Khảo sát độc tính của dẫn xuất mới artemisinin trong luận án tiến sĩ

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

MỞ ĐẦU

1. CHƯƠNG 1: TỒNG QUAN

1.1. Giới thiệu về cây thanh hao hoa vàng và artemisinin

1.2. Vài nét về cây thanh hao hoa vàng

1.3. Vài nét về artemisinin

1.4. Sinh tổng hợp artemisinin

1.5. Ung thư và hoạt tính kháng ung thư của artemisinin

1.5.1. Khái niệm ung thư

1.5.2. Artemisinin trong điều trị ung thư

1.5.3. Cơ chế tác dụng của artemisinin

1.5.4. Vai trò của sắt liên quan đến cơ chế kháng u của artemisinin

1.5.5. Artemisinin và sự kháng thuốc

1.5.6. Một số dẫn xuất của artemisinin có hoạt tính kháng ung thư

1.5.6.1. Dẫn xuất acetal của artemisinin

1.5.6.2. Dẫn xuất non-acetal của artemisinin

1.5.6.3. Dẫn xuất dimer của artemisinin

1.5.6.4. Dẫn xuất 11-aza-artemisinin

1.5.7. Cấu trúc của enzyme HDAC và cơ chế phản ứng deacetyl hóa

1.5.8. Mối liên hệ giữa ung thư và HDAC

1.6. Chất ức chế enzym histone deacetylase (HDACi)

1.6.1. Định nghĩa HDACi

1.6.2. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC

1.7. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.7.1. Thiết bị, dụng cụ dùng trong tổng hợp

1.7.2. Hóa chất dùng trong thực nghiệm

1.7.3. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm

1.7.4. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm

1.7.5. Các phương pháp tổng hợp

1.7.6. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học

1.7.7. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay)

1.7.8. Phương pháp xác định khả năng ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) trên dòng tế bào MCF7

1.7.9. Phương pháp mô hình docking

1.8. Tổng hợp các dẫn xuất triazole của artemisinin

1.9. Tổng hợp các dẫn xuất dimer artemisinin

1.10. Tổng hợp chất trung gian 10β-aminoartemisinin

1.11. Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e

1.12. Tổng hợp chất 65f, g

1.13. Tổng hợp các dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g)

1.14. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

1.14.1. Tổng hợp các dẫn xuất triazole artemisinin 61a-l, 62a-l sử dụng phản ứng Click

1.14.2. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất triazole artemisinin

1.14.3. Tổng hợp các hợp chất dimer artemisinin 66a-g

1.14.4. Hoạt tính gây độc tế bào của các dimer artemisinin 66a-g và 65a-g

1.14.5. Tổng hợp các dẫn xuất mới artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g

1.14.6. Hoạt tính ức chế HDAC và độc tế bào của các 67a-g

I. Giới thiệu về cây thanh hao hoa vàng và artemisinin

Cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) là một loại thảo dược quý, nổi bật với khả năng sản xuất dẫn xuất artemisinin. Artemisinin, một sesquiterpen lactone, được chiết xuất từ lá cây này và đã được chứng minh có tác dụng điều trị sốt rét. Nghiên cứu cho thấy rằng artemisinin không chỉ có tác dụng chống sốt rét mà còn có khả năng kháng ung thư. Cơ chế tác dụng của artemisinin liên quan đến việc tạo ra gốc tự do thông qua tương tác với sắt, từ đó gây độc tế bào. Việc tìm hiểu về cây thanh hao hoa vàng và artemisinin là cần thiết để phát triển các phương pháp điều trị mới cho ung thư.

1.1. Vài nét về cây thanh hao hoa vàng

Cây thanh hao hoa vàng có nguồn gốc từ các vùng ôn đới và nhiệt đới, được biết đến với khả năng chữa bệnh từ xa xưa. Cây này có chiều cao từ 1-3m, với lá mọc so le và cụm hoa nhỏ. Việc chiết xuất artemisinin từ cây này đã được thực hiện từ những năm 1970, và từ đó, cây thanh hao hoa vàng đã trở thành nguồn nguyên liệu quan trọng trong ngành dược phẩm.

1.2. Vài nét về artemisinin

Artemisinin có cấu trúc hóa học phức tạp, với khối lượng phân tử 282,33g/mol. Hoạt chất này có khả năng hòa tan trong nhiều dung môi hữu cơ nhưng lại khó hòa tan trong nước. Artemisinin có tác dụng mạnh mẽ trong việc tiêu diệt ký sinh trùng sốt rét và gần đây đã được nghiên cứu về khả năng kháng ung thư. Các nghiên cứu cho thấy rằng artemisinin có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư thông qua cơ chế tác động lên các enzyme như HDAC.

II. Khảo sát độc tính của dẫn xuất mới artemisinin

Nghiên cứu về độc tính của các dẫn xuất artemisinin mới là một phần quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư. Các phương pháp khảo sát độc tính bao gồm đánh giá hoạt tính gây độc tế bào và khả năng ức chế enzyme HDAC. Kết quả cho thấy rằng một số dẫn xuất mới có hoạt tính kháng ung thư mạnh mẽ, đồng thời có độ an toàn cao. Việc đánh giá độc tính không chỉ giúp xác định hiệu quả của các hợp chất mới mà còn đảm bảo tính an toàn cho người sử dụng.

2.1. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào

Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất artemisinin được đánh giá thông qua các thử nghiệm in vitro. Kết quả cho thấy rằng một số hợp chất mới có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn so với artemisinin nguyên bản. Các thử nghiệm này giúp xác định nồng độ ức chế 50% (IC50) của từng hợp chất, từ đó đánh giá được tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.

2.2. Khả năng ức chế enzyme HDAC

Enzyme HDAC đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự biểu hiện gen liên quan đến ung thư. Nghiên cứu cho thấy rằng một số dẫn xuất mới của artemisinin có khả năng ức chế enzyme HDAC, từ đó làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư. Việc xác định khả năng ức chế này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế tác động của các hợp chất mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư hiệu quả.

III. Tác động sinh học và ứng dụng thực tiễn

Các dẫn xuất artemisinin mới không chỉ có tiềm năng trong điều trị ung thư mà còn có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Tác động sinh học của chúng đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và giảm thiểu tác dụng phụ so với các phương pháp điều trị truyền thống. Việc phát triển các sản phẩm từ artemisinin có thể mang lại lợi ích lớn cho ngành dược phẩm và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

3.1. Tác động sinh học

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất mới của artemisinin có khả năng tác động mạnh mẽ đến tế bào ung thư, làm giảm sự phát triển và di căn của chúng. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xác định hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất này trong điều trị ung thư. Điều này mở ra hy vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới, an toàn và hiệu quả hơn.

3.2. Ứng dụng thực tiễn

Việc ứng dụng các dẫn xuất artemisinin trong điều trị ung thư không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân. Các sản phẩm từ artemisinin có thể được phát triển thành thuốc điều trị ung thư, mang lại hy vọng cho hàng triệu bệnh nhân trên toàn thế giới. Sự phát triển này không chỉ có ý nghĩa về mặt y học mà còn góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành dược phẩm.

Luận án tiến sĩ: Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của artemisinin