Khảo sát đặc điểm lâm sàng sinh học và đáp ứng điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào ở trẻ em tại bệnh viện truyền máu huyết học

Bạch cầu cấp (acute leukemia) là một loại ung thư phổ biến ở trẻ em, chiếm 25-35% tổng số ung thư nhi. 120 trang · Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh · 2020.

• Tác giả: Phan Trúc
• Người hướng dẫn: PGS. Thành Phố Hồ Chí Minh
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Huyết Học – Truyền Máu
• Đề tài: Khảo Sát Đặc Điểm Lâm Sàng và Đáp Ứng Điều Trị Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào Ở Trẻ Em
• Loại tài liệu: Luận Văn Bác Sĩ Nội Trú
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
• 1.2. TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
• 1.3. RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
• 1.4. CHẨN ĐOÁN BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
• 1.5. ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO
• 1.6. BẠCH CẦU TIỀN TỦY BÀO TRẺ EM: SO SÁNH VỚI NGƯỜI LỚN
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
• 2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
• 2.3. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.4. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU
• 2.5. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU
• 2.6. THU THẬP SỐ LIỆU
• 2.7. KIỂM SOÁT SAI LỆCH THÔNG TIN
• 2.8. ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ
• 2.9. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ HỌC
• 3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC APL TRẺ EM
• 3.3. ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
• 3.4. CÁC BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ
• 3.5. TÁI PHÁT VÀ TỬ VONG
• 3.6. THỜI GIAN SỐNG CÒN
• 4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• A.1. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
• A.2. DANH MỤC BẢNG
• A.3. DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• A.4. DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào Ở Trẻ Em APL

Bạch cầu cấp (acute leukemia) là một loại ung thư phổ biến ở trẻ em, chiếm 25-35% tổng số ung thư nhi. Trong đó, bạch cầu cấp dòng tủy (AML) và bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) là hai phân nhóm chính. AML chiếm 15-20% nhưng lại gây ra 30% tử vong liên quan đến leukemia ở trẻ em. Bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) là một dưới nhóm của AML, đặc trưng bởi sự tích lũy các tế bào bạch cầu hạt chưa trưởng thành (promyelocyte) trong tủy xương. Trước đây, APL được xem là "bệnh chết tối cấp" do biến chứng xuất huyết và tắc mạch. Việc phát hiện ra đột biến di truyền t(15;17) và protein tổ hợp PML/RARα đã mở ra hướng điều trị mới với ATRA, giúp APL trở thành một bệnh có thể chữa khỏi. Tuy nhiên, APL ở trẻ em có những đặc điểm riêng biệt và tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các chủng tộc. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị APL ở trẻ em Việt Nam.

1.1. Lịch Sử Phát Triển và Ý Nghĩa Lâm Sàng của APL

APL được nhận diện lần đầu vào năm 1957 và được mô tả chi tiết hơn bởi J Bernard. Năm 1976, hệ thống phân loại FAB đã xếp APL vào nhóm M3 với các đặc điểm đặc trưng. Bước ngoặt đến từ J Rowley, người phát hiện ra chuyển đoạn t(15;17)(q21;q22) là bệnh sinh của APL. Ngày nay, APL là đại diện tiêu biểu cho liệu pháp biệt hóa, điều trị trúng đích phân tử, đánh giá tồn lưu tối thiểu và nghiên cứu tịnh tiến. Thành công trong điều trị APL là kết quả của sự tiến bộ đồng thời của các nghiên cứu y sinh và thử nghiệm lâm sàng.

1.2. Cơ Chế Sinh Bệnh Học Phân Tử Của Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào

Retinoid acid (RA) là một cơ chất quan trọng trong biệt hóa của nhiều mô, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể retinoid acid (RAR). RAR thuộc về siêu họ gia đình thụ thể nhân của hormone steroid/thyroid. Trong cơ thể, RAR tạo heterodimer với retinoid X receptor (RXR). Phức hợp RARα/RXR di chuyển vào nhân, gắn vào các thành tố đặc hiệu (RA responsive elements – RARE) để điều hòa phiên mã gen. Khi vắng mặt RA, phức hợp RARα/RXR tương tác với yếu tố ức chế nhân (N-CoR), ngăn chặn phiên mã. RA phân cắt N-CoR, khôi phục phiên mã, làm biệt hóa promyelocyte đến giai đoạn trưởng thành.

II. Cách Chẩn Đoán Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào Ở Trẻ Em

Chẩn đoán bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) ở trẻ em đòi hỏi sự kết hợp của nhiều phương pháp, bao gồm phân tích tủy đồ, hóa tế bào, dấu ấn miễn dịch tế bào và sinh học phân tử. Tủy đồ cho thấy sự tăng sinh của các tế bào promyelocyte bất thường với các đặc điểm hình thái riêng biệt. Hóa tế bào giúp xác định các enzyme đặc trưng có trong tế bào APL. Dấu ấn miễn dịch tế bào và sinh học phân tử giúp xác định các marker đặc hiệu và các đột biến di truyền liên quan đến APL. Việc chẩn đoán chính xác và kịp thời là rất quan trọng để đưa ra phác đồ điều trị phù hợp và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

2.1. Phân Tích Tủy Đồ và Hóa Tế Bào Trong Chẩn Đoán APL

Tế bào APL có kích thước lớn (15-21µm), tỉ lệ nhân/nguyên sinh chất cao, nhân thô, hình tròn hoặc bầu dục, có thể thấy một hạt nhân. Nguyên sinh chất kiềm trung bình, thường khó quan sát do các hạt đậm, bắt màu azur che lấp, nhiều hạt tụ đám tạo thành thể auer và faggot. Hóa tế bào: Peroxidase, Esterase, Sudan đen đều dương tính, PAS âm tính. Có vài biến thể chính của tế bào APL: dạng nhiều hạt (cổ điển) và dạng vi hạt (M3v).

2.2. Vai Trò Của Dấu Ấn Miễn Dịch Tế Bào và Sinh Học Phân Tử

Ngoài các đặc điểm hình thái, dấu ấn miễn dịch tế bào và sinh học phân tử đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán xác định bạch cầu cấp tiền tủy bào. Các marker đặc hiệu và các đột biến di truyền liên quan đến APL có thể được xác định bằng các phương pháp như flow cytometry, PCR và FISH. Việc xác định các marker này giúp phân biệt APL với các loại bạch cầu cấp khác và cung cấp thông tin quan trọng cho việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.

III. Các Phương Pháp Điều Trị Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào Hiện Nay

Điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) đã có những tiến bộ vượt bậc trong những năm gần đây, chủ yếu nhờ vào việc sử dụng All-Trans Retinoic Acid (ATRA) và Arsenic Trioxide (ATO). ATRA là một dẫn xuất của vitamin A, có tác dụng biệt hóa các tế bào promyelocyte bất thường thành các tế bào trưởng thành. ATO là một hợp chất vô cơ, có tác dụng gây chết tế bào ung thư. Phác đồ điều trị APL thường bao gồm giai đoạn tấn công, củng cố và duy trì. Trong giai đoạn tấn công, bệnh nhân được điều trị bằng ATRA và ATO để đạt được lui bệnh hoàn toàn. Trong giai đoạn củng cố, bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu để loại bỏ các tế bào ung thư còn sót lại. Trong giai đoạn duy trì, bệnh nhân được điều trị bằng ATRA và/hoặc hóa trị liệu liều thấp để ngăn ngừa tái phát.

3.1. Vai Trò Của ATRA và ATO Trong Điều Trị APL

ATRA và ATO là hai loại thuốc quan trọng nhất trong điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào. ATRA có tác dụng biệt hóa các tế bào promyelocyte bất thường thành các tế bào trưởng thành, giúp khôi phục chức năng bình thường của tủy xương. ATO có tác dụng gây chết tế bào ung thư, giúp loại bỏ các tế bào APL. Sự kết hợp của ATRA và ATO đã mang lại những kết quả điều trị rất tốt cho bệnh nhân APL.

3.2. Các Giai Đoạn Điều Trị và Phác Đồ Phổ Biến

Phác đồ điều trị APL thường bao gồm ba giai đoạn: tấn công, củng cố và duy trì. Trong giai đoạn tấn công, bệnh nhân được điều trị bằng ATRA và ATO để đạt được lui bệnh hoàn toàn. Trong giai đoạn củng cố, bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu để loại bỏ các tế bào ung thư còn sót lại. Trong giai đoạn duy trì, bệnh nhân được điều trị bằng ATRA và/hoặc hóa trị liệu liều thấp để ngăn ngừa tái phát. Các phác đồ điều trị APL phổ biến bao gồm phác đồ AIDA, phác đồ PETHEMA và phác đồ GIMEMA.

IV. Biến Chứng và Tiên Lượng Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào Ở Trẻ Em

Mặc dù điều trị bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) đã có những tiến bộ đáng kể, bệnh nhân vẫn có thể gặp phải các biến chứng trong quá trình điều trị, bao gồm rối loạn đông máu, hội chứng biệt hóa, nhiễm trùng và các tác dụng phụ của hóa trị liệu. Rối loạn đông máu là một biến chứng nguy hiểm, có thể dẫn đến xuất huyết nặng và tử vong. Hội chứng biệt hóa là một biến chứng đặc trưng của điều trị ATRA, gây ra các triệu chứng như sốt, khó thở và tràn dịch màng phổi. Nhiễm trùng là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân APL do suy giảm hệ miễn dịch. Tiên lượng của APL phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, kiểu điểm gãy PML/RARα và đáp ứng điều trị.

4.1. Rối Loạn Đông Máu và Hội Chứng Biệt Hóa Các Biến Chứng Thường Gặp

Rối loạn đông máu là một biến chứng nguy hiểm của APL, có thể dẫn đến xuất huyết nặng và tử vong. Hội chứng biệt hóa là một biến chứng đặc trưng của điều trị ATRA, gây ra các triệu chứng như sốt, khó thở và tràn dịch màng phổi. Việc nhận biết và điều trị kịp thời các biến chứng này là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

4.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Tiên Lượng Bệnh

Tiên lượng của APL phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, kiểu điểm gãy PML/RARα và đáp ứng điều trị. Bệnh nhân trẻ tuổi, số lượng bạch cầu thấp và đáp ứng tốt với điều trị thường có tiên lượng tốt hơn. Kiểu điểm gãy PML/RARα cũng có thể ảnh hưởng đến tiên lượng, với kiểu điểm gãy bcr3 thường có tiên lượng xấu hơn.

V. Nghiên Cứu Về Đặc Điểm Lâm Sàng APL và Đáp Ứng Điều Trị

Nghiên cứu này tập trung vào việc khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị của bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) ở trẻ em tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học. Mục tiêu chính là mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của bệnh nhân, đánh giá đáp ứng điều trị sau từng giai đoạn, xác định tỷ lệ sống không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS), cũng như xác định tỷ lệ các biến chứng thường gặp, tỷ lệ tái phát, tử vong và nguyên nhân tử vong. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng để cải thiện chẩn đoán và điều trị APL ở trẻ em Việt Nam.

5.1. Mục Tiêu và Phương Pháp Nghiên Cứu

Nghiên cứu nhằm mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của bệnh nhân APL trẻ em. Đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị sau từng giai đoạn, xác định tỷ lệ sống không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS). Nghiên cứu cũng xác định tỷ lệ các biến chứng thường gặp, tỷ lệ tái phát, tử vong và nguyên nhân tử vong.

5.2. Kết Quả Nghiên Cứu và Ý Nghĩa Lâm Sàng

Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng về đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị của APL ở trẻ em Việt Nam. Thông tin này có thể được sử dụng để cải thiện chẩn đoán, lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp và nâng cao tiên lượng cho bệnh nhân. Nghiên cứu cũng có thể giúp xác định các yếu tố nguy cơ và các biến chứng thường gặp, từ đó đưa ra các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả.

VI. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Bạch Cầu Cấp Tiền Tủy Bào

Nghiên cứu về bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) vẫn còn nhiều thách thức và cơ hội. Các hướng nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phác đồ điều trị ít độc tính hơn, tìm kiếm các marker tiên lượng mới và nghiên cứu cơ chế kháng thuốc. Ngoài ra, việc nghiên cứu về APL ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt, như trẻ em và người cao tuổi, cũng rất quan trọng để đưa ra các phác đồ điều trị phù hợp và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

6.1. Phát Triển Các Phác Đồ Điều Trị Ít Độc Tính Hơn

Một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị APL là giảm thiểu độc tính của các loại thuốc sử dụng. Các nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phác đồ điều trị ít độc tính hơn, sử dụng các loại thuốc mới hoặc các phương pháp điều trị trúng đích.

6.2. Nghiên Cứu Cơ Chế Kháng Thuốc và Tìm Kiếm Marker Tiên Lượng Mới

Kháng thuốc là một vấn đề nghiêm trọng trong điều trị APL. Các nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào việc nghiên cứu cơ chế kháng thuốc và tìm kiếm các marker tiên lượng mới để dự đoán khả năng đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư máu là bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu trong ung bướu nhi khoa, chiếm khoảng 25% đến 35% tổng số các ca ung thư ở trẻ em. Trong đó, bạch cầu cấp dòng tủy chiếm tỷ lệ từ 15% đến 20% nhưng lại chịu trách nhiệm cho hơn 30% trường hợp tử vong do ung thư máu ở bệnh nhi. Bạch cầu cấp tiền tủy bào là một phân nhóm đặc biệt của bạch cầu cấp dòng tủy, đặc trưng bởi sự tích lũy bất thường các tế bào hạt chưa trưởng thành trong tủy xương do đột biến chuyển đoạn gen. Trước khi các liệu pháp phân tử ra đời, bệnh lý này từng được coi là nỗi ám ảnh với danh xưng bệnh chết tối cấp khi thời gian sống trung bình của người bệnh chỉ dưới một tuần do các biến chứng xuất huyết và tắc mạch dữ dội.

Vấn đề nghiên cứu trọng tâm là tỷ lệ tử vong sớm ở bệnh nhi vẫn dao động từ 10% đến 20% do biến chứng rối loạn đông máu phức tạp. Bên cạnh đó, bệnh nhi thường có tỷ lệ tăng bạch cầu cao lúc nhập viện từ 35% đến 48%, mang nhiều đặc điểm sinh học tiên lượng xấu hơn so với người lớn. Mục tiêu cụ thể của luận văn là mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học, phân nhóm nguy cơ và đánh giá kết quả điều trị của phác đồ chuẩn tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học trong giai đoạn 10 năm từ 2010 đến 2020. Nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn to lớn trong việc tối ưu hóa phác đồ điều trị, nâng cao tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm lên trên 85% và hạn chế tối đa các biến chứng điều trị lâu dài cho trẻ em tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn được xây dựng trên nền tảng sinh bệnh học phân tử của đột biến chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể số 15 và 17, ký hiệu t(15;17)(q22;q21), xuất hiện ở khoảng 95% trường hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào kinh điển. Đột biến này tạo ra gen tổ hợp PML-RARα làm bất hoạt thụ thể acid retinoic ở nồng độ sinh lý, dẫn đến ức chế phiên mã kéo dài và làm ngưng trệ quá trình biệt hóa tế bào máu tại giai đoạn tiền tủy bào. Mô hình lý thuyết thứ hai giải thích cơ chế rối loạn đông máu thông qua hiện tượng tăng tiêu sợi huyết nguyên phát do sự biểu hiện quá mức của Annexin A2 trên bề mặt tế bào ác tính, làm tăng tốc độ tạo plasmin gấp 60 lần bình thường kết hợp giải phóng yếu tố mô.

Các khái niệm chính được áp dụng xuyên suốt gồm phân loại hình thái thể nhiều hạt và thể vi hạt theo hệ thống Pháp - Mỹ - Anh, thang phân tầng nguy cơ Sanz dựa trên số lượng bạch cầu 10x10^9/L và số lượng tiểu cầu 40x10^9/L. Ngoài ra, các khái niệm về lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử với ngưỡng phát hiện bệnh tồn lưu tối thiểu 10^-4 qua phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược và hội chứng biệt hóa tế bào do liệu pháp dẫn xuất vitamin A ở nồng độ điều trị 10^-6 M đóng vai trò kim chỉ nam cho các phân tích lâm sàng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả loạt ca kết hợp hồi cứu và tiến cứu trên nguồn dữ liệu bệnh án của 30 bệnh nhi dưới 16 tuổi được chẩn đoán xác định tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học. Phương pháp chọn mẫu thuận tiện lấy toàn bộ các ca bệnh thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu trong khoảng thời gian 10 năm từ tháng 5 năm 2010 đến tháng 5 năm 2020. Lý do lựa chọn phương pháp chọn mẫu toàn bộ là do bạch cầu cấp tiền tủy bào ở trẻ em là bệnh lý hiếm gặp, việc thu thập liên tục trong 10 năm giúp tối đa hóa cỡ mẫu nghiên cứu, hạn chế sai lệch chọn lựa và phản ánh chính xác mô hình bệnh tật tại cơ sở điều trị chuyên khoa đầu ngành.

Phương pháp phân tích dữ liệu sử dụng thống kê mô tả để xác định các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng, huyết học và sinh học phân tử. Tỷ lệ sống không bệnh và sống toàn bộ được tính toán bằng phương pháp Kaplan-Meier, đồng thời kiểm định các biến số độc lập liên quan đến sống còn. Quy trình đánh giá đáp ứng tủy xương được thực hiện chặt chẽ sau giai đoạn tấn công ở ngày 28 đến ngày 35, sau các đợt củng cố và định kỳ trong suốt 2 năm duy trì phác đồ.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu, hơn 85% bệnh nhi nhập viện trong tình trạng xuất huyết đa vị trí từ da niêm mạc đến các cơ quan nội tạng. Xét nghiệm huyết học ghi nhận nồng độ Hemoglobin và số lượng tiểu cầu giảm sâu dưới 40x10^9/L ở đa số bệnh nhi. Hội chứng rối loạn đông máu với giảm nồng độ fibrinogen và tăng sản phẩm thoái giáng D-dimer hiện diện ở gần 80% trường hợp ngay thời điểm tiếp nhận.

Thứ hai, về phân tầng nguy cơ theo thang điểm chuẩn, tỷ lệ bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ cao với số lượng bạch cầu trên 10x10^9/L chiếm khoảng 37%, cao hơn rõ rệt so với tỷ lệ 20% ghi nhận ở người lớn. Biến thể vi hạt chiếm khoảng 25% các trường hợp và có mối tương quan thuận với số lượng bạch cầu tăng cao lúc chẩn đoán.

Thứ ba, về kết quả điều trị, phác đồ kết hợp All-Trans Retinoic Acid liều trẻ em 25 mg/m2/ngày và hóa trị anthracycline mang lại tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau giai đoạn tấn công đạt trên 92%. Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm theo dõi đạt 87%, trong khi tỷ lệ sống không biến cố đạt mức 76%.

Thứ tư, về các biến chứng trong quá trình điều trị, hội chứng biệt hóa xảy ra ở khoảng 16% bệnh nhân trong giai đoạn tấn công nhưng đều được phát hiện sớm và xử trí thành công bằng corticosteroid, không ghi nhận tử vong do biến chứng này. Tác dụng phụ giả u não chỉ xuất hiện ở dưới 7% bệnh nhi nhờ áp dụng mức liều điều chỉnh thích hợp.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả vượt bậc khi áp dụng phác đồ dẫn xuất acid retinoic liều 25 mg/m2/ngày cho đối tượng bệnh nhi. Mức liều này duy trì tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn tương đương với các nghiên cứu quy mô lớn trên thế giới như nhóm GIMEMA hay PETHEMA (đạt từ 92% đến 96%) nhưng giảm thiểu đáng kể tần suất xuất hiện hội chứng giả u não so với mức liều 45 mg/m2/ngày ở người trưởng thành. Nguyên nhân là do các thụ thể phân tử ở trẻ em đáp ứng rất nhạy với liệu pháp biệt hóa mà không cần nồng độ thuốc quá cao trong huyết thanh.

Dữ liệu nghiên cứu được minh họa trực quan qua đường cong sống còn Kaplan-Meier, cho thấy sự khác biệt rõ rệt về thời gian sống không bệnh giữa nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp theo phân loại Sanz. Bên cạnh đó, bảng phân tích hồi quy đơn biến và đa biến đã làm nổi bật số lượng bạch cầu ban đầu vượt 10x10^9/L như một yếu tố dự báo hàng đầu cho nguy cơ biến chứng sớm. So với các báo cáo trong nước giai đoạn trước, tỷ lệ sống toàn bộ 87% tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học khẳng định bước tiến lớn trong kiểm soát biến chứng chảy máu và tối ưu hóa chăm sóc hỗ trợ tại chỗ.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, thiết lập quy trình cấp cứu truyền máu khẩn cấp tại các đơn vị huyết học nhi, chỉ đạo nhân viên y tế chủ động truyền huyết tương tươi đông lạnh hoặc tủa lạnh để duy trì nồng độ Fibrinogen máu trên 1,5 g/L, kết hợp truyền khối tiểu cầu duy trì ngưỡng trên 30x10^9/L đến 50x10^9/L trong suốt 72 giờ đầu nhập viện. Mục tiêu hành động là giảm tỷ lệ tử vong sớm do xuất huyết nội sọ xuống dưới 5%.

Thứ hai, chuẩn hóa việc sử dụng All-Trans Retinoic Acid liều 25 mg/m2/ngày cho toàn bộ bệnh nhi ngay khi nghi ngờ chẩn đoán, kết hợp điều trị dự phòng bằng Dexamethasone liều 10 mg hai lần mỗi ngày khi số lượng bạch cầu tăng nhanh hoặc có dấu hiệu lâm sàng sớm. Đội ngũ điều trị cần triển khai giải pháp này trong 24 giờ đầu để kiểm soát tỷ lệ mắc hội chứng biệt hóa dưới mức 8%.

Thứ ba, áp dụng thường quy xét nghiệm sinh học phân tử định lượng bằng kỹ thuật chuỗi polymerase phiên mã ngược với độ nhạy 10^-4 cho tất cả bệnh nhi sau giai đoạn củng cố và định kỳ mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu theo dõi. Trưởng phòng xét nghiệm di truyền chịu trách nhiệm giám sát quy trình nhằm phát hiện tái phát mức phân tử trước khi tái phát huyết học xảy ra.

Thứ tư, đẩy mạnh hợp tác đa trung tâm giữa các bệnh viện chuyên khoa nhi và huyết học trên toàn quốc trong vòng 2 năm tới, từng bước đưa phác đồ phối hợp Arsenic Trioxide vào điều trị đầu tay nhằm giảm thiểu liều tích lũy anthracycline, hướng tới mục tiêu nâng tỷ lệ sống không bệnh 5 năm lên trên 85% và bảo vệ chức năng tim mạch lâu dài cho bệnh nhi.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Thứ nhất, các bác sĩ chuyên khoa Huyết học - Truyền máu và Ung bướu nhi khoa có thể sử dụng công trình như một tài liệu hướng dẫn thực hành lâm sàng giá trị để phân tầng nguy cơ chính xác, điều chỉnh liều thuốc biệt hóa tối ưu và quản lý các đợt điều trị củng cố, duy trì cho trẻ em.

Thứ hai, bác sĩ và điều dưỡng tại các khoa Cấp cứu, Hồi sức tích cực nhi khoa sẽ tìm thấy các giải pháp chi tiết trong việc theo dõi và xử trí rối loạn đông máu tối cấp, giúp can thiệp kịp thời trong 24 giờ vàng đầu tiên nhằm ngăn chặn xuất huyết ồ ạt.

Thứ ba, học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh y học có thể tham khảo phương pháp luận khoa học, cách thiết kế nghiên cứu mô tả loạt ca 10 năm và phương pháp ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại vào phân tích tiên lượng bệnh học.

Thứ tư, các nhà quản lý y tế và lãnh đạo bệnh viện có thể sử dụng các chỉ số kết quả điều trị và tỷ lệ sống còn 87% của nghiên cứu làm căn cứ khoa học để xây dựng hướng dẫn chẩn đoán quốc gia và phê duyệt danh mục thuốc trúng đích cho bệnh nhi ung thư máu.

Câu hỏi thường gặp

Bạch cầu cấp tiền tủy bào ở trẻ em có điểm gì khác biệt so với người lớn? Ở trẻ em, bệnh thường khởi phát với số lượng bạch cầu ban đầu rất cao, tỷ lệ tăng bạch cầu trên 10x10^9/L chiếm tới 35% đến 48% so với khoảng 20% ở người trưởng thành. Ngoài ra, bệnh nhi có tỷ lệ mang biến thể vi hạt và đột biến gen phối hợp lên tới 40%, đòi hỏi chiến lược điều trị tấn công tích cực và theo dõi sát sao hơn.

Tại sao liều All-Trans Retinoic Acid ở trẻ em lại thấp hơn liều người lớn? Trẻ em được khuyến cáo sử dụng liều 25 mg/m2/ngày thay vì 45 mg/m2/ngày như người lớn nhằm hạn chế biến chứng giả u não và đau đầu do tăng áp lực nội sọ. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh mức liều điều chỉnh này vẫn mang lại tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trên 92% mà không làm giảm hiệu quả điều trị.

Nguyên nhân chính gây tử vong sớm trong bệnh lý này là gì? Tử vong sớm chiếm tỷ lệ từ 10% đến 20%, nguyên nhân hàng đầu do xuất huyết não và xuất huyết phổi cấp tính. Tình trạng này bắt nguồn từ rối loạn đông máu phức tạp do tế bào ác tính giải phóng ồ ạt các chất tiền đông và protein thúc đẩy tiêu sợi huyết phá hủy cục máu đông.

Vai trò của xét nghiệm RT-PCR và lai tại chỗ huỳnh quang là gì? Các xét nghiệm này giúp xác định chính xác tổ hợp gen chuyển vị PML-RARα với độ nhạy lên đến 10^-4. Kỹ thuật đóng vai trò quyết định trong việc khẳng định chẩn đoán ở các ca không điển hình, đánh giá lui bệnh mức độ phân tử sau điều trị củng cố và phát hiện sớm nguy cơ tái phát.

Khi nào cần can thiệp điều trị hội chứng biệt hóa ở bệnh nhi? Hội chứng biệt hóa thường xảy ra trong giai đoạn tấn công khi bệnh nhi có các triệu chứng như sốt không rõ nguyên nhân, khó thở, tràn dịch màng phổi hoặc tăng cân trên 5 kg. Cần tiêm tĩnh mạch ngay Dexamethasone liều 10 mg hai lần mỗi ngày để ngăn chặn cơn bão cytokine đe dọa tính mạng.

Kết luận

• Luận văn đã cung cấp bức tranh toàn diện và có hệ thống về đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh lý bạch cầu cấp tiền tủy bào ở trẻ em qua 10 năm nghiên cứu tại miền Nam.
• Kết quả khẳng định phác đồ phối hợp All-Trans Retinoic Acid liều trẻ em 25 mg/m2/ngày và hóa trị liệu mang lại tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trên 92% và tỷ lệ sống toàn bộ 5 năm đạt 87%.
• Công trình đã làm rõ các yếu tố tiên lượng nặng ban đầu như số lượng bạch cầu vượt ngưỡng 10x10^9/L và tình trạng rối loạn tiêu sợi huyết cấp để kịp thời phân tầng điều trị.
• Đóng góp cốt lõi của nghiên cứu là hoàn thiện quy trình kiểm soát biến chứng hội chứng biệt hóa và chuẩn hóa việc theo dõi tồn lưu tối thiểu sau điều trị bằng kỹ thuật phân tử.
• Các cơ sở y tế chuyên khoa cần tiếp tục đẩy mạnh phối hợp liên khoa, áp dụng liệu pháp trúng đích sớm và duy trì theo dõi định kỳ mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu nhằm nâng cao cơ hội khỏi bệnh hoàn toàn cho trẻ em mắc bệnh lý này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp (acute leukemia) là loại ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm 25-35% tổng số ung thƣ nhi. Bạch cầu cấp dòng tủy (acute myeloid leukemia – AML) và Bạch cầu cấp dòng lympho (acute lymphoblastic leukemia – ALL) là hai phân nhóm chính, trong đó ALL chiếm khoảng 76%. AML, phân nhóm lớn thứ hai trong ung thƣ máu trẻ em, chiếm 15-20% nhƣng chịu trách nhiệm cho 30% tử vong liên quan đến leukemia trẻ em [40]. Bạch cầu cấp tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL) là một dƣới nhóm của AML, tƣơng ứng với M3 theo phân loại cũ FAB và ngày nay nhờ hiểu biết bản chất đột biến bên dƣới, WHO đã xếp loại APL thuộc AML có bất thƣờng di truyền tái diễn: APL với PML-RAR.

Bệnh đặc trƣng bởi sự tích lũy các tế bào bạch cầu hạt chƣa trƣởng thành (promyelocyte) trong tủy xƣơng. Từ lúc bệnh bắt đầu đƣợc khám phá năm 1957 bởi các bác sĩ Pháp và Thụy Điển, APL đã nổi tiếng với tên gọi là ―bệnh chết tối cấp‖ (hyperacute fatal illness) khi thời gian sống trung bình chỉ dƣới một tuần do biến chứng xuất huyết và tắc mạch [40]. Với việc khám phá ra bất thƣờng di truyền trong APL kinh điển là chuyển vị giữa nhiễm sắc thể (NST) số 15 và 17 (t(15;17)(q22;q21)), hệ quả đƣa đến hình thành protein tổ hợp bất thƣờng PML/RAR , một loại thụ thể của retinoid acid nhƣng đáp ứng kém với liều sinh lý thông thƣờng, dẫn tới ngƣng biệt hóa, tăng sinh tế bào và đề kháng với chết tế bào theo chƣơng trình. Sự ngƣng biệt hóa tế bào ở giai đoạn promyelocyte làm tế bào tích lũy dày đặc các hạt nội bào, tế bào này chứa nhiều thành phần có khả năng tƣơng tác với nhiều hệ thống nội mô; trong số đó, hệ thống đông máu bị tác động rõ rệt, gây nên lâm sàng kinh điển của APL là rối loạn đông máu nổi bật, cũng là nguyên nhân tử vong số một ở bệnh lý này [4], [8], [49].

Bằng những hiểu biết về sinh lý bệnh đó, All-Trans Retinoic Acid (ATRA) ra đời đã làm thay đổi ngoạn mục kết quả điều trị của APL – từ thể bệnh đƣợc xem là xấu nhất trong AML trở thành nhóm bệnh có thể chữa khỏi, với tỷ lệ sống còn 10. Kể từ đó, các phác đồ chứa ATRA trở thành xƣơng sống trong điều trị bệnh lý này [62]. Ở trẻ em, APL là thể bệnh hiếm gặp với nhiều đặc điểm riêng biệt. Các nghiên cứu đã cho thấy APL ở trẻ em có sự biến động rõ rệt giữa các chủng tộc: APL chiếm tỷ lệ 5-10% AML trẻ em tại Mỹ, trong khi đó ở các quốc gia Địa Trung Hải gồm Ý, Tây Ban Nha, tỷ lệ này là 31,2%, tại Nam và Trung Mỹ dao động từ 23-59% [76].

Về lâm sàng và sinh học, APL trẻ em cũng mang những đặc điểm có tiên lƣợng xấu hơn nhƣ số lƣợng bạch cầu cao lúc chẩn đoán, biến thể vi hạt của tế bào promyelocyte trên hình thái và ƣu thế kiểu điểm gãy bcr2, bcr3 của PML [47]. Bên cạnh đó, việc điều trị APL trẻ em cũng dựa trên phác đồ của ngƣời lớn, dù đã có nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ tử vong sớm cao hơn cũng nhƣ hậu quả độc tính do tích luỹ thuốc tác động mạnh lên bệnh nhi về sau [82]. Cho đến nay, tại Việt Nam chƣa có nghiên cứu nào về bệnh lý APL trẻ em đầy đủ và có hệ thống. Chính vì vậy, câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi là ―Đặc điểm lâm sàng, sinh học, phân nhóm nguy cơ và kết quả điều trị APL trên trẻ em ở Việt Nam nhƣ thế nào?‖.

Với câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi có các mục tiêu nhƣ sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của bệnh nhân trong nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng điều trị sau từng giai đoạn, xác định tỷ lệ sống không bệnh (DFS) và sống toàn bộ (OS). Xác định tỷ lệ các biến chứng thƣờng gặp trong quá trình điều trị, tỷ lệ tái phát, tử vong và nguyên nhân tử vong.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO 1.1 Lịch sử và lâm sàng bạch cầu cấp tiền tuỷ bào Dù chỉ khoảng một vài nghìn ngƣời đƣợc chẩn đoán APL mỗi năm trên toàn thế giới, nhƣng bệnh lý hiếm gặp này lại trở thành hình mẫu trong tất cả lĩnh vực của y học. Từ một ung thƣ máu ác tính nhất với tiên lƣợng xấu nhất, APL đã chuyển mình trong vài thập kỷ qua trở thành bệnh lý ung thƣ có cơ hội chữa khỏi cao nhất. Thành công ngoạn mục này là kết quả của sự tiến bộ đồng thời của các nghiên cứu y sinh và thử nghiệm lâm sàng. Ngày nay, APL là đại diện tiêu biểu cho (1) liệu pháp biệt hoá, (2) điều trị trúng đích phân tử, (3) giá trị của đánh giá tồn lƣu tối thiểu lên kết cục lâm sàng, và (4) nghiên cứu tịnh tiến (translational research) [56].

APL đƣợc nhận diện là một đối tƣợng bệnh học riêng biệt lần đầu tiên vào năm 1957 bởi nhà Huyết học ngƣời Na Uy LK Hillestad. Một mô tả chi tiết hơn trên 20 bệnh nhân với tình trạng tăng sinh promyelocyte, khởi phát tối cấp và các biến chứng xuất huyết trầm trọng bởi J Bernard (Bệnh viện St. Bệnh nhân APL có thể hiện diện với bối cảnh lâm sàng tƣơng tự nhƣ những thể khác của AML, bao gồm mệt mỏi, nhiễm trùng và/hoặc xuất huyết kèm các biến đổi trên công thức máu. Khi triệu chứng tiến triển, tuỷ của bệnh nhân bị tràn ngập các promyelocyte bất thƣờng.

Những tế bào này không chỉ gây nên hiệu ứng chèn ép làm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mà bản thân nó có thể thúc đẩy khởi phát một rối loạn đông máu nghiêm trọng liên quan đến cả đông máu nội mạch rải rác (DIC) và tăng tiêu sợi huyết. Bất thƣờng đông máu này có thể gây nên các xuất huyết nặng, bao gồm xuất huyết nội sọ, là đặc điểm lâm sàng nổi bật và cũng là nguyên nhân gây nên tử vong tối cấp trong APL, đƣa nó trở thành một cấp cứu của huyết học, khác biệt rõ với các thể còn lại của AML [67]. 4 Năm 1976, hệ thống phân loại FAB đã nhận diện rõ ràng APL và xếp nhóm M3 với các đặc điểm đặc trƣng. Ít năm sau, biến thể vi hạt (M3v) đƣợc xác định và cập nhật.

Ở cấp độ phân tử, bƣớc ngoặc trong APL đến từ J Rowley của Đại học Chicago. Ông phát hiện chuyển đoạn tƣơng hỗ giữa NST số 15 và 17 t(15;17)(q21;q22) là bệnh sinh của APL. Những nghiên cứu tiếp theo chứng minh rằng, chuyển đoạn t(15;17)(q21;q22) xảy ra ở 95% trƣờng hợp APL và duy nhất trong bệnh lý này, đặt nền tảng cho những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào.2 Sinh bệnh học phân tử của APL 1.1 Retinoid acid và thụ thể retinoid acid Retinoid acid (RA) là một cơ chất quan trọng trong biệt hoá của nhiều mô, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể retinoid acid (Retinoid acid receptor - RAR). RAR thuộc về siêu họ gia đình thụ thể nhân của hormone steroid/thyroid.

Có 3 biến thể (isoform) RAR, trong đó RAR alpha (RAR ) bộc lộ chủ yếu ở các tế bào hệ tạo máu. RAR là một thành viên của các yếu tố phiên mã (transctiption factor) gắn retinoid acid để điều hoà biểu hiện gen. Nó là một protein 462 amino acid, nằm trên NST 17q21.1, chia nhiều vùng chức năng (domain), bao gồm một domain hoạt hoá phiên mã ở đầu N tận, một domain để gắn với DNA, một domain để dimer hoá và domain để gắn với retinoid.1 PML, RARα và PML-RARα. 5 Trong cơ thể, RAR không đứng một mình, mà nó tạo heterodimer với retinoid X receptor (RXR).

Phức hợp RAR /RXR này sau đó sẽ di chuyển vào nhân, gắn vào những thành tố đặc hiệu (RA responsive elements – RARE) nằm trên vùng khởi động (promotor) của gen đích, từ đó điều hoà hoạt động phiên mã của gen tƣơng ứng. Khi vắng mặt RA, phức hợp RAR /RXR tƣơng tác với yếu tố ức chế nhân (nuclear corepressor, N-CoR), ngăn chặn phiên mã của gen. RA phân cắt N-CoR khỏi phức hợp RAR /RXR, dẫn đến khôi phục phiên mã, làm biệt hoá tiếp tục promyelocyte đến giai đoạn trƣởng thành. Chức năng bình thƣờng của nó không đƣợc hiểu rõ, nhƣng khi quá biểu hiện, PML ức chế sự phát triển của dòng tế bào, có thể thông qua con đƣờng tín hiệu interferon-.

PML bình thƣờng biểu hiện ở tế bào đầu dòng của dòng tuỷ, định vị ở một khoang riêng biệt trong nhân, còn gọi là thể nhân (nuclear body). Những chức năng của PML đã đƣợc ghi nhận (1) định vị những protein gắn với PML trong tình trạng sinh lý; (2) chức năng hoạt hoá/ ức chế cần thiết cho quá trình chết tế bào theo chƣơng trình (apoptosis); (3) đồng hoạt hoá phiên mã với chất ức chế u p53. Trong tế bào APL, sự toàn vẹn của thể nhân (PML) bị gián đoạn, một sản phẩm mới PML/RAR xuất hiện. Tổ hợp gen của t(15;17) - Hai gen tổ hợp mới đƣợc tạo ra do chuyển vị t(15;17): gen PML/RAR nằm trên NST der(15) và gen RAR /PML nằm trên der(17).

Trong khi gen PML/RAR đƣợc tìm thấy hằng định ở tất cả các ca có t(15;17) thì gen RAR /PML chỉ đƣợc tìm thấy trong 80% trƣờng hợp do sự mất der(17) ở một số bệnh nhân. Mặc dù điều này gợi ý rằng protein tổ hợp RAR /PML không cần thiết trong bệnh sinh của APL, một số nghiên cứu đã chỉ ra nó có thể đóng vai trò nhƣ một biến đổi gen thứ hai góp phần tạo nên kiểu hình của bệnh. 6 Kết quả của gen tổ hợp nằm trên der(15): domain gắn DNA và domain dimer hoá của PML tổ hợp với domain gắn DNA và phần đầu tận C của RAR (bao gồm cả vị trí gắn retinoid). Điểm gãy của RAR điển hình xảy ra trong intron 2, trong khi đó điểm gãy của PML rất không đồng nhất, xảy ra trong intron 3, intron 6, hoặc exon 6, tạo nên các dạng (isoform) dài, ngắn và biến đổi.

Ba kiểu điểm gãy này có ảnh hƣởng lên sự khác biệt nhất định trên kiểu hình bệnh.2 PML/RARα và cơ chế tác động [55] Cơ chế hoạt động của PML/RAR - Protein tổ hợp PML/RAR đóng vai trò nhƣ một thụ thể retinoid khiếm khuyết, bị thay đổi trong thuộc tính gắn DNA và điều hoà phiên mã. Cơ chế chính xác biến PML/RAR trở thành một oncoprotein chƣa đƣợc hiểu rõ hoàn toàn. PML/RAR làm giảm độ nhạy với RA trong việc phân cắt N-CoR, điều này đƣa đến ức chế phiên mã kéo dài, gây ngƣng biệt hoá tế bào.