Tổng quan về Dasatinib: Hiệu quả điều trị bạch cầu mạn dòng tủy bước hai

Tổng quan hệ thống về Dasatinib điều trị bước hai bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Đánh giá chi tiết hiệu lực, an toàn và chi phí-hiệu quả của thuốc.

• Tác giả: Nguyễn Đức Mạnh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thu Cúc
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí - hiệu quả của Dasatinib trong điều trị bước hai bệnh bạch cầu mạn dòng tủy
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Dasatinib trong điều trị BCMDT bước hai

Dasatinib là một thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ thứ hai, được phát triển để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) ở những bệnh nhân không đáp ứng với imatinib. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế BCR-ABL tyrosin kinase, một enzyme gây ra sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào bạch cầu ở BCMDT. Dasatinib có khả năng xâm nhập vào hàng rào máu não tốt hơn imatinib, giúp kiểm soát sự lây lan của bệnh vào hệ thần kinh trung ương. Trong điều trị bước hai, dasatinib được sử dụng cho các bệnh nhân đã phát triển kháng thuốc hoặc không chịu được imatinib. Những nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao ở bệnh nhân sử dụng dasatinib, đặc biệt ở giai đoạn mãn tính sớm.

1.1. Cơ chế hoạt động của Dasatinib

Dasatinib ức chế BCR-ABL kinase và nhiều kinase khác như SRC family kinases hiệu quả hơn imatinib. Đặc tính này giúp dasatinib vượt qua các đột biến kháng thuốc mà imatinib không thể điều trị. Dasatinib có tính sinh khả dụng cao và đạt nồng độ tối ưu trong máu sau 30-120 phút. Khả năng ức chế SRC kinase của dasatinib giúp giảm tiến triển bệnh và tăng đáp ứng lâm sàng.

1.2. Vị trí của Dasatinib trong liệu pháp BCMDT

Trong hướng dẫn điều trị BCMDT hiện đại, dasatinib được coi là thuốc lựa chọn thứ hai cho bệnh nhân không đáp ứng với imatinib. Đặc biệt, dasatinib được khuyến cáo cho những bệnh nhân có đột biến T315I hoặc các đột biến kháng imatinib khác. Tỷ lệ đáp ứng hematologic hoàn toàn (CHR) sau điều trị dasatinib đạt 90-95%, cao hơn so với nilotinib.

II. Hiệu quả lâm sàng của Dasatinib trong điều trị bước hai

Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh hiệu quả cao của dasatinib trong điều trị BCMDT bước hai. Tỷ lệ đáp ứng được đo lường thông qua đáp ứng hematologic hoàn toàn (CHR), đáp ứng di truyền hoàn toàn (CCyR) và đáp ứng phân tử. Trong các bệnh nhân không đáp ứng với imatinib, dasatinib đạt CHR khoảng 90-95% và CCyR khoảng 50-60% sau 12 tháng điều trị. Thời gian đạt đáp ứng của dasatinib nhanh hơn so với các thuốc ức chế tyrosin kinase khác. Đặc biệt ở những bệnh nhân ở giai đoạn tăng tốc (AP) hoặc giai đoạn chuyển cấp (BP), dasatinib vẫn duy trì hiệu quả điều trị ấn tượng.

2.1. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng

Đáp ứng hematologic hoàn toàn (CHR) là chỉ số đầu tiên được đánh giá, với tỷ lệ đạt 90-95% ở bệnh nhân CP-CML không đáp ứng imatinib. Đáp ứng di truyền hoàn toàn (CCyR) đạt 50-60% sau 12 tháng. Ở những bệnh nhân với đột biến nhất định, tỷ lệ đáp ứng cao hơn, lên đến 70-80%.

2.2. Tính an toàn và dung nạp thuốc

Hiệu ứng phụ phổ biến của dasatinib bao gồm tràn dịch màng phổi, nhiễm trùng, và giảm tiểu板 với tỷ lệ 10-30%. Hiệu ứng phụ nặng hiếm gặp nhưng cần theo dõi chặt chẽ. Phần lớn bệnh nhân dung nạp tốt với dasatinib, tỷ lệ ngừng điều trị do hiệu ứng phụ chỉ 5-10%.

III. Phân tích chi phí hiệu quả của Dasatinib

Phân tích chi phí - hiệu quả (CEA) của dasatinib trong điều trị BCMDT bước hai cho thấy giá trị sử dụng lâm sàng cao mặc dù chi phí ban đầu cao. So với nilotinib và imatinib, dasatinib có tỷ lệ chi phí trên mỗi đơn vị đáp ứng (cost per response) cạnh tranh. Chi phí hàng năm của dasatinib dao động từ 40,000-80,000 USD tùy theo quốc gia và chính sách bảo hiểm. Giá thành hữu ích tăng thêm (ICER) của dasatinib so với các lựa chọn tiêu chuẩn khác thường dưới 100,000 USD/QALY, được xem là hiệu quả kinh tế. Khi tính đến chi phí chăm sóc bệnh nhân, giảm số ngày nhập viện, dasatinib có lợi ích kinh tế đáng kể.

3.1. Chi phí điều trị và so sánh với các thuốc khác

Chi phí hàng năm của dasatinib trong nhiều hệ thống chăm sóc sức khỏe là 40,000-80,000 USD, tương đương khoảng 900,000-1,800,000 VND. So với imatinib (chi phí thấp hơn 50%), dasatinib có giá cao nhưng hiệu quả điều trị cao hơn. So với nilotinib, dasatinib có chi phí tương đương nhưng tỷ lệ đáp ứng cao hơn.

3.2. Tỷ lệ chi phí hiệu quả tăng thêm ICER

ICER của dasatinib so với imatinib ở bệnh nhân không đáp ứng imatinib đạt 50,000-100,000 USD/QALY, vượt qua ngưỡng chi phí - hiệu quả được chấp nhận ở hầu hết các nước phát triển. Ở các nước đang phát triển, chiến lược sử dụng dasatinib cần cân bằng giữa chi phí và khả năng tiếp cận.

IV. Khuyến cáo lâm sàng và triển vọng tương lai

Dựa trên bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ, dasatinib được khuyến cáo là tùy chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân BCMDT bước hai không đáp ứng với imatinib. Các hướng dẫn điều trị quốc tế (NCCN, ESMO) đều đưa dasatinib vào phác đồ điều trị tiêu chuẩn cho giai đoạn mãn tính (CP-CML). Trong tương lai, sự phát triển của các thuốc inhibitor generation 3 như ponatinib có thể thay thế dasatinib ở một số nhóm bệnh nhân. Tuy nhiên, dasatinib vẫn sẽ giữ vị trí quan trọng trong điều trị BCMDT do hiệu quả cao, an toàn tương đối tốt và chi phí - hiệu quả hợp lý.

4.1. Khuyến cáo sử dụng Dasatinib hiện tại

Các tổ chức hướng dẫn quốc tế khuyến cáo dasatinib như thuốc cấp độ 1 cho bệnh nhân CP-CML không đáp ứng imatinib. Liều lượng khuyến cáo là 100-140 mg/ngày tùy theo tình trạng bệnh. Giám sát theo dõi cần thực hiện định kỳ (mỗi 3 tháng) bằng PCR định lượng BCR-ABL.

4.1. Triển vọng phát triển và cải tiến trong tương lai

Các thuốc thế hệ mới đang được phát triển với hiệu quả cao hơn, hiệu ứng phụ ít hơn. Liệu pháp kết hợp (dasatinib + các thuốc khác) có thể tăng tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân kháng thuốc. Nghiên cứu personalized medicine sẽ giúp xác định bệnh nhân sẽ hưởng lợi từ dasatinib nhất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1. Khái niệm và cơ chế bệnh sinh Bạch cầu mạn dòng tủy (Chronic myeloid leukemia - CML) là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt. Bệnh thường diễn biến qua 3 giai đoạn mà cuối cùng là chuyển lơ xê mi cấp [13].

BCMDT là một bệnh tăng sinh tủy đơn dòng bắt nguồn từ một tế bào gốc tạo máu bất thường có tổ hợp gen BCR-ABL1, do chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo ra nhiễm sắc thể Philadelphia [14]. Trên 95% người bệnh có các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của NST Ph [15], NST này là kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22 (Hình 1.1) Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế bào bình thường [2]. Hoạt tính tyrosine kinase mất kiểm soát có vai trò quyết định trong sinh bệnh học của BCMDT và đã trở thành một mục tiêu chính để điều trị [14]. Cơ chế hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia.

Dịch tễ học Theo thống kê từ đài quan sát ung thư toàn cầu năm 2022, bệnh bạch cầu là một trong những loại ung thư phổ biến trên thế giới, xếp thứ 13 với 487.294 ca bệnh mới. Đồng thời, căn bệnh này cũng có tỷ lệ tử vong cao, đứng thứ 10 với số ca tử vong là 305. Trong đó, bạch cầu mạn dòng tủy là một bệnh máu ác tính thường gặp, chiếm khoảng 5% tổng số các bệnh về máu và 20-25% các bệnh bạch cầu [17]. Năm 2015, số lượng bệnh nhân mắc BCMDT trên toàn thế giới vào khoảng 946.638 ca BCMDT và ước tính lên đến con số gần 1,2 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới vào năm 3 2025 [2].

Tỷ lệ mắc BCMDT trên toàn cầu là 15/1.000 mỗi năm và tỷ lệ mắc đã điều chỉnh theo độ tuổi cho nhóm tuổi dưới 18 là 1,0/1.2 thể hiện xu hướng tỷ lệ ca bệnh mới và tỷ lệ tử vong do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy trên 100.000 người tại Hoa Kỳ trong giai đoạn 1992-2022 [18]. Tỷ lệ ca bệnh mới và tử vong trên 100.000 người trong giai đoạn 1992 - 2022 tại Hoa Kỳ [18]. Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ với tỷ lệ nam: nữ là 1,34:1 [3]. Về độ tuổi mắc bệnh, tại các nước phương Tây, độ tuổi trung bình của bệnh nhân BCMDT là khoảng 57 tuổi, trong đó bệnh nhân trên 70 tuổi chiếm hơn 20%, trẻ em và thanh thiếu niên <5% [19].

Riêng tại Hoa Kỳ, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 66 tuổi, với tần suất mắc bệnh cao nhất rơi vào nhóm tuổi 65-74 (Hình 1. Trong khi đó ở châu Á và châu Phi, độ tuổi trung bình ở bệnh nhân khi chẩn đoán thấp hơn vào khoảng dưới 50 tuổi [19]. Bệnh rất hiếm gặp ở trẻ em, chỉ chiếm khoảng 2% – 3% bệnh bạch cầu ở trẻ em. Trên 50% trẻ mắc bệnh BCMDT ở độ tuổi trên 10 [20].

Tỷ lệ ca bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo nhóm tuổi tại Hoa Kỳ [18]. 4 Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global Imatinib Patient Assistance Program) tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca bệnh so với năm 2015 [2]. Các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam đã ghi nhận một số đặc điểm quan trọng về bệnh BCMDT như sau: • Tại khu vực phía Bắc, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hà Thanh, BCMDT chiếm tỉ lệ khoảng từ 5% – 6% bệnh máu và cơ quan tạo máu. Độ tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30 – 50 tuổi và tỷ lệ nam:nữ là 2,2:1 [21].

• Tại bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, báo cáo của Trần Văn Bé cho thấy BCMDT chiếm 5,73% tổng số bệnh về máu và chiếm 82,63% các rối loạn tăng sinh tủy [22]. • Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thu Cúc đã tiến hành phân tích gộp 07 nghiên cứu với tổng cộng 1.205 bệnh nhân BCMDT tại Việt Nam cho thấy bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 44 tuổi và dao động từ 37 - 51, tỷ lệ nam:nữ dao động từ 1,2 - 1,9:1 [2]. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy 1. Chẩn đoán Bệnh BCMDT tiến triển qua ba giai đoạn: giai đoạn mạn tính, giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển phát, khoảng 85% bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh BCMDT giai đoạn mãn tính và có tới 40% không có triệu chứng [23], [24].

Việc chẩn đoán xác định dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tuỷ đồ, NST Ph và/hoặc gen BCR-ABL1 [13]. Hiện nay có hai tiêu chuẩn được áp dụng để phân giai đoạn bệnh: Tiêu chuẩn của Mạng lưới bệnh bạch cầu châu Âu (European LeukemiaNet - ELN) và tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization - WHO) (Bảng 1. Hai tiêu chuẩn phân giai đoạn bệnh BCMDT của ELN và WHO [19], [25] Giai đoạn Tiêu chuẩn của ELN Tiêu chuẩn của WHO • Tỷ lệ tế bào non < 10% ở máu • Tỷ lệ tế bào non < 10% ở máu Giai đoạn ngoại biên hay trong tủy xương. ngoại biên hay trong tủy xương.

mạn tính • Không có tiêu chuẩn ở giai đoạn • Không có tiêu chuẩn ở giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp. tiến triển hay chuyển cấp. • Giảm tiểu cầu kéo dài ❖ Tiêu chuẩn về huyết học hay di Giai đoạn (<100x109/L) không liên quan đến truyền tế bào: tăng tốc điều trị. 5 Giai đoạn Tiêu chuẩn của ELN Tiêu chuẩn của WHO • Bạch cầu ái toan >20% trong • Tăng bạch cầu kéo dài máu ngoại biên.

(>10x109/L), không đáp ứng với • Tỷ lệ tế bào non 15-29% trong điều trị. máu ngoại biên và/hay trong tủy • Lách to kéo dài, không đáp ứng xương. với điều trị. • Tổng tỷ lệ nguyên tủy bào + tiền • Tăng tiểu cầu kéo dài tủy bào > 30% trong máu ngoại (>1000x109/L), không đáp ứng vi/tủy xương với tỷ lệ tế bào non với điều trị.

• Giảm tiểu cầu kéo dài (<100x109/L) không liên quan đến điều trị. • Tỷ lệ bạch cầu ái kiềm ≥20% ở máu ngoại biên. • Tỷ lệ tế bào non từ 10-19% trong máu ngoại biên và/hay tủy xương. • Bất thường NST khác ngoài NST Ph trong quần thể TB Ph+ • Bất cứ đột biến NST có tính chất dòng nào mới xuất hiện ở TB Ph+ trong quá trình điều trị.

❖ Tiêu chuẩn về điều trị: • Kháng về mặt huyết học (hay không đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn) với TKI đầu tiên. • Bất cứ dấu hiệu kháng về mặt huyết học, di truyền tế bào, hay sinh học phân tử với 2 TKI liên tiếp. • Hiện diện ≥ 2 đột biến của BCR- ABL trong quá trình điều trị TKI. • Tỷ lệ tế bào non ≥ 30% trong • Tỷ lệ tế bào non ≥20% trong Giai đoạn máu ngoại vi hay tủy xương, hoặc máu ngoại vi hay tủy xương.

• Thâm nhiễm tế bào bệnh bạch cấp cầu (ngoại trừ ở gan và lách). 6 Giai đoạn Tiêu chuẩn của ELN Tiêu chuẩn của WHO • Thâm nhiễm tế bào bệnh bạch cầu (ngoại trừ ở gan và lách) 1. Điều trị Mục tiêu điều trị chính là làm chậm sự tăng sinh của các tế bào bạch cầu trong tủy, duy trì giai đoạn mạn tính trong thời gian dài với mức độ độc tính thấp nhất có thể. Vì đột biến BCR-ABL là yếu tố chính thúc đẩy sự phát triển của bệnh, nên các liệu pháp nhắm mục tiêu vào BCR-ABL là lựa chọn hợp lý cho liệu pháp điều trị đặc hiệu cho bệnh [2], [26].

Việc điều trị bệnh BCMDT bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và đặc điểm của từng bệnh nhân như: Ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, hóa trị liệu,…[27]. Dưới đây là hướng dẫn điều trị theo hướng dẫn của Bộ Y Tế [13]: ❖ Giai đoạn mạn tính a. Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase - Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1 và 2, cụ thể là: + Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: Imatinib, liều dùng ban đầu: 400 mg/ngày ở giai đoạn mạn tính; + Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: Nilotinib liều khởi đầu được khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày. - Nếu xuất hiện kháng imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

- Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm: + Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị; + Định lượng gen BCR-ABL1 (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lượng hóa mức độ lui bệnh phân tử; + Phát hiện đột biến gen BCR-ABL1 kháng thuốc, khi người bệnh không đáp ứng sau 3 tháng (%IS > 10), sau 12 tháng (%IS > 1), hoặc mất đáp ứng điều trị, tái phát. Xét nghiệm chẩn đoán đột biến kháng thuốc bằng phương pháp AS-PCR sẽ được chỉ định trước đối với đột biến T315I. Nếu âm tính với T315I, chỉ định tiếp xét nghiệm giải trình tự gen NGS để chẩn đoán các đột biến kháng thuốc còn lại. Các thuốc khác - Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ ngày.

Giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thường. 7 - Interferon-: Liều khởi đầu 5 MU/m2 /ngày. Điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt lui bệnh về tế bào di truyền. Sau đó có thể giảm liều Interferon- rồi dừng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng.

❖ Giai đoạn tăng tốc - Lựa chọn hàng 1 là thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib). Nếu không có khả năng sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, có thể dùng imatinib với liều 600 mg/ngày.