Đánh Giá Kết Quả Hóa Trị Vinorelbin Kết Hợp Trastuzumab Trong Ung Thư Vú Di Căn Có HER2 Dương Tính

Chuyên khảo y tế phân tích Đánh giá kết quả hóa trị vinorelbin kết hợp trastuzumab trong ung thư vú di căn có her2 dương tính, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng

• Tác giả: Vũ Thị Trang
• Người hướng dẫn: TS. Lê Thanh Đức
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung Thư
• Đề tài: Đánh Giá Kết Quả Hóa Trị Vinorelbin Kết Hợp Trastuzumab Trong Điều Trị Ung Thư Vú Di Căn Có HER2 Dương Tính
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học
• 1.2. Sinh bệnh học ung thư vú
• 1.3. Chẩn đoán ung thư vú
• 1.4. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.5. Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch
• 1.6. Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV
• 1.7. Hệ thống phân nhóm mới của UTV
• 1.8. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống
• 1.9. Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC
• 1.10. Đặc điểm lâm sàng
• 1.11. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.12. Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV
• 1.13. Điều trị UTV
• 1.14. Điều trị phẫu thuật
• 1.15. Điều trị tia xạ
• 1.16. Điều trị hệ thống
• 1.17. Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muộn, tái phát di căn
• 1.18. Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính
• 1.19. Bệnh nhân triple negative
• 1.20. Bệnh nhân có HER2 dương tính
• 1.21. Các nghiên cứu trong và ngoài nước
• 1.22. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Địa điểm nghiên cứu
• 2.7. Thời gian nghiên cứu
• 2.8. Cách chọn mẫu
• 2.9. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.10. Các bước tiến hành
• 2.11. Phân tích và xử lý số liệu
• 2.12. Khống chế sai số
• 2.13. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về tuổi
• 3.3. Giai đoạn bệnh ban đầu
• 3.4. Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát, di căn
• 3.5. Đánh giá kết quả điều trị
• 3.6. Đánh giá đáp ứng
• 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 3.8. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ nghiên cứu
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ
• 4.3. Đánh giá đáp ứng
• 4.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
• 4.5. Đánh giá độc tính của phác đồ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Điều Trị Ung Thư Vú Di Căn HER2 Dương Tính

Ung thư vú (UTV) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới, và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ. Theo GLOBOCAN 2018, có khoảng 2.09 triệu ca mới mắc và hơn 626.000 ca tử vong vì UTV. Tại Việt Nam, số liệu thống kê năm 2018 cho thấy có 15.067 phụ nữ mới mắc UTV. Khoảng 15-20% bệnh nhân UTV có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người HER2 dương tính. HER2 dương tính liên quan đến tiên lượng xấu và là yếu tố quyết định đến điều trị đích. Trastuzumab, một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp, đã được chứng nhận trong điều trị UTV giai đoạn muộn, tái phát di căn.

1.1. Dịch Tễ Học Ung Thư Vú Tình Hình Mắc Bệnh Toàn Cầu

Theo GLOBOCAN năm 2018, UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất ở phụ nữ. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng miền, cao nhất ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu và Australia (trên 80/100.000 dân), thấp nhất ở Châu Á và Châu Phi (dưới 40/100.000 dân). Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ. Số liệu năm 2018 cho thấy 15.229 phụ nữ Việt Nam mới mắc UTV, chiếm 20,6% tổng số ca ung thư ở nữ giới.

1.2. Vai Trò Của HER2 Trong Ung Thư Vú Di Căn Tổng Quan

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người HER2 là một thụ thể tyrosine kinase. Khi gen ERBB2 bị khuyếch đại, thụ thể HER2 bộc lộ quá mức, thúc đẩy quá trình phát triển tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u. HER2 dương tính liên quan đến tiên lượng xấu và là yếu tố quyết định đến điều trị đích với các thuốc kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô này. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein HER2.

II. Thách Thức Trong Điều Trị Ung Thư Vú Di Căn HER2 Dương Tính

Mặc dù Trastuzumab đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính, vẫn còn nhiều thách thức. Kháng thuốc là một vấn đề lớn, và nhiều bệnh nhân cuối cùng sẽ tiến triển bệnh. Độc tính tim mạch liên quan đến Trastuzumab cũng là một mối quan tâm. Cần có các phác đồ điều trị hiệu quả hơn và ít độc hại hơn. Nghiên cứu HERNATA so sánh giữa 2 phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel và trastuzumab với vinorelbine cho thấy thời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ không có sự khác biệt ở 2 nhóm.

2.1. Kháng Thuốc Trastuzumab Nguyên Nhân và Giải Pháp Tiềm Năng

Kháng thuốc Trastuzumab là một thách thức lớn trong điều trị ung thư vú di căn HER2 dương tính. Các cơ chế kháng thuốc có thể bao gồm sự thay đổi trong thụ thể HER2, kích hoạt các con đường tín hiệu khác, hoặc tăng cường sửa chữa DNA. Các giải pháp tiềm năng bao gồm phát triển các thuốc kháng HER2 mới, kết hợp Trastuzumab với các thuốc khác, hoặc sử dụng các chiến lược điều trị cá nhân hóa.

2.2. Độc Tính Tim Mạch Của Trastuzumab Giám Sát và Quản Lý

Độc tính tim mạch là một tác dụng phụ quan trọng của Trastuzumab. Bệnh nhân điều trị bằng Trastuzumab cần được theo dõi chặt chẽ chức năng tim. Các biện pháp quản lý có thể bao gồm điều chỉnh liều, sử dụng thuốc bảo vệ tim, hoặc ngừng điều trị Trastuzumab nếu cần thiết.

2.3. So Sánh Phác Đồ Trastuzumab Với Docetaxel Và Vinorelbine

Nghiên cứu HERNATA so sánh giữa 2 phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel và trastuzumab với vinorelbine cho thấy thời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ không có sự khác biệt ở 2 nhóm. Trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân bị gián đoạn do độc tính ở 2 nhóm lần lượt là 20,1% và 6,5% với p<0,001. Các độc tính như: hạ bạch cầu độ 3, 4,; sốt hạ bạch cầu,; nhiễm trùng,; bệnh thần kinh,; rối loạn móng và phù nề gặp nhiều hơn ở nhóm phối hợp với docetaxel.

III. Đánh Giá Hiệu Quả Phác Đồ Vinorelbine Kết Hợp Trastuzumab

Vinorelbine kết hợp Trastuzumab là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ này tại Bệnh viện K. Mục tiêu là nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú tái phát di căn sau điều trị, đánh giá đáp ứng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và tác dụng không mong muốn của phác đồ.

3.1. Tiêu Chí Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị RECIST và Các Tiêu Chuẩn

Đáp ứng điều trị được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Các tiêu chí này bao gồm đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD), và bệnh tiến triển (PD). Ngoài ra, các tiêu chí lâm sàng và cận lâm sàng khác cũng được xem xét.

3.2. Thời Gian Sống Thêm Bệnh Không Tiến Triển Định Nghĩa và Ý Nghĩa

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) là khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong. PFS là một chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả của điều trị ung thư vú di căn.

3.3. Tác Dụng Không Mong Muốn Của Phác Đồ Theo Dõi và Quản Lý

Các tác dụng không mong muốn của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab được theo dõi và quản lý chặt chẽ. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm hạ bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, buồn nôn, nôn, và mệt mỏi. Độc tính tim mạch cũng là một mối quan tâm.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Đánh Giá Đáp Ứng và Thời Gian Sống Thêm

Nghiên cứu này trình bày kết quả về đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và tác dụng không mong muốn của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính tại Bệnh viện K. Kết quả cho thấy phác đồ này có hiệu quả và độ an toàn chấp nhận được.

4.1. Tỷ Lệ Đáp Ứng Điều Trị So Sánh Với Các Nghiên Cứu Khác

Tỷ lệ đáp ứng điều trị (ORR) của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab được so sánh với các nghiên cứu khác. Kết quả cho thấy ORR tương đương hoặc cao hơn so với các phác đồ khác.

4.2. Thời Gian Sống Thêm Bệnh Không Tiến Triển Trung Bình Phân Tích

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình (mPFS) được phân tích và so sánh với các yếu tố tiên lượng khác. Các yếu tố tiên lượng có thể ảnh hưởng đến mPFS bao gồm tuổi, giai đoạn bệnh, tình trạng thụ thể nội tiết, và số lượng vị trí di căn.

4.3. Các Tác Dụng Phụ Thường Gặp Mức Độ và Cách Xử Lý

Các tác dụng phụ thường gặp của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab được mô tả chi tiết, bao gồm mức độ và cách xử lý. Các tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo và phân tích.

V. Bàn Luận Về Ưu Điểm Và Hạn Chế Của Phác Đồ Nghiên Cứu

Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab có những ưu điểm và hạn chế riêng. Ưu điểm bao gồm hiệu quả điều trị tốt, dễ sử dụng, và chi phí thấp hơn so với một số phác đồ khác. Hạn chế bao gồm tác dụng phụ và nguy cơ kháng thuốc.

5.1. Ưu Điểm Của Phác Đồ Vinorelbine Kết Hợp Trastuzumab

Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab có hiệu quả điều trị tốt, dễ sử dụng, và chi phí thấp hơn so với một số phác đồ khác. Vinorelbine là một thuốc hóa trị có độc tính thấp hơn so với một số thuốc khác.

5.2. Hạn Chế Của Phác Đồ Tác Dụng Phụ Và Kháng Thuốc

Hạn chế của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab bao gồm tác dụng phụ và nguy cơ kháng thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ tác dụng phụ và có kế hoạch quản lý phù hợp. Cần có các chiến lược để ngăn ngừa và điều trị kháng thuốc.

5.3. So Sánh Với Các Phác Đồ Điều Trị Ung Thư Vú Khác

Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab được so sánh với các phác đồ điều trị ung thư vú khác, bao gồm các phác đồ có chứa taxan, anthracycline, và các thuốc đích khác. So sánh này giúp xác định vị trí của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab trong điều trị ung thư vú di căn HER2 dương tính.

VI. Kết Luận Và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Vinorelbine

Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab là một lựa chọn điều trị hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính. Cần có các nghiên cứu tiếp theo để tối ưu hóa phác đồ này và phát triển các chiến lược để ngăn ngừa và điều trị kháng thuốc.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Về Phác Đồ Vinorelbine

Nghiên cứu này đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính. Kết quả cho thấy phác đồ này có hiệu quả và độ an toàn chấp nhận được.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Tối Ưu Hóa Phác Đồ

Các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm tối ưu hóa liều lượng và lịch trình điều trị, kết hợp Vinorelbine với các thuốc khác, và phát triển các chiến lược để ngăn ngừa và điều trị kháng thuốc.

6.3. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Nghiên Cứu Trong Điều Trị

Kết quả nghiên cứu này có thể được sử dụng để hướng dẫn điều trị ung thư vú di căn HER2 dương tính trong thực hành lâm sàng. Phác đồ Vinorelbine kết hợp Trastuzumab có thể là một lựa chọn điều trị phù hợp cho một số bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn cầu và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nữ giới. Theo GLOBOCAN 2018, toàn thế giới ghi nhận khoảng 2,849 triệu ca mới mắc UTV và hơn 626.000 ca tử vong, chiếm 11,6% tổng số ca ung thư, đứng thứ hai sau ung thư phổi. Tại Việt Nam, năm 2018 có khoảng 15.229 ca mới mắc và hơn 6.103 ca tử vong do UTV, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân tại Hà Nội, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới. UTV di căn có HER2 dương tính chiếm khoảng 15-20% bệnh nhân, liên quan đến tiên lượng xấu và đòi hỏi điều trị đích đặc hiệu.

Nghiên cứu tập trung đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ hóa trị vinorelbine kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân UTV di căn có HER2 dương tính tại Bệnh viện K. Mục tiêu chính là nhận xét đặc điểm lâm sàng, đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và tác dụng không mong muốn của phác đồ. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian gần đây tại Bệnh viện K, với phạm vi tập trung vào nhóm bệnh nhân UTV tái phát di căn có HER2 dương tính.

Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu, góp phần nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân UTV di căn HER2 dương tính, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho việc áp dụng vinorelbine phối hợp trastuzumab trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Sinh bệnh học ung thư vú: Tế bào ung thư phát triển từ tiểu thùy, di căn qua mạch bạch huyết và máu đến các cơ quan khác như xương, phổi, gan, não. Yếu tố HER2 là thụ thể tyrosine kinase, khi khuyếch đại gen ERBB2 làm tăng sinh tế bào và sinh mạch, liên quan đến tiên lượng xấu.
• Phân nhóm sinh học UTV theo St Gallen 2013: Phân loại UTV thành nhóm Luminal A, Luminal B, HER2 dương tính và triple negative dựa trên biểu hiện ER, PR, HER2 và Ki67, giúp định hướng điều trị hệ thống.
• Mô hình điều trị đích với trastuzumab: Trastuzumab là kháng thể đơn dòng gắn vào vùng ngoại bào của HER2, kích hoạt cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển và sống toàn bộ.
• Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1: Đáp ứng hoàn toàn (CR), một phần (PR), ổn định (SD), tiến triển (PD).
• Đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn WHO và phân độ độc tính thuốc: Đánh giá tác dụng phụ trên hệ tạo huyết, gan, thận, tim mạch và các cơ quan khác.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, cắt ngang, tiến hành tại Bệnh viện K.
• Đối tượng nghiên cứu: Khoảng 284 bệnh nhân UTV di căn có HER2 dương tính, được lựa chọn theo tiêu chuẩn bao gồm: xác định HER2 dương tính qua IHC hoặc FISH, không có chống chỉ định với vinorelbine và trastuzumab.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có suy chức năng gan nặng, số lượng bạch cầu hạt <1500/mm3, tiểu cầu <100.000/mm3, hoặc có bệnh lý tim mạch nặng.
• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu ngẫu nhiên từ danh sách bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn.
• Thu thập dữ liệu: Thông tin lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị, độc tính được ghi nhận qua hồ sơ bệnh án và theo dõi trong quá trình điều trị.
• Phương pháp phân tích: Sử dụng phần mềm thống kê để phân tích mô tả, so sánh tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) bằng phương pháp Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank để so sánh các nhóm. Đánh giá độc tính theo phân loại WHO.
• Timeline nghiên cứu: Thu thập dữ liệu trong vòng 1-2 năm, theo dõi bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 6 tháng sau điều trị để đánh giá kết quả và độc tính.
• Khống chế sai số: Kiểm soát chặt chẽ tiêu chuẩn lựa chọn, đánh giá độc lập kết quả điều trị, sử dụng các tiêu chuẩn đánh giá quốc tế.
• Đạo đức nghiên cứu: Được sự chấp thuận của hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học, đảm bảo quyền lợi và bảo mật thông tin bệnh nhân.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm bệnh nhân: Tuổi trung bình khoảng 50 tuổi, đa số bệnh nhân ở giai đoạn III-IV khi phát hiện bệnh ban đầu. Thời gian trung bình xuất hiện tái phát di căn là khoảng 2-3 năm sau điều trị bổ trợ. Vị trí di căn phổ biến nhất là xương (khoảng 44%), tiếp theo là phổi và gan.

2. Tỷ lệ đáp ứng điều trị: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) đạt khoảng 57,5%, trong đó đáp ứng hoàn toàn chiếm 18,2%, đáp ứng một phần 39,3%. Tỷ lệ đáp ứng này tương đương hoặc cao hơn so với các nghiên cứu quốc tế với ORR dao động từ 50-78%.

3. Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS): Thời gian trung bình PFS đạt khoảng 7,4 tháng, cao hơn đáng kể so với nhóm không sử dụng trastuzumab (khoảng 4,6 tháng), phù hợp với các nghiên cứu trước đây. Thời gian sống toàn bộ (OS) cũng được cải thiện, đạt trung bình 25,1 tháng.

4. Độc tính và tác dụng không mong muốn: Tác dụng phụ chủ yếu là hạ bạch cầu độ 2-3 chiếm khoảng 50%, hạ huyết sắc tố độ 1 chiếm 56%. Độc tính tim mạch hiếm gặp, chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân có tiền sử suy tim hoặc tổng liều anthracyclin cao. Các tác dụng phụ khác như buồn nôn, mệt mỏi nhẹ, không ảnh hưởng nhiều đến quá trình điều trị.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ vinorelbine kết hợp trastuzumab mang lại hiệu quả điều trị khả quan cho bệnh nhân UTV di căn HER2 dương tính tại Việt Nam, tương đồng với các nghiên cứu quốc tế. Tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống thêm không tiến triển được cải thiện rõ rệt so với các phác đồ không có thuốc đích.

Nguyên nhân có thể do cơ chế tác động phối hợp giữa vinorelbine ức chế phân bào và trastuzumab tiêu diệt tế bào ung thư qua trung gian miễn dịch, giúp kiểm soát bệnh hiệu quả hơn. So với phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel, vinorelbine có ưu điểm ít độc tính hơn, đặc biệt là độc tính huyết học và thần kinh, phù hợp với bệnh nhân có thể trạng yếu.

Biểu đồ Kaplan-Meier có thể minh họa rõ sự khác biệt về thời gian sống thêm không tiến triển giữa nhóm điều trị phối hợp và nhóm đối chứng. Bảng phân tích độc tính cho thấy tỷ lệ hạ bạch cầu và các tác dụng phụ khác đều trong mức chấp nhận được, không gây gián đoạn điều trị nhiều.

Kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của trastuzumab trong điều trị đích UTV di căn HER2 dương tính và mở rộng lựa chọn phác đồ phối hợp với vinorelbine tại Việt Nam, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và cải thiện tiên lượng bệnh nhân.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng rộng rãi phác đồ vinorelbine kết hợp trastuzumab trong điều trị UTV di căn HER2 dương tính tại các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu, nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển. Thời gian thực hiện: trong 1-2 năm tới. Chủ thể thực hiện: Bệnh viện K và các bệnh viện ung bướu tuyến trung ương.

2. Tăng cường đào tạo và cập nhật kiến thức cho bác sĩ ung bướu về sử dụng thuốc đích trastuzumab phối hợp vinorelbine, đặc biệt về quản lý độc tính và theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị. Thời gian: liên tục hàng năm. Chủ thể: Trường Đại học Y Hà Nội, các trung tâm đào tạo chuyên ngành.

3. Xây dựng quy trình theo dõi và quản lý độc tính chặt chẽ, đặc biệt là độc tính huyết học và tim mạch, nhằm giảm thiểu tác dụng phụ và duy trì hiệu quả điều trị. Thời gian: triển khai ngay và duy trì thường xuyên. Chủ thể: Bệnh viện K, các phòng khám ung bướu.

4. Khuyến khích nghiên cứu tiếp tục mở rộng quy mô và đa trung tâm để đánh giá hiệu quả lâu dài và độc tính của phác đồ, đồng thời so sánh với các phác đồ khác nhằm tối ưu hóa điều trị. Thời gian: 3-5 năm. Chủ thể: các viện nghiên cứu, trường đại học y khoa.

5. Hỗ trợ chính sách bảo hiểm y tế và giảm giá thuốc trastuzumab để tăng khả năng tiếp cận điều trị cho bệnh nhân, giảm gánh nặng tài chính. Thời gian: phối hợp trong 2-3 năm tới. Chủ thể: Bộ Y tế, các cơ quan quản lý dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và nội khoa: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về hiệu quả và độc tính của phác đồ vinorelbine kết hợp trastuzumab, giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân UTV di căn HER2 dương tính.

2. Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Thông tin về hiệu quả điều trị và chi phí liên quan hỗ trợ xây dựng chính sách bảo hiểm y tế, kế hoạch phân bổ nguồn lực cho điều trị ung thư vú.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên y khoa: Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp nghiên cứu lâm sàng, đánh giá hiệu quả thuốc đích phối hợp hóa chất trong ung thư vú, đồng thời cập nhật kiến thức về sinh bệnh học và phân nhóm UTV.

4. Bệnh nhân và người nhà bệnh nhân: Hiểu rõ hơn về phác đồ điều trị, hiệu quả và tác dụng phụ có thể gặp, từ đó phối hợp tốt hơn với bác sĩ trong quá trình điều trị và chăm sóc.

Câu hỏi thường gặp

1. Vinorelbine kết hợp trastuzumab có hiệu quả như thế nào trong điều trị UTV di căn HER2 dương tính?
   Phác đồ này đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 57,5% và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 7,4 tháng, cải thiện rõ rệt so với các phác đồ không có thuốc đích.

2. Tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng phác đồ này là gì?
   Chủ yếu là hạ bạch cầu độ 2-3 (khoảng 50%), hạ huyết sắc tố nhẹ, và hiếm gặp độc tính tim mạch. Các tác dụng phụ thường được kiểm soát tốt và không gây gián đoạn điều trị nhiều.

3. Phác đồ này có phù hợp với bệnh nhân có tiền sử suy tim hoặc dùng anthracyclin không?
   Cần thận trọng với bệnh nhân có hệ số tống máu thấp hoặc tổng liều anthracyclin tích lũy cao vì nguy cơ độc tính tim mạch tăng. Theo dõi chặt chẽ chức năng tim trong quá trình điều trị là cần thiết.

4. Tại sao nên lựa chọn vinorelbine thay vì docetaxel phối hợp với trastuzumab?
   Vinorelbine phối hợp trastuzumab có độc tính thấp hơn, đặc biệt ít gây hạ bạch cầu nặng, sốt hạ bạch cầu và bệnh thần kinh, phù hợp với bệnh nhân có thể trạng yếu hoặc không dung nạp được docetaxel.

5. Làm thế nào để theo dõi hiệu quả và độc tính trong quá trình điều trị?
   Sử dụng tiêu chuẩn RECIST 1.1 để đánh giá đáp ứng u, theo dõi công thức máu, chức năng gan thận sau mỗi chu kỳ, đánh giá chức năng tim định kỳ và ghi nhận các triệu chứng lâm sàng để điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc khi cần thiết.

Kết luận

• Ung thư vú di căn HER2 dương tính là nhóm bệnh nhân có tiên lượng xấu nhưng có thể cải thiện đáng kể với liệu pháp kết hợp vinorelbine và trastuzumab.
• Phác đồ này đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 57,5% và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 7,4 tháng.
• Độc tính chủ yếu là hạ bạch cầu và hạ huyết sắc tố, được kiểm soát tốt, độc tính tim mạch hiếm gặp.
• Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc áp dụng phác đồ tại Việt Nam, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và tiên lượng bệnh nhân.
• Khuyến nghị mở rộng áp dụng phác đồ, tăng cường đào tạo, quản lý độc tính và nghiên cứu tiếp theo để tối ưu hóa điều trị.

Next steps: Triển khai áp dụng phác đồ tại các cơ sở y tế, đào tạo chuyên môn, xây dựng quy trình theo dõi độc tính và tiến hành nghiên cứu đa trung tâm mở rộng.

Call to action: Các bác sĩ và nhà quản lý y tế cần phối hợp để đưa phác đồ vinorelbine kết hợp trastuzumab vào thực hành lâm sàng, đồng thời hỗ trợ bệnh nhân tiếp cận điều trị hiệu quả nhất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học Theo GLOBOCAN năm 2018, UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhấtcó tỷ lệ mắc cao thứ 2 sau ung thư phổi và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai5 sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dầy, gan. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng miền khác nhau trên thế giới với tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển nhưnhất ở: Bắc Mỹ (262.347 ca), Bắc Âu (119.577 ca), Tây Âu (169.509 ca)Australia (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Africa có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân)tỷ lệ này lại thấp hơn ở các nước chậm và đang phát triển như: Nam Phi (14.820 ca), Tây Phi (40. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [1] 5 Hình 1.

Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [1] Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận UTV ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [6].Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê năm 2018 có 15.229 phụ nữ mới mắc ung thư vú đứng hàng thứ tư ở cả hai giới sau UT gan, phổi và dạ dầy (chiếm 9,2% tổng số bệnh nhân bị ung thư ở cả hai giới) và đứng hàng đầu về số ca mới mắc ung thư ở nữ giới (chiếm 20,6%).103 người tử vong do UTV, đứng hàng thứ 4 về 6 nguyên nhân gây tử vong sau ung thư gan, phổi, dạ dầy ở cả 2 giới và là nguyên nhân hàng đầu chết do UT ở nữ giới [1]. Tại Việt Nam, Biểu đồ 1. Số ca mới mắc ung thư ở nữ giới năm 2018 tại Việt Nam [1] Bảng 1. Các bệnh ung thư thường gặp ở cả hai giới năm 2018 tại Việt Nam[1] (The Global Cancer Observatory - All Rights Reserved - May, 2019.) Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận UTV ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [6].

Sinh bệnh học ung thư vú Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy tiếp tục phát triển lan sang mô lân cận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường. Khi tế bào ung thư theo mạch bạch huyết nông sẽ di căn đến các chặng hạch, theo đường máu sẽ di căn đến các cơ quan khác nhau như: gan, não, phổi. đây là cơ sở của việc điều trị toàn thân [7]. Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây đã chỉ rõ được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển ung thư vú như: thụ thể nội tiết Estrogen (ER) và Progesterone (PR), thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2er2/neu, chỉ số tăng sinh mạch Ki67, gen ung thư (BRCA1, BRCA2) và nhiều yếu tố khác [8], [9].

Khoảng 15-20% BN có khuyếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2er-2/neu, những bệnh nhân này có tiên lượng xấu nếu không được điều trị thuốc kháng thể đơn dòng (KTDD) và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm có TTNT âm tính [8]. Chẩn đoán ung thư vú 1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán UTV dựa trên ba phương pháp kinh điển bao gồm: thăm khám lâm sàng, kết quả xét nghiệm tế bào và chụp X quang tuyến vú. Nếu cả 3 phương pháp này cùng cho kết quả ung thư thì đủ bằng chứng để chẩn đoán xác định UTV.

Nếu một trong 3 phương pháp trên nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định hoặc sinh thiết 48 giờ (sinh thiết kim, sinh thiết mở) [410], [410]. Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung thư vú, đánh giá tình trạng TTNT (ER, PR) và HER2er-2/neu, Ki67, 8 P53 nhằm lập kế hoạch điều trị và tiên lượng [7]. Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm 2010 [5811]. Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, hiệu quả đối vớiơi từng bệnh nhân, so sánh được kết quả trước và sau điều trị cũng như cung cấp thông tin để tiên lượng bệnh.

Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch. Mô bệnh học: Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới 1982 [8]. - Ung thư biểu mô không xâm nhập - Ung thư biểu mô xâm nhập: Trong đó thể MBH hay gặp nhất là UTBM xâm nhập chiếm >80% và chủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập [78], [78]. Phân loại theo Elston Ellis [12].

G1: Biệt hóa cao G2: Biệt hóa vừa G3: Kém biệt hóa Gx: Không rõ độ biệt hóa 1. Hóa mô miễn dịch Bên cạnh việc đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR, còn đánh giá các yếu tố có giá trị khác như HER2er-2/neu, P53, Ki67 bằng nhuộm HMMD để có một phác đồ điều trị cũng như tiên lượng bệnh chuẩn [13]. Hiện nay trên thế giới có 2 phương pháp đánh giá mức độ bộc lộ của HER2er-2/neu một cách rộng rãi đó là : phương pháp nhuộm hóa mô niễn 9 dịch (IHC) đánh giá mức độ biểu hiện protein, là phương pháp bán định lượng đánh giá mức độ bộc lộ yếu tố phát triển HER2er-2/neu qua thang điểm (0, 1+, 2+, 3+) và phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ FISH là phương pháp định lượng, đo được số lượng bản sao chép gen HER2er-2/neu trên mỗi ối tế bào ung thư. Một số phương pháp có thể thay thế là nhuộm huỳnh quang tại chỗ chất nhiễm sắc (CISH) và phương pháp xác định thời gian thực phản ứng chuỗi polymerase (RT-PCR).

Theo hướng dẫn của ASCO, tình trạng HER2er-2/neu cần phải được khẳng định rõ ràng là dương tính, nghi ngờ hay âm tính dựa vào các dấu hiệu sau : - HER2er-2/neu dương tính : IHC 3+ ; kết quả FISH >6,0 bản sao gen HER2er-2/neu trên một nhân hoặc FISH ratio >2,2. - HER2er-2/neu âm tính : IHC 0, 1+ ; kết quả FISH<4,0 bản sao gen HER2 er-2/neu trên 1 nhân hoặc FISH ratio <1,8. - HER2er-2/neu nghi ngờ : IHC 3+ hoặc 2++ ; 4,0 bản sao gen HER2 er- 2/neu< kết quả FISH <6,0 bản sao gen HER2 trêner-2/neu trên 1 nhân hoặc 1,8< FISH ratio <2,2. Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV 1.

Hệ thống phân nhóm mới của UTV Các phân nhóm của UTV và ứng dụng trong thực hành lâm sàng cụ thể như sau: 10 Bảng 1.12: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 Phân loại Tiêu chuẩn Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau: ER (+) và PR (+) ≥20% HER2 (-) Nhóm Luminal A Ki67 ≤ 20% Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen (nếu làm được) ER (+) HER2 (-) Và có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau: HER2 (-) Ki67 cao >20% PR (-) hoặc PR (+)<20% Nhóm Luminal B Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm sự bộc lộ gen ER (+) HER2 bộc lộ quá mức (dương tính) HER2 (+) Ki67 bất kỳ PR bất kỳ HER2 bộc lộ quá mức Nhóm HER2 (+) ER và PR (-) Nhóm Basal-like ER và PR (-) (Triple negative) HER2 (-) 1. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống 11 Nhóm Luminal A: điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết tất cả các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao, độ mô học khối u cao (độ III), các trường hợp hạch nách dương tính, kích thước u > 2cm, bệnh nhân dưới 35 tuổi [14],, [15]. Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là nội tiết kết hợp hóa chất [16], [15], [17], [18], [19].

Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và nội tiết [16], [15], [17], [18], [19]. Nhóm Basal-like (Triple negative): chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất. Nhóm này có tiên lượng xấu [16], [15], [17], [18], [19]. Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC 1.

Đặc điểm lâm sàng [10], [7], [20]. - Triệu chứng lâm sàng của UTV TPDC rất đa dạng, một số bệnh nhân có triệu chứng mơ hồ, không rõ ràng dễ nhầm với các bệnh lành tính hoặc không có triệu chứng, cũng có thể là các triệu chứng biểu hiện ở cơ quan hay vùng di căn tới [10],[7],[20]. Đặc điểm cận lâm sàng. - Chẩn đoán tế bào học được làm từ những tổn thương tại chỗ, tại vùng có thể khám thấy trên lâm sàng hay nhờ sự trợ giúp của chẩn đoán hình ảnh với các tổn thương không sờ thấy trên lâm sàng [7],[10],[21].

- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân: + Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi trên X quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, di căn dạng hạt kê, di căn thể nốt, di căn thể lưới ít gặp hơn. X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịch 12 màng phổi thể tự do hay khu trú. + Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít xâm nhập, quan sát tạng trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát tạng đặc, hạch ổ bụng.

Tuy nhiên, siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân có chứa nhiều hơi trong các quai ruột, đồng thời phương pháp này phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người đọc. + Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Cho phép đánh giá chính xác hơn các tổn thương nguyên phát, thứ phát và theo dõi đáp ứng điều trị. Hình ảnh di căn phổi, màng phổi biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, hạch trung thất nếu có. + Chụp cộng hưởng từ (MRI): Chụp MRI có thể có độ nhạy cao hơn chụp CLVT trong chẩn đoán di căn gan.

Các khối di căn biểu hiện bằng khối u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2. + Xạ hình xương: Sau khi tiêm Tc-99m-diphosphonaste vào cơ thể 2-6 giờ thì 50% liều sẽ hấp thu ở xương, sau đó sẽ thải trừ qua thận, thời gian bán hủy ngắn 6 giờ. Tỷ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương mềm sẽ tăng theo thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ hình xương. Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp nên cần phối hợp với lâm sàng, X quang, CLVT và MRI để có kết quả chính xác hơn.

+ PET/CT: là phương pháp mới có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả các cơ quan. Do đó, PET/CT cho phép đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, các vị trí di căn. Tuy nhiên phương pháp này chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao.