ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tuỷ (BCCDT) là một rối loạn đơn dòng phức tạp của tế tào tiền thân tạo máu, chúng mất khả năng biệt hoá bình thƣờng và mất khả năng đáp ứng với sự điều hoà phát triển bình thƣờng. Ở những bệnh nhân (BN) trẻ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh là 2 – 3/100 000. Tuổi trung bình mắc bệnh là 69 tuổi nhƣng phần lớn số liệu BN BCCDT đƣợc điều trị đề cập đến BN trẻ tuổi (< 60 tuổi). Trong vài năm qua, sự hiểu biết về sinh lý bệnh của BCCDT ngƣời lớn đã đƣợc tích luỹ đáng kể, nó đã đƣợc chứng tỏ là một bệnh rất phức tạp về bất thƣờng phenotype, di truyền tế bào và sinh học phân tử.
Thực sự gần đây có những phát triển trong việc tiên lƣợng BCCDT, dẫn đến sự phát triển của các mục tiêu điều trị mới [79]. Hiện nay, thời gian lui bệnh trung bình sau hoá trị liệu củng cố ở BN BCCDT là 12 đến 18 tháng, với tỷ lệ sống không bệnh 5 năm dƣới 30%. Việc điều trị sau lui bệnh là cần thiết để ngăn ngừa tái phát ở đa số BN BCCDT [111]. Vì thế, vấn đề chính là làm sao để ngăn ngừa bệnh tái phát.
Vai trò của ghép tế bào gốc là ngăn ngừa bệnh tái phát. Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng ghép tế bào gốc là phƣơng pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa bệnh tái phát, cho dù đó là do dùng biện pháp điều trị diệt tuỷ hoặc do tác động của mảnh ghép chống leukemia, hoặc là cả hai [25]. BCCDT là chỉ định thƣờng gặp nhất trong ghép tế bào gốc đồng loài. Tác động mảnh ghép chống leukemia qua trung gian miễn dịch góp phần rất lớn trong hiệu quả làm giảm tái phát bệnh của ghép tế bào gốc đồng loài.
Tuy nhiên, hiệu quả của ghép tế bào gốc đồng loài bị ảnh hƣởng bởi các biến chứng của nó. Vì thế, BN lớn tuổi – chiếm tỷ lệ cao trong BCCDT – hiếm đạt hiệu quả cao khi ghép tế bào gốc đồng loài với phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ chuẩn vì các biến chứng của điều trị [79]. Tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, ghép tế bào gốc đã đƣợc thực hiện từ năm 1995. Trong đó, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong số các BN đƣợc ghép tuỷ.
Đối với BCCDT ngƣời lớn ghép tế bào gốc đồng huyết. 2 thống, phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ đƣợc dùng là Busulfan kết hợp với Cyclophosphomide (Bu/Cy). Từ năm 2016, tại bệnh viện áp dụng thêm phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ Busulfan kết hợp với Fludarabin (Bu/Flu). Tuy nhiên, tại bệnh viện chƣa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ này trên BN BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng huyết thống.
Do vậy, nhằm đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trƣớc ghép ở BN BCCDT từ năm 2005 đến năm 2019, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu này với mục tiêu: Mục tiêu tổng quát: Đánh giá hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ ở BN BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng loài từ năm 2005 đến năm 2019, tại bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh. Mục tiêu chuyên biệt: Để thực hiện đề tài nghiên cứu này chúng tôi cần giải quyết các mục tiêu chuyên biệt sau của BN BCCDT đƣợc sử dụng các phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ: 1. Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép. Xác định tỷ lệ các biến chứng xảy ra trong và sau ghép.
Xác định thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ tái phát (RR). 3 CHƢƠNG I - TỔNG QUAN TÀI LIỆU BCCDT là bệnh lý ác tính dòng tuỷ với nhiều đặc điểm phổ biến nhƣng có những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau. Vì đa số BN không đáp ứng với hoá trị liệu thông thƣờng, nên ghép tế gốc tạo máu đóng vai trò quan trọng đối với bệnh này. Tuy nhiên, có nhiều cách ghép (ghép tế bào gốc từ ngƣời cho đồng huyết thống, ghép tế bào gốc từ ngƣời cho không đồng huyết thống, tự ghép, ghép giảm cƣờng độ,.) tƣơng ứng với các dạng BCCDT, nên đánh giá và lên kế hoạch cẩn thận để lựa chọn cách ghép tối ƣu cho từng BN [11].
LỊCH SỬ Từ weisses blut (máu trắng) và leukhemia (bệnh bạch cầu) lần đầu tiên đƣợc Virchow sử dụng vào năm 1845 và 1847, “bạch cầu cấp” lần đầu tiên đƣợc mô tả vào năm 1857; và bệnh bạch cầu đƣợc chia thành “dòng tuỷ” và “dòng lympho” bởi Naegeli vào năm 1900 [85]. Bạch cầu cấp dòng mono đƣợc mô tả vào năm 1913, bạch cầu cấp dòng hồng cầu vào năm 1917, bạch cầu cấp dòng tiểu cầu vào năm 1931 và bạch cầu cấp tiền tuỷ bào vào năm 1947 [41]. Nhiều bất thƣờng tế bào học, cả cấu trúc và số lƣợng, đƣợc xác định ở BCCDT, ban đầu là t(8;21) và t(15;17) vào năm 1973 và 1977 [41]. Inv(16) đƣợc mô tả vào năm 1983, kết hợp bất thƣờng của eosinophil và có tiên lƣợng tốt.
Số lƣợng gen đột biến ngày càng tăng cũng đƣợc mô tả ở BCCDT. FLT3 lần đầu tiên đƣợc mô tả vào năm 1996 và NPM1 vào năm 2005 [43]. Nhóm Pháp – Mỹ - Anh (FAB) đã bắt đầu phân loại BCCDT vào năm 1976 dựa trên hình thái học tế bào và sau đó mở rộng ra kết hợp với dấu ấn miễn dịch, đáng chú ý là bao gồm bệnh phân biệt tối thiểu với biểu hiện kháng nguyên dòng tuỷ. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO), xuất bản lần đầu vào năm 1997 và cập nhật mới nhất vào năm 2016 [14], kết hợp dữ liệu lâm sàng, di truyền tế bào và sinh học phân tử; phân biệt bệnh ác tính của tuỷ xảy ra sau điều trị (t-MNs) và BCCDT với những thay đổi liên quan đến loạn sinh tuỷ từ BCCDT mới; sử dụng một số bất thƣờng về di truyền tế bào và sinh học phân tử để xác định dƣới nhóm.
European LeukemiaNet phát triển và cập nhật phân loại tiên lƣợng BCCDT kết hợp dữ liệu di truyền tế bào và sinh học phân tử [36]. Lui bệnh sau hoá trị liệu tấn công “7 + 3” cytosine arabinoside và anthracycline đƣợc báo cáo lần đầu vào năm 1973, và điều trị củng cố với cytosine arabinoside liều cao đƣợc công bố lần đầu vào năm 1989. Những phác đồ này vẫn là phác đồ điều trị chính của BCCDT, trong khi những cải thiện trong hiệu quả điều trị đã phản ánh phần lớn việc chăm sóc nâng đỡ đƣợc cải thiện, lựa chọn điều trị dựa trên di truyền tế bào và sinh học phân tử, sự ra đời và cải tiến trong ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, sau nhiều thập kỷ không có thuốc nào mới đƣợc chấp thuận cho BCCDT, bốn thuốc mới đƣợc chấp thuận vào năm 2017, trong đó có hai thuốc là liệu pháp trúng đích [16].
DỊCH TỂ HỌC Ở ngƣời lớn, BCCDT chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các loại bạch cầu cấp và chiếm 80% – 90% các trƣờng hợp bạch cầu cấp [16]. Ƣớc tính 21 380 BN (11 960 nam và 9 420 nữ) đƣợc chẩn đoán BCCDT và 10 590 tử vong vì BCCDT tại Mỹ năm 2017 [101]. BCCDT chiếm 1,3% các trƣờng hợp ung thƣ mới và 1,8% các trƣờng hợp tử vong vì ung thƣ tại Mỹ. Nguy cơ trọn đời của BCCDT dựa trên tỷ lệ từ năm 2012 đến năm 2014 là khoảng 0,5 ở cả nam và nữ [16].
Tỷ lệ BCCDT gia tăng theo tuổi, với tuổi trung bình của BN lúc chẩn đoán là 67. Tỷ lệ BCCDT ở ngƣời lớn tuổi gia tăng theo thời gian có thể do cải tiến trong việc chẩn đoán, chẩn đoán BCCDT sau loạn sinh tuỷ, thời gian sống kéo dài ở những BN đƣợc hoá trị hay xạ trị cho ung thƣ tạng đặc hay bệnh máu ác tính khác, và vòng đời dài hơn [40]. NGUYÊN NHÂN Nguyên nhân gây bệnh BCCDT chƣa đƣợc biết rõ. Cơ chế sinh lý bệnh phức tạp, phối hợp và có lẽ khác nhau giữa các loại BCCDT.
Di truyền và những đột biến gây ra do môi trƣờng nhƣ tia xạ, thuốc và những độc tố khác đóng vai trò quan trọng trong việc làm gia tăng BCCDT. Nguyên nhân di truyền đƣợc nghĩ đến do sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh BCCDT ở những cặp sinh đôi và sự kết hợp BCCDT với. 5 các rối loạn bẩm sinh khác. BCCDT phát sinh từ những rối loạn huyết học có từ trƣớc, thƣờng gặp là loạn sinh tuỷ và tiên lƣợng xấu.
Kháng trị và thời gian sống rút ngắn lại là đặc trƣng của BCCDT sau hoá trị và xạ trị [102]. Các yếu tố nguy cơ đƣợc biết đến của BCCDT bao gồm: Môi trƣờng Benzen và các dẫn xuất của nó, ethylen oxit và thuốc diệt cỏ Bức xạ ion Hội chứng Down Hội chứng Bloom Hội chứng Fanconi Hội chứng Klinefelter Loạn sinh tuỷ Hội chứng tuỷ tăng sinh Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm Đã đƣợc điều trị với: tác nhân alkyl hoá, ức chế topoisomerase II, xạ trị đơn độc hay kèm theo hoá trị [102]. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BCCDT thƣờng có suy tuỷ xƣơng nên gây ra triệu chứng thiếu máu, chảy máu do giảm tiểu cầu (TC) và nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt (BCH). Tế bào non thâm nhiễm các mô nhƣ nƣớu răng, da, màng não thƣờng gặp ở nhóm M4 và M5.
Bầm da và xuất huyết đe doạ tính mạng nên nghĩ nhiều đến đông máu nội mạch lan toả, thƣờng gặp ở nhóm M3. Tuy nhiên, đông máu nội mạch lan toả có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm nào. Tình trạng ứ đọng bạch cầu và tăng độ nhớt máu có thể xảy ra khi tế bào non trên 100 000. BN thƣờng biểu hiện lơ mơ, giảm thị lực và thở nông, tình trạng ứ đọng bạch cầu có thể dẫn đến xuất huyết ở võng mạc, não, phổi và các cơ quan khác.
Các biểu hiện hiếm gặp nhƣ hội chứng sweet, sang thƣơng da thâm nhiễm bạch cầu ở hạ bì và cloroma, u của tế bào non [102]. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm: Suy tuỷ xƣơng:. 6 Thiếu máu: mệt, thở nhanh, hội hộp, ngất. Nhiễm trùng: thƣờng gặp ở phổi, miệng, hậu môn, da.
Biểu hiện: sốt, ớn lạnh, vã mồ hôi. Xuất huyết: chấm xuất huyết, bầm da, chảy máu răng và đƣờng tiêu hoá [86], [102]. Tổn thƣơng xâm lấn mô: Đau xƣơng Lách to nhẹ Tăng sinh nƣớu Xâm lấn thần kinh trung ƣơng và tổn thƣơng dây thần kinh ngoại biên Thay đổi thị giác (do xuất huyết võng mạc, phù gai thị) [86], [102].