Luận văn: Tổng hợp, cấu tạo phức chất Ni(II) với Thiosemicacbazon

Luận văn thạc sĩ trình bày phương pháp tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon.

• Tác giả: Biện Thị Tuyến
• Người hướng dẫn: Trịnh Ngọc Châu
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon p-đimetyl aminobenzanđehit
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Khoa học
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về phức chất Ni II thiosemicacbazon

Phức chất Ni(II) thiosemicacbazon là những hợp chất hóa học quan trọng được tạo thành từ sự kết hợp giữa niken (Ni) và các ligand thiosemicacbazon. Thiosemicacbazon là một lớp hợp chất hữu cơ chứa nhóm thio (-S-) và nhóm semikacbazon, có khả năng tạo liên kết phối tử mạnh với các kim loại chuyển tiếp. Những phức chất này đã thu hút sự chú ý đáng kể trong lĩnh vực hóa học vô cơ và hóa học dược phẩm nhờ vào các tính chất sinh học đặc biệt của chúng. Niken, với tính chất dễ dàng tạo liên kết phối tử và khả năng điều chỉnh cấu trúc hình học, được xem là kim loại trung tâm lý tưởng để nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất thiosemicacbazon.

1.1. Cấu trúc và đặc điểm của thiosemicacbazon

Thiosemicacbazon là những hợp chất chứa các nhóm chức năng quan trọng bao gồm nhóm thiol (-SH) và nhóm imine (C=N). Các nhóm này cho phép phối tử liên kết với niken thông qua các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Cấu trúc của thiosemicacbazon có thể được sửa đổi bằng cách thêm các nhóm thế khác nhau như methyl hoặc phenyl, tạo ra những phối tử mới có tính chất khác biệt.

1.2. Tính chất phối tử của niken

Niken (Ni) là một kim loại chuyển tiếp với cấu hình điện tử d⁸, cho phép nó tạo các phức chất với hình học tứ diện hoặc vuông phẳng. Khả năng tạo liên kết phối tử của niken với các donor nguyên tử trong thiosemicacbazon tạo ra những cấu trúc ổn định, từ đó tăng cường hoạt tính sinh học.

II. Hoạt tính sinh học của phức chất Ni II thiosemicacbazon

Hoạt tính sinh học của phức chất Ni(II) thiosemicacbazon bao gồm nhiều khía cạnh, trong đó nổi bật nhất là hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và kháng oxy hóa. Những hoạt tính này được xác định thông qua các phương pháp kiểm định in vitro với các loại vi sinh vật khác nhau. Giá trị IC₅₀ (nồng độ ức chế 50%) được sử dụng để đánh giá mức độ hiệu quả của các phức chất. Cơ chế hoạt động của các phức chất này liên quan đến sự phá vỡ thành tế bào vi sinh vật, cản trở quá trình hô hấp tế bào và ức chế các enzyme quan trọng. Sự hiệu quả của hoạt tính sinh học phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của ligand và khả năng thâm nhập tế bào của phức chất.

2.1. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm

Phức chất Ni(II) thiosemicacbazon thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đáng kể đối với các chủng vi khuẩn gram dương và gram âm. Hoạt tính kháng nấm cũng được ghi nhận với khả năng ức chế sự phát triển của các loài nấm khác nhau. Cơ chế này được cho là do sự từng bước phá vỡ tường tế bào vi sinh vật.

2.2. Hoạt tính kháng oxy hóa và chứa chỉ quan trọng

Ngoài hoạt tính kháng vi sinh vật, phức chất Ni(II) thiosemicacbazon còn thể hiện hoạt tính kháng oxy hóa. Khả năng loại bỏ các gốc tự do giúp bảo vệ các tế bào sống khỏi tổn thương oxidative stress. Đây là đặc điểm quan trọng trong các ứng dụng dược phẩm tiềm năng.

III. Phương pháp nghiên cứu hoạt tính sinh học

Để xác định hoạt tính sinh học của phức chất Ni(II) thiosemicacbazon, các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp phân tích hiện đại. Phổ khối lượng (MS) được sử dụng để xác định cơ cấu phân tử và khối lượng molécular của các phức chất. Phổ hấp thụ hồng ngoại (IR, FT-IR) giúp xác định các nhóm chức năng và liên kết hóa học. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR và ¹³C-NMR) cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử. Phổ hấp thụ electron (UV-Vis) giúp xác định các chuyển mức điện tử trong phức chất. Các phương pháp thủ hoạt tính kháng vi sinh vật bao gồm phương pháp khuếch tán đĩa và phương pháp pha lỏng để đánh giá mức độ hiệu quả chống lại các loại vi sinh vật.

3.1. Kỹ thuật phổ phân tích

Phổ khối lượng (MS, ESI-MS) xác định khối lượng phân tử chính xác của phức chất. Phổ FT-IR phát hiện dải hấp thụ đặc trưng của các nhóm thio, imine và các liên kết Ni-S, Ni-N. Phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR cung cấp hóa dịch chuyển và hằng số ghép để xác nhận cấu trúc.

3.2. Kiểm định hoạt tính sinh học in vitro

Phương pháp kiểm định kháng vi sinh vật sử dụng các chủng vi khuẩn và nấm tiêu chuẩn. Giá trị IC₅₀ được xác định bằng cách đo mật độ quang học (OD) ở bước sóng 600 nm. Các nồng độ khác nhau của phức chất được thử nghiệm để đánh giá mối quan hệ liều-đáp ứng.

IV. Ứng dụng và triển vọng phát triển

Phức chất Ni(II) thiosemicacbazon có triển vọng ứng dụng rất lớn trong lĩnh vực dược phẩm và sinh học y học. Hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ của chúng có thể được phát triển thành các thuốc kháng nhiễm trùng mới. Khả năng kháng oxy hóa giúp chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng trong điều trị các bệnh liên quan đến stress oxy hóa như Alzheimer và ung thư. Các phức chất này cũng có thể được sử dụng trong các ứng dụng khác như chất bảo quản thực phẩm, chế phẩm mỹ phẩm và các sản phẩm chăm sóc sức khỏe. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu in vivo và các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính an toàn và hiệu quả của các phức chất này trước khi chúng có thể được sử dụng trong lâm sàng. Công nghệ tổng hợp hóa học cải tiến cũng có thể giúp tạo ra những phức chất mới với hoạt tính sinh học tốt hơn.

4.1. Ứng dụng dược phẩm tiềm năng

Phức chất Ni(II) thiosemicacbazon có tiềm năng phát triển thành thuốc điều trị nhiễm trùng, thuốc chống ung thư và thuốc chống viêm. Hoạt tính sinh học mạnh kết hợp với độ độc tính thấp (cần xác định thêm) làm chúng trở thành ứng cử viên hứa hẹn cho phát triển dược phẩm mới.

4.2. Các hướng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào xác định cơ chế hoạt động ở mức độ phân tử, đánh giá độc tính toàn thân, và tối ưu hóa cấu trúc hóa học để nâng cao hoạt tính sinh học. Kiểm định in vivo trên các mô hình động vật là bước quan trọng tiếp theo.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Phức chất đã và đang là đối tƣợng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng to lớn của chúng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là đối với y học trong việc chống lại một số dòng vi khuẩn, virut. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế sự phát triển ung thƣ của phức chất cis - platin [Pt(NH 3)2Cl2] vào năm 1969, nhiều nhà hóa học và dƣợc học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp. Trong số đó, phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, có khả năng tạo hệ vòng lớn có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các hợp chất trong cơ thể sống đƣợc quan tâm hơn cả. Một trong số các phối tử kiểu này là thiosemicacbazon và các dẫn xuất của nó.

Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dƣợc học, sinh - y học trên thế giới bởi sự đa dạng về thành phần, cấu trúc và kiểu phản ứng của thiosemicacbazon. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, kể cả hoạt tính chống ung thƣ của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng đăng trên các tạp chí Hóa học, Dƣợc học, Y- sinh học v. nhƣ Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry v. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng.

Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm đƣợc các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác nhƣ không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành. để dùng làm thuốc chữa bệnh cho ngƣời và vật nuôi. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Ni(II) với thiosemicacbazon p-đimetyl aminobenzanđehit” với hy vọng những kết quả thu đƣợc sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của 1 thiosemicacbazon nói chung và hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng nói riêng. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.

Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-183oC. Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc nhƣ sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) d NH N(1) = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2) [1]. Khi thay thế một nguyên tử hiđro trong nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất thế của thiosemicacbazit.

Ví dụ: N(4) - phenyl thiosemicacbazit, N(4) - allyl thiosemicacbazit, N(4) - etyl thiosemicacbazit, N(4) - metyl thiosemicacbazit … Khi thiosemicacbazit hoặc dẫn xuất thế của nó ngƣng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các thiosemicacbazon tƣơng ứng theo sơ đồ 1. R R H C + O + + H2N N NHR'' R' C N N NHR'' R' CH C S H O H S R R C N N CH NHR'' R' C N N NHR'' H2O C H R' S OH H S Sơ đồ 1.1: Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon 3 Phản ứng tiến hành trong môi trƣờng axit theo cơ chế A N. Trong điều kiện thƣờng, phản ứng ngƣng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [5] vì trong số các nguyên tử N của thiosemicacbazit cũng nhƣ dẫn xuất thế N (4) của nó, nguyên tử N(1) có mật độ điện tích âm lớn nhất. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Jensen là ngƣời đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit [1].

Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử S và N (1). Trong quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự chuyển nguyên tử H từ N (2)H sang nguyên tử S và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. NH NH2 2 N N M C H2N H2 C H2N S NH2 NH N N M S cis C C S NH2 H2N S NH2 NH HS 2 C N M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sơ đồ 1.2: Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau Jensen, nhiều tác giả khác cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về sự tạo phức của thiosemicacbazit với các kim loại chuyển tiếp khác. Nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Ni(II) [18] và Zn(II) [19] bằng các phƣơng pháp từ hoá, phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đƣa ra kết luận rằng liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại đƣợc thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N(1), đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis.

Kết luận này cũng đƣợc khẳng định khi các 4 tác giả [18, 21] nghiên cứu phức của thiosemicacbazit với một số ion kim loại nhƣ Pt(II), Pd(II), Co(II). Nhƣ vậy, thiosemicacbazit có xu hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng hai và liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S và N (1). Để thực hiện kiểu phối trí này cần phải tiêu tốn năng lƣợng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và chuyển vị nguyên tử H từ N (2) sang nguyên tử S. Năng lƣợng này đƣợc bù trừ bởi năng lƣợng dƣ ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1].

Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp, do khó khăn về lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò nhƣ một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I) [25]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các thiosemicacbazon phong phú cả về số lƣợng và tính chất. Cũng nhƣ thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon và các dẫn xuất của chúng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí cực đại.

Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tử có khả năng tạo phức thì thiosemicacbazon đóng vai trò nhƣ phối tử hai càng giống nhƣ thiosemicacbazit. Ví dụ: các thiosemicacbazon của benzanđehit, xyclohexanon, axetophenon, octanal, menton… dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1.3: Sự tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R (H, CH3, C2H5, C6H5…)) Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này đƣợc nối với nguyên tử N(1) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức, thiosemicacbazon này thƣờng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng 3 với bộ nguyên tử cho là D, N (1), S. Ví dụ: thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit (H 2thsa hay H2pthsa), isatin (H2this hay H2pthis), axetylaxeton (H2thac hay H2pthac), pyruvic (H2thpyr hay 5 H2pthpyr). Trong phức chất của chúng với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+., các phối tử này có bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành các vòng 5 hoặc 6 cạnh bền [1, 4, 6].

Mô hình tạo phức của phối tử thiosemicacbazon ba càng đã đƣợc các tác giả [1, 4] xác định nhƣ sau: D D M M hoÆ N N S S c N N NH NH2 2 H a) a') Các thiosemicacbazon bốn càng thƣờng đƣợc điều chế bằng cách ngƣng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl. NHR N C R R N SH H2N NHR'' C 2 + 2 H2O O + C C N C S R' N SH H C R' O N NHR'' C Sơ đồ 1.4: Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng Các phối tử bốn càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S nằm trên cùng một mặt phẳng và do đó chúng chiếm bốn vị trí N phối trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất N SNH HN+ 4 Cu ClO - tạo thành. N HNS N Trong một số ít trƣờng hợp, do khó khăn N về lập thể các thiosemicacbazon mới thể hiện (I) (II) vai trò của phối tử một càng [26]. Ví dụ nhƣ 6 phức chất của Cu(II) với N(4) - phenyl thiosemicacbazon 2-benzoylpyriđin [26] có cấu tạo nhƣ hình trên.

Trong đó, phối tử thứ hai đóng vai trò là phối tử 1 càng còn phối tử thứ nhất là phối tử 3 càng. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Các phức chất của thiosemicacbazon đƣợc quan tâm rất nhiều không chỉ vì ý nghĩa khoa học mà các hợp chất này còn nhiều khả năng ứng dụng trong thực tiễn. Các nhà khoa học trên thế giới đặc biệt quan tâm đến hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng. Hiện nay, ngƣời ta nghiên cứu các phức chất trên cơ sở thiosemicacbazon với mong muốn tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại dùng trong y dƣợc.

Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn [4]. Sau phát hiện của Domagk, một số tác giả khác [9, 22] cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng nhƣ phức chất của chúng. Tác giả [36] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao.

Trong đó p-axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) đƣợc xem là thuốc chữa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay. H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, 4-etyl sunfobenzanđehit (TB3) và pyriđin-4 cũng đang đƣợc sử dụng để chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin đƣợc dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam (+).

Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm đƣợc dùng làm thuốc chống thƣơng hàn, kiết lị, các bệnh đƣờng ruột và 7 diệt nấm [1]. Phức chất của đồng (II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thƣ [31]. Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất với một số kim loại chuyển tiếp nhƣ Cu, Ni, Mo .