I. Tổng Quan Về Phác Đồ Điều Kiện Hóa Diệt Tủy Trước Ghép
Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là một rối loạn phức tạp, đơn dòng của tế bào tiền thân tạo máu. Các tế bào này mất khả năng biệt hóa bình thường và không đáp ứng với sự điều hòa phát triển. Ở bệnh nhân trẻ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh là 2 – 3/100.000. Tuổi trung bình mắc bệnh là 69, nhưng phần lớn số liệu bệnh nhân BCCDT được điều trị đề cập đến bệnh nhân trẻ tuổi (< 60 tuổi). Ghép tế bào gốc tạo máu đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh này. Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng ghép tế bào gốc là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa bệnh tái phát, cho dù đó là do dùng biện pháp điều trị diệt tủy hoặc do tác động của mảnh ghép chống leukemia, hoặc là cả hai. Tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, ghép tế bào gốc đã được thực hiện từ năm 1995. Đối với BCCDT người lớn ghép tế bào gốc đồng huyết thống, phác đồ điều kiện hóa diệt tủy được dùng là Busulfan kết hợp với Cyclophosphomide (Bu/Cy). Từ năm 2016, bệnh viện áp dụng thêm phác đồ điều kiện hóa diệt tủy Busulfan kết hợp với Fludarabin (Bu/Flu).
1.1. Lịch Sử Phát Triển Các Phác Đồ Điều Trị Bạch Cầu Cấp
Từ weisses blut (máu trắng) và leukhemia (bệnh bạch cầu) lần đầu tiên được Virchow sử dụng vào năm 1845 và 1847, “bạch cầu cấp” lần đầu tiên được mô tả vào năm 1857. Nhiều bất thường tế bào học, cả cấu trúc và số lượng, được xác định ở BCCDT, ban đầu là t(8;21) và t(15;17) vào năm 1973 và 1977. Nhóm Pháp – Mỹ - Anh (FAB) đã bắt đầu phân loại BCCDT vào năm 1976 dựa trên hình thái học tế bào và sau đó mở rộng ra kết hợp với dấu ấn miễn dịch. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO), xuất bản lần đầu vào năm 1997 và cập nhật mới nhất vào năm 2016, kết hợp dữ liệu lâm sàng, di truyền tế bào và sinh học phân tử. Lui bệnh sau hóa trị liệu tấn công “7 + 3” cytosine arabinoside và anthracycline được báo cáo lần đầu vào năm 1973.
1.2. Dịch Tễ Học Bệnh Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy BCCDT
Ở người lớn, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các loại bạch cầu cấp và chiếm 80% – 90% các trường hợp bạch cầu cấp. Ước tính 21.380 bệnh nhân (11.960 nam và 9.420 nữ) được chẩn đoán BCCDT và 10.590 tử vong vì BCCDT tại Mỹ năm 2017. BCCDT chiếm 1,3% các trường hợp ung thư mới và 1,8% các trường hợp tử vong vì ung thư tại Mỹ. Tỷ lệ BCCDT gia tăng theo tuổi, với tuổi trung bình của bệnh nhân lúc chẩn đoán là 67. Tỷ lệ BCCDT ở người lớn tuổi gia tăng theo thời gian có thể do cải tiến trong việc chẩn đoán, chẩn đoán BCCDT sau loạn sinh tủy, thời gian sống kéo dài ở những bệnh nhân được hóa trị hay xạ trị cho ung thư tạng đặc hay bệnh máu ác tính khác, và vòng đời dài hơn.
II. Thách Thức Điều Trị Bạch Cầu Cấp Vai Trò Ghép Tủy
Hiện nay, thời gian lui bệnh trung bình sau hóa trị liệu củng cố ở bệnh nhân BCCDT là 12 đến 18 tháng, với tỷ lệ sống không bệnh 5 năm dưới 30%. Việc điều trị sau lui bệnh là cần thiết để ngăn ngừa tái phát ở đa số bệnh nhân BCCDT. Vì thế, vấn đề chính là làm sao để ngăn ngừa bệnh tái phát. Vai trò của ghép tế bào gốc là ngăn ngừa bệnh tái phát. Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng ghép tế bào gốc là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa bệnh tái phát, cho dù đó là do dùng biện pháp điều trị diệt tủy hoặc do tác động của mảnh ghép chống leukemia, hoặc là cả hai. BCCDT là chỉ định thường gặp nhất trong ghép tế bào gốc đồng loài. Tác động mảnh ghép chống leukemia qua trung gian miễn dịch góp phần rất lớn trong hiệu quả làm giảm tái phát bệnh của ghép tế bào gốc đồng loài.
2.1. Các Yếu Tố Nguy Cơ Gây Bệnh Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy
Nguyên nhân gây bệnh BCCDT chưa được biết rõ. Cơ chế sinh lý bệnh phức tạp, phối hợp và có lẽ khác nhau giữa các loại BCCDT. Di truyền và những đột biến gây ra do môi trường như tia xạ, thuốc và những độc tố khác đóng vai trò quan trọng trong việc làm gia tăng BCCDT. Các yếu tố nguy cơ được biết đến của BCCDT bao gồm: Môi trường (Benzen và các dẫn xuất của nó, ethylen oxit và thuốc diệt cỏ), Bức xạ ion, Hội chứng Down, Hội chứng Bloom, Hội chứng Fanconi, Hội chứng Klinefelter, Loạn sinh tủy, Hội chứng tủy tăng sinh, Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm, Đã được điều trị với: tác nhân alkyl hóa, ức chế topoisomerase II, xạ trị đơn độc hay kèm theo hóa trị.
2.2. Đặc Điểm Lâm Sàng Thường Gặp Ở Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp
BCCDT thường có suy tủy xương nên gây ra triệu chứng thiếu máu, chảy máu do giảm tiểu cầu (TC) và nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt (BCH). Tế bào non thâm nhiễm các mô như nướu răng, da, màng não thường gặp ở nhóm M4 và M5. Bầm da và xuất huyết đe dọa tính mạng nên nghĩ nhiều đến đông máu nội mạch lan tỏa, thường gặp ở nhóm M3. Tuy nhiên, đông máu nội mạch lan tỏa có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm nào. Tình trạng ứ đọng bạch cầu và tăng độ nhớt máu có thể xảy ra khi tế bào non trên 100.000. Bệnh nhân thường biểu hiện lơ mơ, giảm thị lực và thở nông, tình trạng ứ đọng bạch cầu có thể dẫn đến xuất huyết ở võng mạc, não, phổi và các cơ quan khác.
III. Phương Pháp Đánh Giá Hiệu Quả Phác Đồ Điều Kiện Hóa
Để đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy trước ghép ở bệnh nhân BCCDT, cần xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép, tỷ lệ các biến chứng xảy ra trong và sau ghép, thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ tái phát (RR). Các tiêu chuẩn đánh giá này giúp so sánh hiệu quả giữa các phác đồ khác nhau, ví dụ như Bu/Cy và Bu/Flu. Việc đánh giá này cần dựa trên các nghiên cứu khoa học và phân tích thống kê để đưa ra kết luận chính xác.
3.1. Các Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng Quan Trọng Trong Chẩn Đoán BCCDT
Thiếu máu là triệu chứng hằng định. Đời sống hồng cầu rút ngắn lại, nhưng nguyên nhân chính của thiếu máu là giảm sản xuất hồng cầu. Hồng cầu lưới khoảng 0,5 – 2%. Giảm TC gần như luôn xảy ra lúc chẩn đoán. Hơn một nửa trường hợp có số lượng TC dưới 50 x 109/L lúc chẩn đoán. Bạch cầu tổng dưới 5 x 109/L và BCH dưới 1 x 109/L trong một nửa trường hợp lúc chẩn đoán. Tế bào non hầu như luôn hiện diện ở máu ngoại vi nhưng cũng có thể không thấy do bạch cầu thấp. Tủy luôn chứa các tế bào non. Có từ 3 – 90% tế bào tủy là tế bào non lúc chẩn đoán hay tái phát. Để chẩn đoán BCCDT đòi hỏi phải có 20% tế bào non.
3.2. Vai Trò Của Di Truyền Tế Bào Và Sinh Học Phân Tử
Tất cả bệnh nhân nghi ngờ BCCDT nên được phân tích di truyền tế bào mẫu tủy. Khoảng 50% bệnh nhân mới chẩn đoán BCCDT sẽ có bất thường về di truyền tế bào. Kết hợp phân tích nhiễm sắc thể đồ cổ điển với RT-PCR hay FISH cho những mẫu bất thường có thể giúp chẩn đoán, điều trị, theo dõi sau điều trị ở những bệnh nhân BCCDT. Bất thường ở một số gen nhất định, như đột biến FLT3, NPM1, KIT, CEBPA hay RUNX1 cũng như biểu hiện gen mang ý nghĩa tiên lượng ở bệnh nhân BCCDT người lớn. Bệnh nhân BCCDT mới chẩn đoán, đặc biệt bệnh nhân trẻ tuổi, nên được phân tích sinh học phân tử vì chúng quan trọng trong tiên lượng, có ý nghĩa trong việc lựa chọn liệu pháp điều sau lui bệnh (ghép tủy hay hóa trị liệu), và có thể trở thành mục tiêu của các thuốc đang phát triển và nghiên cứu.
IV. So Sánh Hiệu Quả Độc Tính Phác Đồ Bu Cy và Bu Flu
Tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, từ năm 2016, phác đồ điều kiện hóa diệt tủy Busulfan kết hợp với Fludarabin (Bu/Flu) được áp dụng thêm bên cạnh phác đồ Busulfan kết hợp với Cyclophosphomide (Bu/Cy). Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ này trên bệnh nhân BCCDT được ghép tế bào gốc đồng huyết thống. Việc so sánh hiệu quả và độc tính giữa hai phác đồ này là cần thiết để lựa chọn phác đồ tối ưu cho từng bệnh nhân.
4.1. Tiêu Chuẩn Chẩn Đoán Bệnh Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy BCCDT
Chẩn đoán BCCDT cần phải thỏa cả hai đặc điểm sau: Tủy đồ: số lượng tế bào non chiếm ít nhất 20% trong tổng số tế bào tủy xương (đếm từ trên 500 tế bào). Có xác định được tỷ lệ tế bào non trong tủy hay không, tế bào non hiện diện trên 20% trong máu ngoại vi cũng được chẩn đoán BCCDT. Tế bào bạch cầu phải có nguồn gốc của dòng tủy, được chứng minh bằng sự hiện diện của thể Auer, hóa mô tế bào dương tính với myeloperoxidase, hay sự hiện diện đầy đủ các dấu ấn của tế bào dòng tủy hay dòng mono trên dấu ấm miễn dịch.
4.2. Chẩn Đoán Phân Biệt Bệnh Bạch Cầu Cấp Với Các Bệnh Khác
BCCDT cần được chẩn đoán phân biệt trong các trường hợp: Số lượng tế bào non ở ngay ngưỡng 20% (như trong loạn sinh tủy hay hội chứng tủy tăng sinh); tế bào non có thể tăng trong hồi phục tủy sau hóa trị liệu hay do yếu tố tăng trưởng. Tế bào non khó xác định là dòng tủy hay dòng lympho. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tủy xương trước đó. Bệnh nhân có các bệnh lý khác gây suy tủy.
V. Ứng Dụng Thực Tiễn Kết Quả Nghiên Cứu Ghép Tế Bào Gốc
Việc đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy trước ghép có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân BCCDT. Kết quả nghiên cứu có thể giúp các bác sĩ lựa chọn phác đồ phù hợp nhất cho từng bệnh nhân, giảm thiểu biến chứng và tăng tỷ lệ sống sót. Nghiên cứu này cũng cung cấp dữ liệu quan trọng cho việc xây dựng các hướng dẫn điều trị và cập nhật phác đồ trong tương lai.
5.1. Chỉ Định Ghép Tế Bào Gốc Ở Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy
BCCDT là chỉ định thường gặp nhất trong ghép tế bào gốc đồng loài. Tác động mảnh ghép chống leukemia qua trung gian miễn dịch góp phần rất lớn trong hiệu quả làm giảm tái phát bệnh của ghép tế bào gốc đồng loài. Tuy nhiên, hiệu quả của ghép tế bào gốc đồng loài bị ảnh hưởng bởi các biến chứng của nó. Vì thế, bệnh nhân lớn tuổi – chiếm tỷ lệ cao trong BCCDT – hiếm đạt hiệu quả cao khi ghép tế bào gốc đồng loài với phác đồ điều kiện hóa diệt tủy chuẩn vì các biến chứng của điều trị.
5.2. Các Biến Chứng Sớm Thường Gặp Sau Ghép Tế Bào Gốc
Các biến chứng sớm thường gặp sau ghép tế bào gốc bao gồm: Nhiễm trùng, Bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD), Viêm tắc tĩnh mạch trong gan (VOD), Suy thận, Suy hô hấp. Việc phòng ngừa và điều trị các biến chứng này là rất quan trọng để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.
VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Phát Triển Phác Đồ Mới
Nghiên cứu về hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy trước ghép ở bệnh nhân BCCDT là một lĩnh vực quan trọng và liên tục phát triển. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc tìm kiếm các phác đồ mới, ít độc tính hơn và hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa tái phát bệnh. Việc cá nhân hóa điều trị, dựa trên các yếu tố di truyền và sinh học phân tử của từng bệnh nhân, cũng là một hướng đi đầy hứa hẹn.
6.1. Dự Phòng Bệnh Mảnh Ghép Chống Ký Chủ GvHD Sau Ghép Tủy
Dự phòng bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD) là một phần quan trọng trong quá trình ghép tế bào gốc. Các phương pháp dự phòng GvHD bao gồm: Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, Lựa chọn người cho tế bào gốc phù hợp, Loại bỏ tế bào T khỏi mảnh ghép. Việc lựa chọn phương pháp dự phòng GvHD phù hợp cần dựa trên các yếu tố như: Loại ghép (đồng loài hay tự thân), Mức độ tương đồng HLA giữa người cho và người nhận, Tình trạng bệnh của bệnh nhân.
6.2. Theo Dõi Và Điều Trị Hỗ Trợ Sau Ghép Tế Bào Gốc
Theo dõi và điều trị hỗ trợ sau ghép tế bào gốc là rất quan trọng để phát hiện sớm và điều trị các biến chứng, cũng như để đảm bảo bệnh nhân có chất lượng cuộc sống tốt nhất. Các biện pháp theo dõi và điều trị hỗ trợ bao gồm: Khám sức khỏe định kỳ, Xét nghiệm máu, Chụp X-quang, Siêu âm, Điều trị nhiễm trùng, Điều trị GvHD, Hỗ trợ dinh dưỡng, Hỗ trợ tâm lý.
