CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh học Parkinson Bệnh Parkinson là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển phức tạp, đặc trưng bởi run, đơ cứng cơ, chậm vận động, với sự mất ổn định tư thế xuất hiện ở một số bệnh nhân khi bệnh tiến triển. Bệnh được mô tả lần đầu tiên bởi James Parkinson vào năm 1817 và được Jean-Martin Charcot mô tả, làm rõ thêm các đặc trưng và kiến thức của bệnh. Ngày nay, chúng ta vẫn còn đang mở rộng sự hiểu biết về bệnh lý này ngày một nhiều hơn 1.
Dịch tễ Bệnh Parkinson xếp hàng thứ hai trong các loại rối loạn thần kinh thoái hóa thường gặp, chỉ sau bệnh sa sút trí tuệ Alzheimer 18. Tỉ lệ bệnh tăng dần theo tuổi, ở người độ tuổi từ 65-69 thì chỉ có 0,5-1% mắc Parkinson, trong khi tuổi trên 80 thì tỉ lệ bệnh là 1- 3% 1. Thế giới vẫn đang đối diện với tình trạng già hóa dân số ở hầu hết các nước châu Âu, châu Mỹ và châu Á, với tình hình này dự kiến tỉ lệ mắc Parkinson sẽ tăng hơn 30% vào năm 2030 1. Tỉ lệ ngày càng nhiều người mắc bệnh có thể được giải thích bởi sự già hóa dân số hay tăng phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ của bệnh trong môi trường đô thị hóa hiện nay (thuốc trừ sâu, kim loại từ công nghiệp hóa) 19.
Trong số đó, Việt Nam với tình hình già hóa dân số rất nhanh và thuộc khu vực Đông Nam Á cũng có nguy cơ tỉ lệ mắc Parkinson đang tăng nhanh hằng năm 20. Phân loại Hội chứng Parkinson có thể do nhiều kiểu tổn thương và nguyên nhân. Ta có thể chia hội chứng Parkinson thành 1: Hội chứng Parkinson nguyên phát (bệnh Parkinson). 4 Hội chứng Parkinson thứ phát, do nguyên nhân sau 1: • Nhiễm trùng: sau viêm não hay virus • Dùng thuốc như thuốc hướng thần kinh, độc tố ( Hg, CO, Mn, cyanide, ethanol, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) • Nhồi máu nhiều ổ hay bị chấn thương đầu ở các võ sĩ quyền anh • Suy giáp, u não, não úng thủy áp lực bình thường, thoái hóa gan- nhân đậu,… Hội chứng Parkinson -Plus: là biểu hiện Parkinson trên nền một số bệnh như liệt trên nhân tiến triển, thoái hóa vỏ não hạch nền, bệnh Alzheimer, thể phối hợp Parkinson-sa sút trí tuệ- xơ cứng cột bên teo cơ,… Hội chứng Parkinson do bệnh thoái hóa di truyền: Bệnh thể vùi Lewy, Hutington, Wilson, teo trám cầu tiểu não di truyền,… Nhưng phân loại phổ biến hơn là phân loại theo triệu chứng chính của bệnh, tức Parkinson run nổi bật hay Parkinson run không nổi bật.
Các bệnh nhân Parkinson run nổi bật đáp ứng tốt với liệu pháp Dopamine. Parkinson run không nổi bật lại biểu hiện đông cứng, rối loạn dáng đi hay tăng các triệu chứng ngoài vận động khác 1. Nguyên nhân Đến nay nguyên nhân gây bệnh vẫn còn nhiều bí ẩn nhưng các nhà khoa học thống nhất rằng bệnh Parkinson được xem là bệnh đa yếu tố. Trong đó gen và môi trường đều đóng vai trò quan trọng 1.
❖ Tuổi cao- vùng địa lý Tuổi là yếu tố nguy cơ lớn nhất, dẫn đến thoái hóa chung và Parkinson nói riêng. Độ tuổi khởi phát trung bình là 60 tuổi, tỉ lệ bệnh tăng dần theo tuổi 21. Châu Âu, Bắc và Nam Mỹ cũng báo cáo tỉ lệ người bệnh Parkinson nhiều hơn châu Á 22. ❖ Thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, kim loại nặng.
5 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) được xem là có liên quan đến thoái hóa bó sợi liên kết chất đen và thể vân - một nguyên nhân dẫn đến Parkinson. MPTP được chuyển hóa thành 1-metyl-4-phenylpyridinium (MPP+), là một chất ức chế phức hợp I của ty thể gây tổn thương có chọn lọc các tế bào dopaminergic ở chất đen 23,24. Một nghiên cứu bệnh chứng cho thấy mối tương quan thuận giữa tiếp xúc với thuốc trừ sâu ở nam giới và bệnh Parkinson khởi phát muộn 25. Paraquat (thuốc diệt cỏ có cấu trúc rất giống với MPP +) và rotenone (một loại thuốc trừ sâu) cũng là chất gây ra sự suy giảm dopaminergic ở các mô hình động vật gây Parkinson 26.
Mối liên hệ của hàn và tiếp xúc với kim loại nặng (ví dụ như sắt, đồng, chì, nhôm và kẽm) với Parkinson vẫn chưa được kết luận 1. ❖ Di truyền Trong đa yếu tố gây bệnh Parkinson có yếu tố di truyền, 10-15% có tiền sử gia đình và khoảng 5% liên quan đến di truyền Mendel 27. Hơn thế nữa, nguy cơ mắc Parkinson là sản phẩm của các tổ hợp đa gen. Các gen được xác định là có khả năng gây bệnh Parkinson được đặt tên là “PARK” và đã xác định được 23 gen PARK.
Các đột biến gen này có thể là di truyền trội hay di truyền lặn trên NST thường 28. Sinh lý bệnh Tổn thương thể vân cũ (bèo nhạt và liềm đen) gây ra hội chứng Parkinson. Có 2 quan điểm sinh lý bệnh của bệnh Parkinson: sinh lý và sinh hóa. ❖ Quan điểm sinh lý: Theo quan điểm này, khả năng vận động của cơ thể phụ thuộc vào vỏ não (thuỳ trán) và các nhân xám trung ương như: liềm đen, nhân bèo, nhân dưới đồi… Ở người bình thường, quá trình hưng phấn và ức chế giữa các thành phần của hệ nhân xám là cân bằng.
Ở bệnh Parkinson, do lượng dopamine giảm gây mất cân bằng sự hưng phấn và ức chế trong nhân xám, giảm hoạt hoá vỏ não, gây rối loạn vận động 29. 6 ❖ Quan điểm sinh hóa: Bệnh Parkinson là do sự mất cân bằng về vai trò của hai chất trung gian hoá học là dopamine và acetylcholin. Dopamine ức chế hoạt tính của nhân đuôi còn acetylcholin thì kích thích. Khi lượng dopamine giảm thì hoạt tính kích thích của acetylcholin tăng tương đối, gây nên các triệu chứng cứng cơ 30-32.
Các biểu hiện vận động được cho là hậu quả của sự thay đổi sự cân bằng chất, cũng như các liên kết của nó qua con đường trực tiếp hay gián tiếp 30,31 (hình 1. “Con đường trực tiếp” đến phần trong cầu nhạt sẽ giải phóng đồi thị khỏi sự ức chế trương lực, hỗ trợ khởi đầu vận động chủ ý 18,32. Còn “con đường gián tiếp” đến phần ngoài cầu nhạt, làm tăng sự ức chế trương lực, giúp ức chế các hoạt động vận động không thích hợp 18,32. Con đường gián tiếp (hình 1.1) hoạt động đối vận với con đường trực tiếp, phối hợp nhau để mở và đóng các cổng sinh lý giúp khởi đầu hay kết thúc vận động.
Các tế bào thần kinh chất đen sẽ cho thông tin kích thích theo con đường trực tiếp và đồng thời cho thông tin ức chế theo con đường gián tiếp. Hoạt động kép này thực hiện được là nhờ 2 loại thụ thể dopamine: D1 và D2. Thụ thể D1 (con đường trực tiếp) điều hòa hoạt động protein G, làm tăng cAMP; trong khi thụ thể D2 (con đường gián tiếp) hoạt động thông qua protein G khác làm giảm cAMP. Như vậy, cả 2 con đường đều giúp giảm thông tin ức chế đi ra từ hạch nền, từ đó tăng kích thích tế bào thần kinh vận động trên.
Khi có bệnh Parkinson, sự phá hủy của tế bào dopaminergic của phần đặc chất đen làm tăng bất thường thông tin ức chế của hạch nền, cản trở tế bào thần kinh vận động trên, gây ra triệu chứng giảm động 32,18.1: Con đường gián tiếp và trực tiếp của các tín hiệu điều hòa vận động “Nguồn: Ferrini A và cộng sự, 2021”33 1. Giải phẫu- giải phẫu bệnh Các triệu chứng của bệnh Parkinson là do sự bất thường của hệ ngoại tháp. Một số nhân xám chính có liên quan tới cơ chế bệnh sinh của bệnh là thể vân và liềm đen. 8 Dấu hiệu mô bệnh học của Parkinson là sự mất các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất đen kết hợp với sự hiện diện của các thể Lewy (thể vùi bắt màu ưa acid).
Tầng bụng ngoài của phần đặc chất đen bị ảnh hưởng nhiều nhất 34. Để có triệu chứng, ít nhất 50% chất đen phải thoái hóa và hầu hết các tử thi cho thấy mất hơn 80% 34. Thể Lewy cổ điển (thân não) Thể Lewy cổ điển là thể vùi tế bào chất thần kinh hình cầu, đường kính từ 8 µm đến 30 µm, với lõi hyalin bạch cầu ái toan và quầng ngoại vi nhuộm màu nhạt (hình 1. Sau khi tế bào chết, thể Lewy trở thành chất lắng đọng ngoại bào trong tế bào thần kinh (hình 1.2: Thể Lewy cổ điển “Nguồn: Tofaris GK, năm 2003” 36 .3: Thể Lewy tồn tại như chất lắng đọng ngoại bào “Nguồn: Tofaris GK, năm 2003” 36 Ubiquitin là một protein gây sốc nhiệt và gây áp lực tế bào, giúp phân hủy các protein tế bào bị hỏng.
Sự hiện diện của ubiquitin gợi ý rằng thể Lewy là cấu trúc đại diện cho phản ứng bảo vệ tế bào, loại bỏ các thành phần tế bào bị hư hỏng 36. Có thể bệnh được kích hoạt bởi sự gấp nếp sai và kết tụ của các protein bậc 3 khi hình thành thể Lewy. Trong đó, protein bất thường là α-synuclein, có thể lan truyền qua các tế bào thần kinh lân cận, khiến ngày càng nhiều vùng não bị ảnh hưởng 37. Thể Lewy vỏ não Lewy vỏ não chiếm đến 15% đến 25% bệnh nhân cao tuổi mất trí nhớ 38,39, khiến nó trở thành phân nhóm sa sút trí tuệ phổ biến thứ hai, chỉ sau bệnh Alzheimer.
Mặc dù thể Lewy vỏ não là đặc trưng của sa sút trí tuệ liên quan đến thể Lewy, nhưng số lượng thể Lewy ít hơn được tìm thấy ở gần như tất cả bệnh nhân mắc chứng Parkinson vô căn, ngay cả khi không có sa sút trí tuệ 40. Biểu hiện lâm sàng ❖ Chậm vận động và giảm vận động Chậm, giảm vận động hay bất động có thể tiến triển nặng đến tàn phế. Khi làm các cử động tinh vi luân phiên nhanh các chi như đối ngón cái, sấp ngửa bàn tay, dậm chân, đong đưa tay khi đi… dễ phát hiện sự giảm về tốc độ, biên độ cử động, không đều về nhịp điệu. Một số bệnh nhân có thể biểu hiện đông cứng trong cử động và dáng đi 1.
Biểu hiện giảm vận động còn xảy ra ở khuôn mặt giảm biểu cảm, giọng nói nhỏ dần, đơn điệu và chữ viết nhỏ dần, run, khó đọc 1,18. ❖ Run Run là triệu chứng dễ nhận biết và ít gây tàn phế nhất trong bệnh Parkinson. Run điển hình của bệnh lý Parkinson là run khi nghỉ, tần số từ 4-6 lần/ phút, thường khởi phát sau những cử động “dạng vòng” đối nhau thành nhịp. Ban đầu run ở một chi sau đó mới lan sang 2 chi, có người run rất mờ nhạt 1,18.