CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1. Dẫn xuất coumarin và ứng dụng Coumarin là một thành phan tự nhiên có trong nhiều loại thực vật bao gôm hạt tonka, cỏ ngọt, dầu cây qué và oải hương. Tên của nó xuất phat từ cây Coumarouna odorata. Voleg đã phân lập và tinh chế coumarin từ hạt tonka (Dipreryx odorata) vào đầu những năm 1800 [3].
Sau đó, coumarin đã được tông hợp vào năm 1868 bởi Perkin [4]. Ké từ đó, đã có rất nhiều thông tin được tạo ra về các tính chất và ứng dụng tiềm năng của nó. Mặc dù phân lớn coumarin tự nhiên được phân lập từ thực vật. Tuy nhiên, bên cạnh đó, một số dẫn xuất coumarin như novobiocin.
coumermycin va aflatoxin được tách từ các nguôn vi sinh vật [5]. Coumarin thuộc một nhóm hợp chất gọi là benzopyrone, gom cac vòng benzene và pyrone kết hợp với nhau. Coumarin cũng được biết đến với nhiều tên khác nhau như 2//-l-benzopyran-2-one, 1. cis-o- coumarinic acid lactone, coumarinic anhydride, ø-hydroxycinnamic acid-8- lactone va 2-oxo-1-benzopyran [6].
Coumarin thường tồn tại đưới dạng không mùi, được liên kết với đường và acid, nhưng bị phân rã bởi acid, enzyme hoặc tia cực tím (UV). Theo đánh giá của những nhà khoa học, các hợp chất có nguồn góc thiên nhiên trở nên quan trọng đo độc tính thấp, khả năng chống lại sự kháng thuốc, chỉ phí thấp và hiệu quả cao của chúng. Do đó, các hợp chất mới được phân lập từ các sản phẩm tự nhiên, như thực vật và động vật, và việc kết hợp này với các tác nhân hóa học truyền thống có vẻ là các chiến lược quan trong dé cải thiện chất lượng cuộc sống, đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư. Các hợp chất dựa trên cau trúc khung coumarin chiếm một nhóm lớn các hợp chat tự nhiên với các hiệu ứng dược lý khác nhau.
Nhiều hợp chat đa mục tiêu trong quá trình nghiên cứu gan đây được cho là có tiềm năng trong việc điều trị một số rỗi loạn, bao gồm điều trị ung thư và suy tim [7]. Các hợp chất nay đã trở nên quan trong trong những năm gần đây do các hoạt tính sinh học đa đạng của chúng. Trong nghiên cứu về chống ung thư, các dẫn xuất coumarin đã được xem xét là có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. 4 Một loại thuốc dựa trên coumarin (RKS262) có hiệu lực đáng ké in vive va in vitro trên dong tế bao ung thư buông trứng OVCAR-3 [8].
Hợp chat Al (Hình 1.1) có tác dụng mạnh đối với các dòng tế bao ung thư cô tử cung HeLa (ICso = 12.10 #M) và ung thư phối NCI-H520 (IC = 11. Cau trúc hợp chất Al Kha năng chong lại virus HIV của các dẫn xuất coumarin cũng là một lĩnh vực nghiên cứu đáng chú ý. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số coumarin có khả năng ức chế sự nhân lên của virus HIV, làm giảm khả năng lây lan của nó trong cơ thê. Năm 2019, nhóm nghiên cứu đã đạt được một bước tiền quan trọng khi lần đầu tiên phân lập được các hợp chất prenylated coumarin từ cây Manilkara zapota, hay còn được biết đến với tên gọi sapodilla.
Trong loạt các hợp chat này, đáng chú ý là ba hợp chất mới được đặt tên là manizapotin A, B và C (Hình 1. Những hợp chất này nôi bật với hoạt tính chống HIV, được đánh giá bằng chỉ số ICsa với các giá trị lần lượt là 0. Sự phát hiện này không chỉ mở ra những cơ hội mới trong việc hiểu về thành phan hóa học trong các prenylated coumarin từ M. zapota mà còn đặt ra những triển vọng lớn trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển các chất phòng và điều trị có thể giúp ngăn chặn nguy cơ mắc các bệnh viêm nhiễm, đồng thời hỗ trợ trong việc đối phó với nhiễm HIV.
Đây là một bước quan trọng trong hành trình tìm kiếm các chất chống bệnh tir thiên nhiên dé cải thiện sức khỏe của con người. OH OH Sy Z⁄ N a Ty Z oO OMe GEt MeO @ *O McO rome) MeQ oO” “oO A B C Hình 1. Cấu trúc làn lượt các hợp chất manizapotin A, B và C Ngoài ra, các dan xuất coumarin cũng đã được chứng minh có khả năng kháng vi khuẩn và kháng nam trong cơ thé con người. Đồng thời chúng cũng có khả năng kháng viêm, giúp giảm các triệu chứng viêm và giảm đau trong nhiều bệnh lý khác nhau.
Năm 2017, một nghiên cứu được tiễn hành dé khám phá tính chất kháng virus và kháng viêm của coumarin đối với virus cúm A trong điều kiện in vitro, với sự tập trung đặc biệt vào dẫn xuất cleutheroside BI (Hình 1. eleutheroside B1 đã the hiện hiệu quả chồng virus có phạm vi rộng đi với virus cúm A của người, với giá trị ICso dao động từ 64 đến 125 mg/mL. Các nghiên cứu tiếp theo về cơ chế tác động cho thay rằng eleutheroside B1 có tiềm năng làm tác nhân chống virus đa đạng, đặc biệt là trong việc ngăn chặn và điều trị virus cúm A. HO Ho, fe} | ` ean oÀo OH Hình 1.
Cau trúc hợp chat eleutheroside B1 Một ứng dụng khác của các dẫn xuất coumarin là trong việc điều tri các bệnh liên quan đến đông máu [12]. Chúng có khả năng ức chế một enzyme quan trọng được gọi là enzyme VKOR, giúp giảm việc đông máu và ngăn chặn sự hình thành các cục máu. Ngoài ra, một số dẫn xuất coumarin cũng đã được nghiên cứu và cho thấy có tác dụng giảm triglyceride. giúp cải thiện sức khỏe tim mạch và tiền dé cho việc ngăn chặn các van đề tim mạch.
Cuối cùng, các dẫn xuất coumarin cũng có tác dụng kích thích hệ than kinh trung ương, làm tăng sự 6 tinh táo và tăng cường kha năng hoạt động của não bộ. Điều này có thé có lợi cho những người mắc các rồi loạn liên quan đến hoạt động não bộ và tinh than. — Dẫn xuất amide Liên kết amide được tạo ra thông qua phán ứng giữa một nhóm amine và một nhóm carboxyl, trong đó nguyên tử nitrogen của nhóm amine tạo liên kết với carbon trong nhóm carboxylic acid. Nhóm chức amide đóng vai trò vô cùng quan trọng trong cau trúc của các phân tử sinh học, đặc biệt là trong nhiêu loại thuốc đã được chấp thuận lâm sàng.
Tính bên của liên kết amide mang lại sự ôn định cho cấu trúc phân tử, nhưng cũng có thê giảm khả năng tương tác và phản ứng của chúng trong một số trường hợp. Dẫn xuất từ nhóm chức amide không chi mang lại những đặc tính về sự ôn định mà còn mở ra nhu cau nghiên cứu về cách thức tinh chinh và biến đôi chúng. Do đó, chúng là một khía cạnh rất đặc biệt, thu hút sự quan tâm của cả những nhà hóa học và những người nghiên cứu trong lĩnh vực hóa sinh. Điều này đặt nền tảng cho việc khám phá và phát triển các hợp chất mới có ứng dụng trong lĩnh vực y học và công nghiệp.
Ứng dụng của một số dẫn xuất amide Liên kết amide thường xuất hiện rộng rãi trong cấu trúc của nhiêu loại thuốc, không chỉ giới han trong các chất chống nhiễm trùng mà còn bao gồm các loại kháng sinh, tạo ra ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng chống lại vi khuan và virus gây bệnh. Sự hiện diện của liên kết amide trong các phân tử y học đặt nen tảng cho kha năng tương tac chặt chẽ với các mục tiêu sinh học, giúp tối ưu hóa hiệu suất của các được phẩm và hợp chất y học. Diều này không chỉ giúp cải thiện hiệu quả của các phác đô điều trị mà còn mở ra những khả năng mới cho việc phát triên các dạng phác đồ phân phối thuốc. Liên kết amide không chỉ là một phan của cau trúc hóa học, mà còn là chìa khóa mở ra sự sáng tạo và nghiên cứu trong lĩnh vực y học hiện đại.
Nghiên cứu của Devi công bỗ vào năm 2019 đã tiền hành thử nghiệm hoạt tính chống ung thư của các hợp chất mới tông hợp có chứa liên kết amide trên bốn dòng tế bào ung thư khác nhau ở con người, bao gồm MCF-7 (tế bào vú), A549 (tế bào phôi), Colo-205 (tế bào đại tràng) và A2780 (tế bào buông trứng), sử dụng phương pháp MTT và so sánh với etoposide được sử dụng làm đối chứng đương [13]. Trong số các hợp chất tông hợp được, hợp chất A2 (Hình 1.4) có nhóm rút electron đã thé hiện hoạt tính chéng ung thư đáng chú ý hơn trên tat cả các dong tế bào (MCF-7, ICsa = 0.039 uM; Colo-205, ICsp = 0.022 uM và A2780, ICso = 0. Kết qua này cho thay hợp chat có tiêm năng hoạt động như một loại thuốc dan dau trong điều trị ung thư. Đặc biệt, hoạt tính chong ung thư của hợp chất này được thay cao hơn so với etoposide.
Kết quả tích cực này cho thay hợp chat có thê đưa vào các thử nghiệm lâm sàng dé đánh giá khả năng ứng dụng của nó trong điều trị ung thư. fe) ye oon J Z 5!N NZ v2 o N NO; A2 O. Cau trúc hop chat N-1 -(4-5-[2-(4-oxo-3,4-dihydro-3-pteridinyl)-1,3- thiazol-5-y1]-1,3,4-thiadiazol-2-ylpheny])-4-chloro-3-nitrobenzamide (A2) Ung thu tuyến tụy là một trong những căn bệnh thách thức nhất vì thời gian sống sót trung bình là 7 tháng do tiên lượng xấu. Các enzyme được cho là góp phần vào sự tiến triển của ung thư tuyến tụy, đặc biệt là yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tir tiêu câu thụ thé (PDGFR), làm cho chúng trở thành mục tiêu hứa hẹn trong việc điều trị.
Năm 2020, Mohamed và các cộng sự đã tiễn hành một nghiên cứu về các hợp chất chứa những liên kết khác nhau. bao gồm các dẫn xuất amide, ester, ketone, urea và thiourea, trên dòng tế bảo ung thư biểu mô tuyến tụy PANC-1 [14]. Phần lớn các hợp chất được thử nghiệm đều cho thay hoạt tính gây độc tế bào tích cực. hợp chất chứa liên kết amide A3 (Hình 1.5) đã thé hiện mức hoạt tinh gây độc tế bào cao nhất, với giá trị [Cea là 5.
Đặc biệt, hợp chat này còn thẻ hiện kha năng ức chế thụ thê yếu tổ tăng trưởng có nguôn gốc từ tiêu cầu (PDGFR-a) rất tốt, với giá trị ICs = 0. Kết quả nay làm tăng hi vọng về việc hợp chất có thê trở thành một chất trị liệu tiềm năng cho các phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy trong tương lai. Cl s SS = “CN N._ z¿N N Nar = NH 18) A3 Hình 1. Cau trúc hợp chất N-(4-chlorophenyl)-2-[4-(6,7-dihydro-5H- cyclopenta[4,5Jttieno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)piperazin-I-v1]acetamide (A3) 1.
Tổng hợp một số dẫn xuất amide Năm 2011, Altintop và cộng sự tiễn hành một thí nghiệm về hoạt tính kháng cholinesterase trong việc điều trị bệnh Alzheimer, tập trung vào một số dẫn xuất amide [15].