để sản xuất vắc-xin phòng HPV là protein L1 của capsid. Protein L1 là thành phần chính của capsid, có khả năng gây đáp ứng miễn dịch mạnh.
Protein L2 là thành phần thứ yếu của capsid nên không được chọn để chế tạo vắc-xin. Các loại vắc-xin HPV Hiện nay, trên Thế giới có 4 loại vắc-xin dự phòng HPV với các tuýp HPV nguy cơ để dự phòng các bệnh liên quan đến HPV. Phổ bảo vệ của các loại vắc-xin HPV [17] Việt Nam là 1 trong 4 quốc gia được PATH tài trợ chương trình giới thiệu vắc- xin HPV đến cộng đồng từ năm 2007. Tới năm 2022, Gardasil 9 đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam và Trung tâm tiêm chủng VNVC là đơn vị đầu tiên triển khai tiêm vắc-xin này [2, 20].
Tới nay, sau 14 năm thực hiện chương trình tiêm chủng HPV, vắc-xin HPV vẫn chưa được tích hợp vào lịch tiêm chủng mở rộng cho trẻ em tại Việt Nam do một số bất cập về chi phí vắc-xin.