Tổng quan luận án

Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính có sự phân bố dịch tễ học đặc thù theo khu vực địa lý và chủng tộc. Theo thống kê của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2020, UTVMH tương đối hiếm gặp ở các nước Âu Mỹ với tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi dưới 0,68/100.000 dân, nhưng lại phổ biến ở Đông Nam Á và Nam Trung Quốc với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới là 7,7/100.000 dân và nữ giới là 2,5/100.000 dân. Tại Việt Nam, UTVMH đứng hàng thứ 10 trong các bệnh ung thư phổ biến ở cả hai giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,3/100.000 dân và tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi là 3,3/100.000 dân. Đa số bệnh nhân (hơn 70%) đến khám và được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển tại chỗ-tại vùng (giai đoạn III-IVB theo phân loại AJCC 2010), trong đó khoảng 95% có kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô không biệt hóa.

Về mặt điều trị, xạ trị là phương pháp điều trị cơ bản cho UTVMH do độ nhạy cảm cao của tế bào u với bức xạ ion hóa. Hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin phối hợp với hóa trị bổ trợ hoặc tân bổ trợ đã được xác lập là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho giai đoạn tiến triển. Sự phát triển của kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT/XTĐBL) cho phép tạo phân bố liều tối ưu ôm sát hình dạng phức tạp của khối u và giảm liều bức xạ vào các cơ quan nguy cấp (OAR), giúp cải thiện tỷ lệ kiểm soát tại chỗ-tại vùng và giảm thiểu các tổn thương muộn nghiêm trọng. Mặc dù kỹ thuật này đã được triển khai thường quy tại các trung tâm ung bướu lớn ở Việt Nam từ năm 2008 và tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 11/2013, các công trình nghiên cứu đầy đủ về hiệu quả kiểm soát u, tỷ lệ sống thêm, độc tính điều trị và vai trò của thể tích u (GTV-P, GTV-N, tổng thể tích u) trong phác đồ phối hợp hóa xạ trị đồng thời và hóa chất bổ trợ còn tương đối hạn chế.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

  1. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều có hóa chất bổ trợ bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, từ tháng 1/2014 đến 10/2020.
  2. Đánh giá độc tính của phác đồ.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Các bệnh nhân được chẩn đoán UTVMH giai đoạn III-IVB theo tiêu chuẩn AJCC 2010, có kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô, chỉ số toàn trạng ECOG 0-1, đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn về chức năng tủy xương, gan, thận và hoàn thành phác đồ điều trị quy định.
  • Không gian và thời gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong giai đoạn từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 10 năm 2020 với cỡ mẫu theo dõi gồm 57 bệnh nhân.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến hóa xạ trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển qua các thời kỳ phát triển kỹ thuật:

Về các nghiên cứu quốc tế, thử nghiệm INT 0099 đã thiết lập vai trò nền tảng của hóa xạ trị đồng thời kết hợp hóa trị bổ trợ so với xạ trị đơn thuần. Trong kỷ nguyên ứng dụng XTĐBL, hàng loạt tác giả quốc tế đã công bố kết quả kiểm soát u và sống thêm vượt trội:

  • Lee và cộng sự (2002) báo cáo trên 67 bệnh nhân (70% giai đoạn III-IVB), tỷ lệ sống thêm (ST) không tái phát tại chỗ-tại vùng 4 năm đạt 98%, ST không di căn xa đạt 66%.
  • Thử nghiệm RTOG 0225 pha 2 của Lee và cộng sự (2009) trên 68 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ ST không tái phát tại chỗ-tại vùng 2 năm đạt 89,3%, ST không di căn xa đạt 84,7%.
  • Nghiên cứu của Wang và cộng sự (2012) tại Trung Quốc trên 300 bệnh nhân (249 bệnh nhân giai đoạn III-IVB) cho thấy tỷ lệ ST không tái phát tại chỗ-tại vùng 4 năm đạt 94%, ST không di căn xa đạt 85%; theo dõi tiếp đến 5 năm của Wu và cộng sự (2013) ghi nhận tỷ lệ tương ứng là 86,8% và 78,0%.
  • Công trình của Au và cộng sự trên 3328 bệnh nhân với thời gian theo dõi 80 tháng (8 năm) ghi nhận tỷ lệ ST không tái phát tại chỗ-tại vùng đạt 85,8% và ST không di căn xa đạt 81,5%.

Bảng tổng hợp một số nghiên cứu quốc tế tiêu biểu về XTĐBL kết hợp hóa trị trong UTVMH giai đoạn tiến triển được luận án trích dẫn:

Nghiên cứu Số lượng bệnh nhân Thời gian theo dõi (năm) ST không tái phát tại chỗ-tại vùng (%) ST không di căn xa (%)
Lee (2002) 67 4 98,0 66,0
Kam 63 3 98,0 79,0
Kwong 50 2 95,7 94,2
Wolden 74 3 91,0 78,0
Lin 323 3 95,0 90,0
Tham 195 3 89,6 89,2
Lee (RTOG 0225) 68 2 89,3 84,7
Ng 193 2 95,0 90,0
Lai 512 5 92,7 84,0
Xiao 81 5 94,9 -
Peng 306 5 90,5 -
Wang (2012) 300 4 94,0 85,0
Wang (2014) 138 3 93,9 79,5
Wu (2013) 249 5 86,8 78,0
Moon 497 5 87,7 79,5
Mao 749 5 94,6 82,6
Au 3328 8 85,8 81,5

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trong giai đoạn 10 năm trước đó chủ yếu áp dụng kỹ thuật xạ trị 2D hoặc 3D-CRT:

  • Bùi Vinh Quang nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có bổ trợ kiểu INT-0099 bằng kỹ thuật 3D-CRT cho UTVMH giai đoạn III-IVB, tỷ lệ ST không bệnh 3 năm đạt 81,3%, ST toàn bộ 3 năm đạt 85,1%.
  • Đặng Huy Quốc Thịnh nghiên cứu trên 121 bệnh nhân giai đoạn tiến xa với Cisplatin 30 mg/m² hàng tuần, ghi nhận ST không bệnh 3 năm đạt 76,2% và ST toàn bộ 3 năm đạt 80,6%.
  • Phạm Tiến Chung (2018) nghiên cứu hóa trị tân bổ trợ theo sau bởi hóa xạ trị đồng thời trên 97 bệnh nhân N2-3M0 cho thấy ST không bệnh 3 năm là 82,4% và ST toàn bộ là 84,6%.
  • Trần Thị Kim Phượng nghiên cứu trên bệnh nhân giai đoạn II đạt ST không bệnh 3 năm là 86,0% và ST toàn bộ 3 năm là 88,7%.

Bảng tổng hợp các nghiên cứu UTVMH giai đoạn tiến triển tại Việt Nam:

Tác giả Giai đoạn bệnh Thời gian ước tính ST (năm) ST không bệnh (%) ST toàn bộ (%)
Bùi Vinh Quang III-IVB 3 81,3 85,1
Đặng Huy Quốc Thịnh III-IVB 3 76,2 80,6
Phạm Tiến Chung N2-3M0 3 82,4 84,6
Trần Thị Kim Phượng II 3 86,0 88,7

Khoảng trống học thuật mà luận án lựa chọn giải quyết: Đánh giá có hệ thống kết quả lâm sàng của kỹ thuật xạ trị điều biến liều (sử dụng bộ chuẩn trực đa lá MLC) kết hợp hóa trị đồng thời Cisplatin và hóa chất bổ trợ phác đồ PF (Cisplatin - 5-Fluorouracil) trên nhóm bệnh nhân UTVMH giai đoạn III-IVB; đồng thời nghiên cứu chuyên sâu giá trị tiên lượng của các thông số thể tích khối u (thể tích u nguyên phát GTV-P, thể tích hạch di căn GTV-N và tổng thể tích u TTTU) kết hợp với hệ thống xếp loại TNM.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

  • Giải phẫu và cơ chế lan tràn: Cấu trúc cân hầu nền bám từ củ hầu xương chẩm đến ống động mạch cảnh xương thái dương; 2 điểm yếu giải phẫu dẫn đến sự xâm lấn của u là lỗ rách (nằm trong điểm bám của cân hầu nền với nền sọ) và xoang Morgagni (vùng không có cơ che phủ giữa nền sọ và bờ tự do của cơ khít hầu trên). Hệ dẫn lưu bạch huyết vòm mũi họng đổ về nhóm mặt bên hầu (nhóm II, VIIa) và nhóm mặt sau hầu (nhóm VIIb sau mỏm trâm) theo mô tả của Pan và cộng sự (2014).
  • Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn: Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC phiên bản 2010 (T1 đến T4 dựa trên mức độ xâm lấn cấu trúc giải phẫu; N0 đến N3b dựa trên vị trí, kích thước và hố thượng đòn; M0-M1).
  • Tiêu chuẩn mô bệnh học: Phân loại WHO năm 2017 gồm 3 nhóm (ung thư biểu mô tế bào vảy sừng hóa, ung thư biểu mô không sừng hóa gồm biệt hóa và không biệt hóa, ung thư biểu mô tế bào vảy dạng đáy).
  • Cơ sở vật lý xạ trị: Nguyên lý xạ trị điều biến liều và định nghĩa thể tích bức xạ (GTV, CTV, PTV, OAR, PRV) theo Báo cáo số 83 của Ủy ban Quốc tế về Đo lường và Đơn vị Bức xạ (ICRU Report 83).
  • Tiêu chuẩn đánh giá: Tiêu chuẩn RECIST đối với đáp ứng khối u đặc; Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố có hại (CTCAE) trong đánh giá độc tính cấp và muộn. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của ASCO, CSCO, ESMO, NCCN năm 2021.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc.
  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập toàn bộ các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong khoảng thời gian từ tháng 1/2014 đến tháng 10/2020 (n = 57 bệnh nhân).
  • Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
    • Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô vòm mũi họng.
    • Giai đoạn bệnh III, IVA, IVB theo AJCC 2010.
    • Thể trạng ECOG: 0-1.
    • Xét nghiệm cận lâm sàng đủ điều kiện: Bạch cầu ≥ 4 G/L, Hemoglobin ≥ 100 g/L, Tiểu cầu ≥ 100 G/L, Creatinine ≤ 133 µmol/L, SGOT/SGPT ≤ 80 U/L.
    • Bệnh nhân ký cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu.
    • Hoàn thành liều xạ 70 Gy (thời gian tạm dừng không quá 14 ngày), hoàn thành 3 chu kỳ Cisplatin đồng thời và tối thiểu 1 chu kỳ hóa chất bổ trợ PF.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nội khoa nặng kết hợp không kiểm soát; phụ nữ có thai hoặc cho con bú; đã điều trị ung thư trước đó (trừ sinh thiết hạch chẩn đoán); mất theo dõi sau điều trị.

Phương tiện và quy trình kỹ thuật

  • Trang thiết bị: Hệ thống máy chụp cắt lớp vi tính mô phỏng kết hợp mặt nạ cố định 5 điểm; hệ thống máy gia tốc tuyến tính Varian CX2300 và TrueBeam STx tích hợp bộ chuẩn trực đa lá (MLC); phần mềm lập kế hoạch xạ trị tối ưu hóa ngược.
  • Chẩn đoán hình ảnh: Chụp cộng hưởng từ (CHT) với các chuỗi xung T1W, T2W, T1W tiêm Gadolinium (độ dày lát cắt 3-5 mm); kết hợp chụp FDG-PET/CT để đánh giá di căn hạch và di căn xa. Lồng ghép hình ảnh CHT và CLVT mô phỏng để xác định chính xác thể tích u thô (GTV-P, GTV-N) và các cơ quan nguy cấp.
  • Quy trình xạ trị: Liều chỉ định 70 Gy tại thể tích đích PTV u và hạch với 33-35 phân liều (2,0 - 2,12 Gy/phân liều), 1 phân liều/ngày, 5 ngày/tuần.
  • Quy trình hóa trị:
    • Hóa trị đồng thời: Cisplatin liều 80-100 mg/m² mỗi 3 tuần (hoặc 40 mg/m² hàng tuần), đảm bảo liều tích lũy tối thiểu đạt ≥ 200 mg/m².
    • Hóa trị bổ trợ: Phác đồ PF gồm Cisplatin (80 mg/m² ngày 1 hoặc 20 mg/m²/ngày từ ngày 1-5) kết hợp 5-Fluorouracil (1000 mg/m²/ngày truyền liên tục từ ngày 1-4 hoặc 800 mg/m²/ngày từ ngày 1-5), chu kỳ mỗi 4 tuần.
  • Phân tích và xử lý số liệu: Ước tính các tỷ lệ sống thêm (sống thêm toàn bộ, sống thêm không tiến triển, sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng, sống thêm không di căn xa) tại mốc 24 tháng và 36 tháng bằng phương pháp Kaplan-Meier; xây dựng đường cong ROC và tính diện tích dưới đường cong (AUC) để xác định điểm cắt tối ưu của thể tích u (GTV-P, GTV-N, TTTU); phân tích hồi quy đa biến Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận từ giải phẫu học, dịch tễ, bệnh sinh đến các tiến bộ chẩn đoán và điều trị UTVMH:

  • Giải phẫu và cơ chế xâm lấn: Mô tả chi tiết khoang vòm mũi họng hình hộp lập phương 6 mặt, vị trí hố Rosenmüller, cấu trúc cân hầu nền và xoang Morgagni. Phân tích mạng lưới bạch huyết dày đặc đổ về hạch cổ nhóm II và hạch sau hầu nhóm VII theo hướng dẫn quốc tế 2014.
  • Dịch tễ và nguy cơ: Khái quát tỷ lệ mắc theo thống kê IARC 2020; phân tích 3 nhóm yếu tố nguy cơ gồm di truyền (các kháng nguyên HLA-A2, B46, B17, B18 làm tăng nguy cơ; HLA-A11, B13, B27 làm giảm nguy cơ; các locus gen trên nhiễm sắc thể 4q, 3p, 13q, 9p), môi trường (tiêu thụ cá ướp muối chứa nitrosamine làm tăng nguy cơ từ 1,8 đến 7,5 lần) và virus Epstein-Barr (các sản phẩm gen EBNA1-3, LMP1, LMP2a,b, EBER1-2 tham gia ức chế chết theo chương trình và kích thích tăng sinh tế bào).
  • Lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh: Thống kê tỷ lệ các triệu chứng gồm nổi hạch cổ (57-75%), triệu chứng mũi (56-73%), triệu chứng tai (43-62%), đau đầu (18-35%), triệu chứng thần kinh (12-20%), triệu chứng mắt (4-11%) và hội chứng cận u (0,9%). Trình bày ưu thế vượt trội của CHT (độ chính xác 95%, phân loại 5 độ King) trong đánh giá xâm lấn tủy xương nền sọ qua mất dấu hiệu "five key", xâm lấn thần kinh sọ và hạch sau hầu. Phân tích vai trò của FDG-PET/CT với độ nhạy 97-100% trong chẩn đoán hạch cổ và độ chính xác cao trong phát hiện di căn xa tại trung thất, xương, phổi, gan.
  • Kỹ thuật xạ trị và hóa trị: So sánh đặc tính vật lý giữa XTĐBL và 3D-CRT; phân tích Báo cáo ICRU 83 về lập kế hoạch tối ưu hóa ngược. Đánh giá các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và phân tích tổng hợp chứng minh XTĐBL cải thiện kiểm soát khối u và giảm thiểu độc tính khô miệng, hoại tử thùy thái dương, khít hàm. Tổng thuật các phác đồ hóa trị đồng thời, tân bổ trợ (GP, TPF, PF) và bổ trợ (PF) theo các khuyến cáo cập nhật của ASCO/CSCO 2021 và ESMO 2021.
  • Yếu tố thể tích u: Trình bày cơ sở sinh học phóng xạ về tình trạng thiếu oxy mô và hoại tử trung tâm ở các khối u thể tích lớn. Tổng hợp các bằng chứng cho thấy thể tích u nguyên phát (GTV-P) và thể tích hạch (GTV-N) dao động rất lớn trong cùng một giai đoạn T hoặc N, và có giá trị tiên lượng độc lập vượt trội hơn phân loại TNM đơn thuần.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai nghiên cứu lâm sàng:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân rõ ràng, chặt chẽ; thiết lập quy trình thu thập số liệu và quản lý hồ sơ bệnh án nghiên cứu (BANC) tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 1/2014 đến 10/2020.
  • Quy trình kỹ thuật XTĐBL: Cố định bệnh nhân bằng mặt nạ 5 điểm, chụp CLVT mô phỏng lát cắt mỏng, lồng ghép đồng đăng ký với hình ảnh CHT và PET/CT để xác định các thể tích GTV, CTV và PTV. Liều chỉ định đạt 70 Gy cho u và hạch, đồng thời giới hạn nghiêm ngặt liều hấp thụ tại tủy sống, thân não, giao thoa thị giác, dây thần kinh thị giác, tuyến nước bọt mang tai và khớp thái dương hàm. Kiểm chuẩn liều tương đối và kiểm tra vị trí bệnh nhân trước mỗi buổi chiếu xạ.
  • Quy trình điều trị hóa chất: Truyền Cisplatin đồng thời chu kỳ 3 tuần (hoặc hàng tuần) và phác đồ PF bổ trợ sau khi kết thúc xạ trị, có phác đồ dự phòng nôn và bù dịch bảo vệ thận.
  • Chỉ tiêu và thời điểm đánh giá: Đánh giá đáp ứng lâm sàng và hình ảnh theo RECIST tại thời điểm 1 tháng và 4 tháng sau kết thúc điều trị; theo dõi tỷ lệ sống thêm không tái phát tại chỗ, sống thêm không tái phát tại vùng, sống thêm không di căn xa, sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ tại mốc 24 và 36 tháng; ghi nhận độc tính cấp (hệ tạo máu, gan thận, niêm mạc, da) và độc tính muộn (khô miệng, viêm tai giữa ứ dịch, viêm xoang) theo thang điểm CTCAE.
  • Xử lý số liệu và đạo đức nghiên cứu: Phân tích đường cong sống thêm Kaplan-Meier, diện tích dưới đường cong ROC (AUC) để xác định điểm cắt thể tích u tối ưu, mô hình hồi quy đa biến Cox; cam kết tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng cụ thể thu được từ 57 bệnh nhân nghiên cứu:

  • Đặc điểm nhóm bệnh nhân trước điều trị: Phân bố theo độ tuổi, giới tính, tình trạng toàn trạng ECOG (0-1), phân loại mô bệnh học theo WHO và tiền sử gia đình. Phân bố giai đoạn bệnh lâm sàng theo AJCC 2010 (giai đoạn III, IVA, IVB); tần suất các triệu chứng khởi phát lúc chẩn đoán.
  • Đặc điểm hình ảnh và thể tích u: Tỷ lệ xâm lấn các vị trí giải phẫu trên CHT (xâm lấn nền sọ, khoang cạnh hầu, các lỗ nền sọ, cơ nhai, hạ họng); phân bố các nhóm hạch di căn trên CHT và PET/CT (tần suất cao ở hạch sau hầu và hạch cổ nhóm II). Số liệu đo đạc thể tích u nguyên phát (GTV-P), thể tích hạch di căn (GTV-N) và tổng thể tích u (TTTU) theo từng giai đoạn T, N và giai đoạn bệnh toàn bộ.
  • Kết quả điều trị và sống thêm:
    • Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần tại thời điểm 1 tháng và 4 tháng sau khi hoàn thành hóa xạ trị.
    • Tỷ lệ sống thêm 24 tháng và 36 tháng đối với: sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không tiến triển (PFS), sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng (LRRFS) và sống thêm không di căn xa (DMFS).
    • Tỷ lệ sống thêm 36 tháng phân tầng theo từng giai đoạn T, giai đoạn N và giai đoạn bệnh tổng thể.
    • Tỷ lệ các biến cố thất bại điều trị gồm tái phát tại chỗ, tái phát tại vùng, di căn xa và tử vong trong suốt quá trình theo dõi.
  • Giá trị tiên lượng của thể tích u: Kết quả phân tích diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của TTTU và giai đoạn bệnh; xác định ngưỡng tổng thể tích u tối ưu có giá trị phân tách tiên lượng sống thêm 36 tháng; so sánh đường cong sống thêm Kaplan-Meier giữa các nhóm trên và dưới ngưỡng thể tích u; kết quả phân tích đa biến xác định các yếu tố tiên lượng độc lập.
  • Độc tính của phác đồ:
    • Tỷ lệ độc tính cấp trên hệ tạo máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu) và chức năng gan thận phân theo độ 1-4 của CTCAE.
    • Tỷ lệ độc tính cấp ngoài hệ tạo máu (viêm niêm mạc miệng, viêm da vùng chiếu xạ, buồn nôn, nôn, sụt cân).
    • Tỷ lệ độc tính muộn: Mức độ khô miệng tại thời điểm 3 tháng và kết thúc theo dõi; tỷ lệ viêm tai giữa ứ dịch và viêm xoang trước và sau điều trị.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 phân tích, so sánh các phát hiện của luận án với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và hình ảnh: Đánh giá sự tương đồng về dịch tễ tuổi, giới và ưu thế tuyệt đối của thể ung thư biểu mô không biệt hóa tại Việt Nam so với các vùng dịch tễ Đông Nam Á. Phân tích giá trị của CHT trong việc bộc lộ rõ xâm lấn nền sọ và khoang cạnh hầu, giải thích sự chênh lệch thể tích u thực tế giữa các bệnh nhân có cùng giai đoạn T theo AJCC 2010.
  • Bàn luận về kết quả điều trị và các tỷ lệ sống thêm: So sánh tỷ lệ đáp ứng sau điều trị 1 tháng và 4 tháng; phân tích tỷ lệ kiểm soát tại chỗ-tại vùng và tỷ lệ sống thêm 36 tháng so với các nghiên cứu của Bùi Vinh Quang, Đặng Huy Quốc Thịnh, Phạm Tiến Chung và các tác giả quốc tế (Lee, Wang, Wu, Mao, Au). Khẳng định di căn xa vẫn là nguyên nhân thất bại điều trị chủ yếu đối với UTVMH giai đoạn tiến triển.
  • Bàn luận về giá trị tiên lượng của tổng thể tích u: So sánh ngưỡng cắt tối ưu của TTTU trong nghiên cứu với các công bố quốc tế của Qin, Chen, Liang; luận giải cơ chế sinh học phóng xạ về khối u thể tích lớn liên quan đến mật độ tế bào u cao và hiện tượng thiếu oxy mô làm giảm độ nhạy xạ. Phân tích sự cần thiết của việc phối hợp TTTU với phân loại TNM trong phân tầng nguy cơ.
  • Bàn luận về độc tính và tính khả thi: Đánh giá tỷ lệ hoàn thành phác đồ hóa xạ trị đồng thời và hóa chất bổ trợ; phân tích mức độ dung nạp của bệnh nhân đối với độc tính cấp trên hệ tạo máu và niêm mạc; so sánh tỷ lệ khô miệng muộn và các biến chứng thần kinh/xương sọ thấp hơn rõ rệt so với các phác đồ sử dụng kỹ thuật xạ trị 2D/3D kinh điển.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt lý luận và khoa học:
  • Cung cấp dữ liệu lâm sàng có hệ thống về sự phân bố thể tích u nguyên phát (GTV-P), thể tích hạch (GTV-N) và tổng thể tích u (TTTU) trên bệnh nhân UTVMH giai đoạn III-IVB tại Việt Nam thông qua kỹ thuật tích hợp hình ảnh CHT và CLVT mô phỏng.
  • Chứng minh giá trị tiên lượng của tổng thể tích u đối với các kết quả sống thêm (sống thêm toàn bộ, sống thêm không tiến triển, sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng, sống thêm không di căn xa); xác lập diện tích dưới đường cong ROC (AUC) và chỉ ra ngưỡng thể tích u tối ưu giúp bổ sung cho hệ thống phân loại giai đoạn TNM trong việc phân tầng nguy cơ bệnh nhân.
  1. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:
  • Xác lập và hoàn thiện quy trình kỹ thuật lập kế hoạch và thực hiện xạ trị điều biến liều (XTĐBL) sử dụng bộ chuẩn trực đa lá MLC trên máy gia tốc hiện đại phối hợp với Cisplatin đồng thời và hóa chất bổ trợ phác đồ PF cho UTVMH giai đoạn tiến triển tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Đánh giá cụ thể hiệu quả kiểm soát khối u, tỷ lệ đáp ứng tại thời điểm 1 tháng và 4 tháng, cùng các tỷ lệ sống thêm 24 và 36 tháng trên thực tế lâm sàng tại Việt Nam.
  • Cung cấp số liệu chi tiết về mức độ an toàn và các biến cố có hại của phác đồ; chứng minh kỹ thuật XTĐBL giúp kiểm soát tốt liều chiếu vào các cơ quan lành, giảm thiểu tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các độc tính muộn (như khô miệng nặng, hoại tử thùy thái dương, khít hàm).
  1. Đề xuất và kiến nghị:
  • Ứng dụng thường quy việc lồng ghép hình ảnh cộng hưởng từ (CHT) với CLVT mô phỏng trong quy trình xác định thể tích đích xạ trị cho bệnh nhân UTVMH.
  • Sử dụng chỉ số tổng thể tích u (TTTU) trước điều trị như một thông số tham khảo quan trọng bên cạnh giai đoạn TNM để tiên lượng và cân nhắc cá thể hóa phác đồ điều trị.
  • Tăng cường các biện pháp dự phòng, theo dõi sát và xử trí kịp thời các độc tính cấp trên hệ tạo máu và niêm mạc miệng trong suốt quá trình hóa xạ trị đồng thời nhằm nâng cao tỷ lệ hoàn thành phác đồ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án:

  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện Trung ương Quân đội 108) với cỡ mẫu gồm 57 bệnh nhân do các tiêu chuẩn chọn mẫu chặt chẽ về liều xạ và số chu kỳ hóa chất hoàn thành.
  • Thời gian theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu tập trung đánh giá kết quả sống thêm ở mốc 24 tháng và 36 tháng; chưa có dữ liệu theo dõi dài hạn ở mốc 5 năm và 8 năm.
  • Nghiên cứu áp dụng thiết kế đánh giá hiệu quả của một phác đồ xác định (hóa xạ đồng thời kết hợp hóa trị bổ trợ), chưa có nhánh đối đầu ngẫu nhiên trực tiếp để so sánh giữa hóa trị tân bổ trợ và hóa trị bổ trợ.
  • Nồng độ EBV DNA huyết tương chưa được định lượng và phân tích đồng thời cùng với thể tích u do điều kiện kỹ thuật chuẩn hóa xét nghiệm tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi sau điều trị lên 5 năm nhằm đánh giá toàn diện tỷ lệ sống thêm lâu dài và các biến chứng muộn.
  • Thực hiện các nghiên cứu so sánh đối đầu giữa phác đồ hóa trị tân bổ trợ (như GP, TPF) kết hợp hóa xạ đồng thời với phác đồ hóa trị bổ trợ kết hợp hóa xạ đồng thời trên nền kỹ thuật XTĐBL.
  • Tích hợp đồng thời hai yếu tố tiên lượng sinh học gồm nồng độ EBV DNA huyết tương định lượng và tổng thể tích u (TTTU) vào mô hình tiên lượng kết hợp với TNM để tối ưu hóa việc phân tầng nguy cơ và cá thể hóa điều trị cho UTVMH giai đoạn tiến triển.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng thực tiễn và tham khảo chuyên môn sâu:

  • Đối với các bác sĩ ung bướu và bác sĩ xạ trị: Cung cấp quy trình chi tiết về chỉ định liều bức xạ (70 Gy), phân liều, xác định thể tích đích GTV, CTV, PTV dựa trên tích hợp hình ảnh CHT - CLVT, kỹ thuật lập kế hoạch ngược XTĐBL và phác đồ phối hợp hóa chất Cisplatin/PF.
  • Đối với kỹ sư vật lý y khoa và kỹ thuật viên xạ trị: Tham khảo phương pháp tối ưu hóa phân bố liều, bảo vệ các cơ quan nguy cấp (thân não, tủy sống, tuyến mang tai, khớp thái dương hàm) và quy trình kiểm chuẩn liều xạ trị theo tiêu chuẩn ICRU Report 83.
  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên chuyên khoa và sinh viên y khoa: Cung cấp khung phương pháp luận nghiên cứu lâm sàng can thiệp trong ung bướu học, phương pháp phân tích số liệu sống thêm Kaplan-Meier, ứng dụng phân tích đường cong ROC/AUC trong xác định giá trị tiên lượng của thể tích khối u.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng bệnh nhân và tiêu chuẩn chọn mẫu chính của luận án là gì?
Nghiên cứu thu thập các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô vòm mũi họng giai đoạn III, IVA, IVB theo phân loại AJCC 2010 tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 1/2014 đến 10/2020. Bệnh nhân phải có chỉ số toàn trạng ECOG 0-1, chức năng tủy xương, gan, thận bảo đảm điều kiện hóa trị, hoàn thành đủ liều xạ 70 Gy (tạm dừng không quá 14 ngày), hoàn thành 3 chu kỳ Cisplatin đồng thời và tối thiểu 1 chu kỳ hóa chất bổ trợ phác đồ PF.

2. Vì sao kỹ thuật xạ trị điều biến liều (XTĐBL) có ưu thế vượt trội so với kỹ thuật 3D-CRT trong điều trị ung thư vòm mũi họng?
XTĐBL sử dụng hệ thống lập kế hoạch ngược và bộ chuẩn trực đa lá (MLC) để điều biến cường độ chùm tia, cho phép tạo ra các đường đồng liều có hình dạng lõm ôm sát thể tích khối u phức tạp ở vùng vòm mũi họng. Kỹ thuật này giúp tập trung liều cao vào khối u đích đồng thời giảm liều bức xạ tối đa vào các cơ quan nguy cấp lân cận như thân não, tủy sống, tuyến nước bọt mang tai và thùy thái dương, từ đó nâng cao tỷ lệ kiểm soát khối u và giảm thiểu các biến chứng muộn (khô miệng, khít hàm, hoại tử não).

3. Hai điểm yếu về giải phẫu của vùng vòm mũi họng liên quan đến cơ chế xâm lấn của khối u được tác giả chỉ ra là gì?
Cân hầu nền có vai trò như hàng rào hạn chế sự xâm lấn của khối u, tuy nhiên có hai điểm yếu giải phẫu: (1) Xâm lấn xương nền sọ và nội sọ thông qua lỗ rách, do lỗ này nằm phía trong điểm bám của cân hầu nền với nền sọ; (2) Xâm lấn ra phía sau bên vào khoang cạnh hầu hoặc khoang trước sống thông qua xoang Morgagni (vùng không có cơ che phủ nằm giữa nền sọ và bờ tự do phía trên của cơ khít hầu trên).

4. Phác đồ hóa trị được áp dụng trong nghiên cứu gồm các thuốc và liều lượng như thế nào?
Phác đồ kết hợp gồm hai giai đoạn: Hóa trị đồng thời sử dụng Cisplatin liều 80-100 mg/m² mỗi 3 tuần (hoặc 40 mg/m² hàng tuần), bảo đảm liều tích lũy tối thiểu ≥ 200 mg/m²; Hóa trị bổ trợ sau xạ trị sử dụng phác đồ PF gồm Cisplatin (80 mg/m² ngày 1 hoặc 20 mg/m²/ngày từ ngày 1-5) kết hợp 5-Fluorouracil (1000 mg/m²/ngày truyền liên tục ngày 1-4 hoặc 800 mg/m²/ngày truyền liên tục ngày 1-5), thực hiện theo chu kỳ mỗi 4 tuần.

5. Luận án đánh giá vai trò của thể tích u (GTV-P, GTV-N, TTTU) đối với tiên lượng bệnh nhân như thế nào?
Luận án chỉ ra rằng thể tích u nguyên phát và thể tích hạch có độ dao động rất lớn ngay trong cùng một giai đoạn T hoặc N. Thông qua phân tích diện tích dưới đường cong ROC (AUC) và hồi quy đa biến, tổng thể tích u (TTTU) được chứng minh là yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị cao đối với các kết quả sống thêm, giúp phân tầng nguy cơ bệnh nhân chính xác hơn so với chỉ sử dụng hệ thống phân loại giai đoạn TNM đơn thuần.

Kết luận

Luận án tiến sĩ đã đánh giá toàn diện kết quả điều trị và độc tính của phác đồ hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ PF trên 57 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển III-IVB tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu khẳng định hiệu quả kiểm soát khối u cao, cải thiện các tỷ lệ sống thêm 24 và 36 tháng, đồng thời kiểm soát tốt các biến cố có hại và giảm thiểu độc tính muộn so với các kỹ thuật xạ trị kinh điển. Công trình đã làm sáng tỏ giá trị tiên lượng độc lập của tổng thể tích u (TTTU) dựa trên phân tích đường cong ROC, đóng góp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho việc ứng dụng kỹ thuật xạ trị hiện đại và cá thể hóa điều trị ung thư vòm mũi họng tại Việt Nam.