ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan là một trong những nguyên nhân gây tử vong phổ biến trên thế giới, đứng hàng thứ 5 đối với nam giới và hàng thứ 9 đối với nữ giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), riêng năm 2012 trên thế giới có 789.000 trường hợp mắc mới và 746.000 trường hợp tử vong. Ung thư gan là nguyên nhân đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi cả về tỷ lệ mắc mới và tử vong do các bệnh ung thư ở Việt Nam. Kết quả các nghiên cứu trước đây đã chứng minh nhiễm virus viêm gan B (HBV) là nguyên nhân chủ yếu gây ung thư gan.
Tuy nhiên không phải tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV đều tiến triển thành ung thư gan. Nhiễm HBV có thể gây ra viêm gan cấp tính tự hồi phục, người mang HBV mạn tính không triệu chứng hoặc tiến triển thành viêm gan mạn tính, xơ gan, viêm gan ác tính, và ung thư gan. Việt Nam là nước có tỷ lệ nhiễm HBV đứng hàng cao nhất thế giới với tỷ lệ HBsAg (+) ở người lớn khoẻ mạnh từ 10 – 20% có nơi lên tới 26%. Như vậy, với dân số hơn 90 triệu người, ước tính có hơn 10 triệu người đang mang HBV mạn tính ở nước ta và nguy cơ phát sinh ung thư gan ở những người này là rất lớn.
Ung thư gan thường được chẩn đoán xác định ở giai đoạn muộn. Nguyên nhân chẩn đoán ung thư gan muộn là do sự hạn chế về các phương pháp phát hiện hiện nay. Các phương pháp chẩn đoán và sàng lọc ung thư gan hiện chủ yếu dựa vào xét nghiệm định lượng AFP trong máu, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (CT scanner), chụp cộng hưởng từ. Tuy nhiên, AFP chỉ có độ nhạy 60-70%, trong khi đó siêu âm chỉ có khả năng phát hiện được khối u gan có kích thước từ 2cm trở lên.
Điều này có nghĩa cần tiếp tục tìm kiếm các công cụ mới hỗ trợ cho phương pháp chẩn đoán đang có. GP73 (Golgi protein 73 hay còn được gọi là GOLM1- Golgi Membrane Protein 1) là một protein xuyên màng golgi type II, có trọng lượng phân tử bằng 73 kDa. Chức năng của nó cho đến nay chưa được xác định rõ ràng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy, GP73 là một marker có tiềm năng hỗ trợ cho chẩn đoán sớm và sàng lọc.
Thậm chí khi so sánh giá trị của GP73 với AFP trong chẩn đoán ung thư 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com gan, một số tác giả còn cho thấy, mặc dù có độ đặc hiệu thấp hơn nhưng GP73 lại có độ nhạy cao hơn so với AFP. Đặc biệt, khi so sánh đường cong ROC cho thấy GP73 có giá trị tiên lượng HCC tốt hơn AFP. Với các lý do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài ”Nghiên cứu giá trị của GP73 trong chẩn đoán ung thƣ tế bào gan trên bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B” với các mục tiêu như sau: 1. Xác định mức độ biểu hiện gen của GP73 trên các nhóm bệnh nhân bệnh gan do HBV: ung thư gan, xơ gan, viêm gan B mãn tính, và nhóm người khỏe mạnh.
So sánh giá trị chẩn đoán ung thư gan của nồng độ GP73 và AFP huyết tương. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1. Tình hình dịch tễ học bệnh ung thƣ gan. Dịch tễ học trên thế giới.
Ung thư gan là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới, tập trung chủ yếu ở các nước kém phát triển. Ung thư gan là bệnh có tỷ lệ mắc mới và tử vong đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh lý ác tính.000 ca bệnh mới phát hiện, và tử vong khoảng 746.1: Biểu đồ phân bố tỷ lệ mắc mới và tần suất tử vong của một số bệnh ung thƣ điển hình trên thế giới (Globocan – 2012). Ung thư gan thường tăng theo tuổi, tỷ lệ xuất hiện ung thư thường gặp nhất là sau tuổi 65. Mặc dù ung thư gan thường ít gặp ở tuổi dưới 50 ở Bắc Mỹ và Tây Âu, nhưng số liệu gần đây cũng cho thấy tuổi mắc ung thư có xu hướng trẻ hơn trong khoảng 2 thập kỷ qua [8].
Ở các nước phương Tây ung thư gan cũng thường 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com xuyên xảy ra trên các bệnh nhân xơ gan trên 90%, trong khi đó tại các nước châu Á và châu Phi thì ung thư gan gặp nhiều hơn trên các bệnh nhân không có xơ gan [8]. Dịch tễ học tại Việt Nam. Theo WHO, ung thư gan là một trong các loại ung thư thường gặp nhất ở Việt Nam, đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh lý ác tính về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong.997 ca bệnh mới phát hiện, và tử vong khoảng 20. Theo “Ghi nhận ung thư quần thể” tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2006, ung thư gan đứng hàng thứ 1 ở nam giới với tần suất là 24,2/100.000 dân và đứng hàng thứ 5 ở nữ giới với tần suất là 6,2/100.2: Biểu đồ phân bố tỷ lệ mắc mới và tần suất tử vong của một số bệnh ung thƣ điển hình ở Việt Nam (Globocan – 2012).
Tại Bệnh viện Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh, mỗi năm tiếp nhận khoảng 500 ca ung thư gan mới. Trong những năm gần đây, mỗi năm, Việt Nam có đến 10.000 ca mắc bệnh mới, và trở thành quốc gia có tỉ lệ người mắc bệnh ung thư gan 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com hàng đầu thế giới. Phần lớn các bệnh nhân lại phát hiện bệnh trong giai đoạn muộn nên việc chữa trị không còn hiệu quả [51]. Do ung thư gan thường đa ổ và đa vị trí nên ngay trong những trường hợp ung thư gan khu trú có phẫu thuật, chỉ khoảng 30-40% bệnh nhân sống được thêm 5 năm, còn trung bình là khoảng 3 năm.
Một nghiên cứu gần đây dựa trên các số liệu hiện có và sử dụng các thuật toán để tính toán tiên lượng cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính tăng từ 6,4 triệu người năm 1990 lên khoảng 8,4 triệu năm 2005 và tiên lượng đến năm 2025 là 8 triệu. Đó là kết quả của chương trình tiêm chủng để phòng nhiễm HBV. Trong khi đó tỷ lệ xơ gan và ung thư gan do HBV lại có xu hướng tăng cao: năm 1990 là 21.900 đối với xơ gan, 9.400 đối với ung thư gan thì đến năm 2025 các số liệu tương ứng là 58. Tỷ lệ tử vong do HBV tăng từ 12.600 năm 1990 và có thể lên tới 40.
Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây ung thƣ gan. Hình thành khối ung thư tế bào gan là một quá trình gồm nhiều giai đoạn và bị tác động bởi nhiều nguyên nhân khác nhau. Trong đó, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra một số yếu tố khiến một người có nguy cơ mắc ung thư gan cao hơn những người khác.3: Các nguyên nhân gây ung thƣ 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Viêm gan B: Viêm gan B là bệnh nhiễm trùng do virus tấn công gan, có thể gây viêm gan cấp tính và mãn tính. Virus viêm gan B lây truyền qua đường máu hoặc các dịch cơ thể của người mang virus.
WHO cho biết hiện nay trên thế giới có khoảng 240 triệu người mắc viêm gan B mãn tính (được định nghĩa là có kháng nguyên viêm gan B bề mặt dương tính trong vòng ít nhất 6 tháng) [59]. Trong các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan thì nhiễm HBV là yếu tố nguy cơ hàng đầu (người mang HBV mạn tính có nguy cơ phát triển ung thư gan cao gấp 100 - 200 lần so với người không nhiễm loại virus này) [19, 34], là nguyên nhân gây ra 50 - 60% các ca ung thư gan trên toàn thế giới [22]. Khi đó, ung thư gan là biến chứng muộn của viêm gan B mãn tính, thường xảy ra vào độ tuổi 40-50 đặc biệt là khi các bệnh nhân lớn tuổi hoặc bị xơ gan phát triển [19]. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV đều tiến triển thành ung thư gan.
Nhiễm HBV có thể chỉ là người mang HBV mạn tính không triệu chứng nhưng cũng có thể gây viêm gan cấp tính tự hồi phục, viêm gan ác tính hoặc tiến triển thành viêm gan mạn tính, xơ gan và thậm chí ung thư gan. Nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt đó được nhiều nghiên cứu chứng minh là có liên quan chặt chẽ đến kiểu gen, đột biến gen của HBV, tính chất di truyền học của bệnh nhân cũng như quá trình tương tác giữa bộ gen của virus và ADN của tế bào gan. Viêm gan C: cũng giống như viêm gan B, viêm gan C là một bệnh truyền nhiễm bởi virus, có thể gây nên cả viêm gan cấp và mãn tính. Hiện nay trên thế giới có 130-150 triệu người mắc viêm gan C mãn tính và có khoảng 500 nghìn người tử vong vì các bệnh liên quan đến viêm gan C mỗi năm [60].
Đặc biệt, bệnh nhân dương tính với viêm gan C có nguy cơ mắc ung thư gan cao gấp 17 lần những người âm tính [14]. Bên cạnh đó, nguy cơ phát triển thành ung thư gan của những người đã mắc viêm gan C tăng từ 2-6% qua mỗi năm [54]. Trong khi viêm gan B là nguyên nhân chủ yếu gây ung thư gan tại các nước châu Á và châu Phi thì viêm gan C lại là nguyên nhân chính gây ung thư gan tại Mỹ, Anh, Canada và Úc [23, 41]. Xơ gan: Xơ gan là bệnh mãn tính của gan, gây hủy hoại các tế bào gan và thay thế bằng các tổ chức xơ hóa, các mô sẹo (scar tissue), khiến các tế bào mô gan 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com không thể thực hiện chức năng vốn có của nó.
Hình thành xơ gan đã được chứng minh là một phần quan trọng trong việc phát triển thành ung thư gan [40, 36]. Xơ gan có thể do các nguyên nhân chủ yếu như lạm dụng rượu bia, viêm gan B, viêm gan C mãn tính, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Các nguyên nhân này cũng là các yếu tố liên quan mật thiết đến hình thành khối u tại gan. Lạm dụng rượu bia: Sử dụng rượu là một nguy cơ đã được chứng minh làm gia tăng nguy cơ gây ung thư gan [25, 5].
Một nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp thực hiện trên 19 nghiên cứu thuần tập chỉ ra rằng những người uống 3 cốc rượu mỗi ngày có nguy cơ mắc ung thư gan cao hơn 16% những người không uống rượu, còn với những người uống trên 6 cốc rượu mỗi ngày thì tỷ lệ này lên đến 22% [4]. Bên cạnh đó, thuốc lá cũng được chỉ ra là một nguyên nhân trực tiếp dẫn tới ung thư gan.