Tổng quan luận án

Động kinh là một trong những bệnh lý thần kinh phổ biến trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam, với tỷ lệ mắc ghi nhận trong khoảng 0,4% – 1% dân số chung. Tần suất mới mắc hàng năm dao động từ 49 đến 139 trường hợp trên 100.000 dân, trong đó gần 80% số người bệnh đang sinh sống tại các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Đối với quần thể phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, tỷ lệ mắc bệnh động kinh ước tính chiếm khoảng 0,5%. Tỷ lệ phụ nữ mang thai mắc động kinh dao động từ 0,5% đến 1% trong các nghiên cứu dịch tễ học quần thể và khoảng 0,2% đến 0,4% trong các cơ sở dữ liệu đăng kiểm thai sản.

Thai kỳ ở phụ nữ mắc bệnh động kinh là giai đoạn tiềm ẩn nhiều biến cố lâm sàng bất lợi tác động tiêu cực đến sức khỏe của cả người mẹ và thai nhi. Các nguy cơ này bao gồm sự gia tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong chu sinh; tỷ lệ trẻ sinh ra mắc dị tật bẩm sinh do phơi nhiễm với thuốc chống động kinh (Antiepileptic Drugs - AEDs); tổn thương thai nhi do thiếu oxy và nhiễm toan lactic phát sinh từ các cơn co giật toàn thể; các tai biến chấn thương, bỏng do ngã trong cơn giật; nguy cơ đột tử bất ngờ do động kinh (Sudden Unexpected Death in Epilepsy - SUDEP); cùng sự gia tăng các rối loạn tâm thần đồng mắc như trầm cảm và lo âu. Đồng thời, những biến đổi sinh lý trong thai kỳ làm thay đổi dược động học của thuốc chống động kinh, làm giảm nồng độ thuốc tự do và toàn phần trong huyết tương, từ đó dẫn đến nguy cơ bùng phát hoặc tăng cường tần suất cơn giật. Các yếu tố tác động đến hoạt động của cơn giật trong thai kỳ được ghi nhận gồm: tần suất cơn trước mang thai, thời gian cắt cơn tối thiểu từ 9 đến 12 tháng trước khi thụ thai, loại cơn động kinh, phác đồ đơn trị liệu hay đa trị liệu, mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh và việc theo dõi định kỳ nồng độ thuốc trong máu.

Tại các quốc gia phát triển, công tác tư vấn tiền thai kỳ và quản lý phụ nữ mang thai mắc động kinh được tiến hành thường quy với sự phối hợp liên chuyên khoa giữa bác sĩ Thần kinh, Sản khoa và Bác sĩ gia đình, kết hợp theo dõi qua các hệ thống đăng kiểm quy mô quốc gia và châu lục (như EURAP, NAAPR, UK-EPR). Ngược lại, tại Việt Nam, hoạt động tư vấn và quản lý nhóm đối tượng này chủ yếu do các bác sĩ chuyên khoa Thần kinh đảm nhiệm riêng lẻ, còn thiếu sự đồng thuận thống nhất trong chuyên khoa cũng như sự gắn kết chặt chẽ với chuyên ngành Sản khoa. Nhằm bổ sung dữ liệu đặc thù về lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố ảnh hưởng trong thai kỳ của phụ nữ động kinh tại Việt Nam, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thanh Bình, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Lê Văn Thính tại Trường Đại học Y Hà Nội (năm 2022, Chuyên ngành Thần kinh, Mã số: 9720107), đã giải quyết hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm người bệnh động kinh được tư vấn và không tư vấn trước, trong quá trình mang thai.
  2. Đánh giá một số yếu tố liên quan đến hoạt động của cơn động kinh và kết cục thai kỳ của người bệnh động kinh trong quá trình mang thai.
  • Đối tượng nghiên cứu: Phụ nữ mang thai mắc bệnh động kinh được chẩn đoán và theo dõi điều trị, phân chia thành hai nhóm: nhóm được tư vấn và nhóm không được tư vấn trước và trong thai kỳ.
  • Phạm vi nghiên cứu: Khảo sát toàn diện các đặc điểm tiền thai kỳ, diễn biến lâm sàng trong thai kỳ, giai đoạn chuyển dạ, kết cục sản khoa và tình trạng sơ sinh tại các cơ sở y tế chuyên khoa Thần kinh và Sản khoa tại Việt Nam.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa toàn diện các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về bệnh động kinh ở phụ nữ mang thai trên các phương diện sinh lý bệnh, chẩn đoán, nguy cơ sản khoa, độc tính phôi thai của thuốc và các mô hình quản lý điều trị:

  • Cơ sở sinh lý bệnh và hiện tượng điện sinh lý: Luận án điểm lại các cơ chế phóng điện kịch phát của quần thể nơron do sự khử cực màng tế bào. Dẫn chiếu công trình của Matsumoto và Ajmone-Marsan về hiện tượng khử cực kịch phát ồ ạt trong tế bào (Paroxysmal Depolarizing Shift - PDS) tạo nên các sóng nhọn kịch phát trên điện não đồ. Dẫn chiếu mô hình của Hodgkin và Huxley về vai trò của dòng ion Na+, K+ và Ca2+ trong điều hòa tính kích thích màng nơron, cùng giả thuyết của Prince và Wilder về cấu trúc ba vùng của ổ động kinh gồm vùng trung tâm (ictal core territory), vùng trung gian (ictal penumbra) và vùng ức chế ngoại vi (penumbra).
  • Hệ thống phân loại và chẩn đoán: Luận án áp dụng các hướng dẫn của Liên hội Chống Động kinh Quốc tế (International League Against Epilepsy - ILAE), bao gồm định nghĩa bệnh động kinh ILAE 2014, hệ thống phân loại cơn động kinh ILAE 2017 (Fisher RS et al., 2017) với 3 cấp độ chẩn đoán (dạng cơn, dạng bệnh động kinh, hội chứng động kinh) và 6 nhóm nguyên nhân chính (cấu trúc, di truyền, chuyển hóa, nhiễm trùng, miễn dịch và chưa rõ nguyên nhân).
  • Nguy cơ chu sinh và tử vong mẹ: Dẫn chứng số liệu từ cơ sở dữ liệu bệnh viện Hoa Kỳ giai đoạn 2007–2011 trên 69.383 sản phụ động kinh so với 20 triệu sản phụ không động kinh, ghi nhận tỷ lệ tử vong mẹ tăng cao rõ rệt (80 ca/100.000 so với 6 ca/100.000; aOR = 11,5; 95% CI: 8,6–15,1); tỷ lệ mổ đẻ đạt 41% so với 33% (OR = 2,5); tăng huyết áp thai kỳ (OR = 1,3); tiền sản giật (OR = 1,6); xuất huyết trước sinh (OR = 1,4); xuất huyết sau sinh nặng (OR = 1,8); thai kém phát triển (OR = 1,7). Dẫn chiếu nghiên cứu tại Anh (2006–2008) trên 2 triệu sản phụ ghi nhận tỷ lệ tử vong ở phụ nữ động kinh là 1/1.000 (gấp 10 lần quần thể chung), trong đó 80% trường hợp tử vong do SUDEP.
  • Kiểm soát cơn động kinh trong thai kỳ: Dữ liệu từ Ban đăng kiểm Châu Âu về thuốc kháng động kinh và thai kỳ (EURAP) cho thấy 62% – 64% bệnh nhân giữ nguyên tần suất cơn và liều thuốc, 58% không có cơn giật trong thai kỳ; động kinh cục bộ và đa trị liệu là hai yếu tố nguy cơ chính làm tăng tần suất cơn; tỷ lệ trạng thái động kinh chiếm 1,8%. Nghiên cứu MONEAD (2020) chỉ ra tỷ lệ tăng cơn ở nhóm mang thai là 23% (tương đương nhóm không mang thai là 25%), nhưng tỷ lệ cần chỉnh liều thuốc lên tới 74% (so với 31% ở nhóm không mang thai). Nghiên cứu về động kinh liên quan chu kỳ kinh nguyệt (catamenial epilepsy) cho thấy 80% bệnh nhân không xuất hiện cơn trong thai kỳ do tác động của progesterone (so với 22% ở nhóm động kinh không liên quan chu kỳ kinh).
  • Rối loạn tâm thần đồng mắc: Dẫn chứng nghiên cứu quần thể ghi nhận tỷ lệ trầm cảm sau sinh ở phụ nữ động kinh là 27% (so với 23% ở nhóm bệnh mạn tính khác và 19% ở quần thể chung); tỷ lệ rối loạn lo âu chiếm 22% (so với 15%).
  • Nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (Major Congenital Malformations - MCMs) do thuốc: Tỷ lệ MCMs chung khi mẹ dùng thuốc kháng động kinh là 4% – 6% (so với 2% – 3% ở quần thể chung). Các bằng chứng cụ thể cho từng hoạt chất:
    • Valproate: Tỷ lệ MCMs dao động từ 6,7% đến 9,3% (theo NAAPR, EURAP, UK-EPR). Dị tật ống thần kinh chiếm 1% – 2% (gấp 10–20 lần bình thường). Nguy cơ tăng phụ thuộc liều: liều $\le 1500$ mg/ngày có OR = 3,7; liều $> 1500$ mg/ngày có OR = 10,9. Tỷ suất chênh theo EUROCAT: nứt đốt sống (OR = 12,7), thông liên nhĩ (OR = 2,5), hở hàm ếch (OR = 5,2), lỗ tiểu lệch thấp (OR = 4,8), thừa ngón (OR = 2,2), hẹp hộp sọ (OR = 6,8). Nghiên cứu NEAD chứng minh phơi nhiễm Valproate làm giảm 6–9 điểm IQ ở trẻ 3 và 6 tuổi, tăng nguy cơ chậm phát triển ngôn ngữ và tự kỷ (nghiên cứu Đan Mạch: HR = 2,9; 95% CI: 1,7–4,9).
    • Phenytoin: Tỷ lệ MCMs từ 2,9% (NAAPR) đến 6,4% (EURAP), chủ yếu là sứt môi hở hàm ếch, dị tật tim và u nguyên bào thần kinh.
    • Phenobarbital: Tỷ lệ MCMs là 5,5% (NAAPR), cao gấp 3 lần nhóm dùng Lamotrigine.
    • Carbamazepine: Tỷ lệ MCMs từ 2,2% đến 5,5%; dị tật thoát vị não tủy chiếm 0,95% (gấp 7 lần quần thể).
    • Topiramate: Tỷ lệ dị tật hàm ếch từ 4 đến 29/1.000 trẻ (RR = 2,9; 95% CI: 1,56–5,40); tăng nguy cơ trẻ nhỏ so với tuổi thai (SGA) lên 18% (RR = 3,7).
    • Lamotrigine và Levetiracetam: Ghi nhận độ an toàn cao nhất với tỷ lệ MCMs thấp (Lamotrigine: 1,9% – 3,2%; Levetiracetam: 0,7% – 2,8%), tương đương quần thể không dùng thuốc. Tuy nhiên, phối hợp Lamotrigine với Valproate làm tỷ lệ MCMs tăng vọt lên 11,2%.
  • Quản lý trước và trong thai kỳ: Tổng kết các khuyến cáo của ACOG (2017), AAN (2009) và ILAE (2019) về việc bổ sung acid folic liều tối thiểu 0,4 mg/ngày (hoặc 4 mg/ngày cho nhóm nguy cơ cao) trước khi mang thai ít nhất 3 tháng để giảm nguy cơ tự kỷ (OR = 5,9 – 7,9 nếu không dùng) và cải thiện nhận thức; áp dụng biện pháp tránh thai LARC (dụng cụ tử cung, que cấy); ưu tiên đơn trị liệu liều thấp hiệu quả với Lamotrigine hoặc Levetiracetam.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết: Đa số các dữ liệu hiện có xuất phát từ các hệ thống đăng kiểm ở Bắc Mỹ và Châu Âu. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu chuyên sâu đánh giá đồng bộ giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cộng hưởng từ sọ não chuyên biệt (MRI protocol động kinh), biến đổi điện não đồ và so sánh thực chứng hiệu quả của công tác tư vấn tiền thai kỳ đối với việc kiểm soát cơn giật và kết cục thai kỳ thông qua các mô hình hồi quy đa biến.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và thang đo

  • Khung chẩn đoán và phân loại: Sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh động kinh ILAE 2014, phân loại cơn động kinh và nguyên nhân theo ILAE 2017.
  • Thang điểm tuân thủ điều trị: Áp dụng thang điểm Morisky (Morisky Medication Adherence Scale) để lượng giá mức độ tuân thủ dùng thuốc kháng động kinh của sản phụ.
  • Đánh giá hình ảnh học và thăm dò chức năng: Hướng dẫn an toàn hình ảnh học của ACOG 2017 đối với chụp cộng hưởng từ (MRI $\le 3$ Tesla) ở phụ nữ mang thai.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi tiến cứu và hồi cứu lâm sàng có so sánh giữa hai nhóm: nhóm người bệnh được tư vấn (trước và trong thai kỳ) và nhóm người bệnh không được tư vấn.
  • Cỡ mẫu và đối tượng: Bệnh nhân nữ mắc bệnh động kinh mang thai đến khám, theo dõi và điều trị tại các cơ sở nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ được xác định chặt chẽ nhằm loại bỏ các trường hợp co giật do nguyên nhân sản khoa thuần túy (như sản giật) hoặc tổn thương não cấp tính không do bệnh động kinh.
  • Quy trình thu thập dữ liệu và thăm dò cận lâm sàng:
    • Đánh giá lâm sàng: Thu thập tiền sử bệnh động kinh, tuổi khởi phát, phân loại cơn, tần suất cơn trước mang thai, tiền sử dùng thuốc, tình trạng thai sản, diễn biến cơn trong từng quý thai kỳ và lúc chuyển dạ, các tai biến sản khoa ở mẹ và tình trạng sơ sinh.
    • Điện não đồ (EEG): Thực hiện điện não đồ thường quy và điện não đồ video. Phân tích các hoạt động kịch phát dạng động kinh (IEDs, LPDs, GPDs, gai sóng, sóng nhọn, phức hợp gai - sóng chậm, phức hợp đa gai - sóng chậm, kịch phát đa gai thành nhịp) và các bất thường không dạng động kinh (sóng chậm khu trú hoặc lan tỏa) theo tiêu chuẩn của Chong DJ và Hirsch LJ (2005).
    • Cộng hưởng từ sọ não (MRI): Áp dụng Protocol chụp MRI sọ não động kinh chuyên biệt ngoài thùy thái dương và thùy thái dương để phát hiện các tổn thương cấu trúc như: xơ hóa hồi hải mã, loạn sản vỏ não khu trú, dị dạng mạch máu não (AVM), dị dạng u mạch thể hang, tổn thương sau chấn thương sọ não, di chứng phẫu thuật, huyết khối tĩnh mạch não, xơ cứng củ, hội chứng Sturge-Weber và viêm não Rasmussen.

Xử lý số liệu

Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm thống kê y học. Sử dụng các thuật toán thống kê mô tả (tần số, tỷ lệ %, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn) và thống kê suy luận để so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu (nhóm được tư vấn và nhóm không được tư vấn). Áp dụng mô hình phân tích hồi quy Logistic nhị phân (Binary Logistic Regression) đơn biến và đa biến để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập tác động đến:

  1. Cơn co giật còn hoạt động trong thai kỳ.
  2. Cơn co giật tăng cường hoạt động trong thai kỳ.
  3. Biến cố xảy ra đối với mẹ và con.
  4. Phương pháp sinh (chỉ định đẻ mổ).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết cơ sở sinh lý bệnh của cơn động kinh, các hiện tượng điện sinh lý - chuyển hóa (mạng lưới khởi phát, lan truyền, kiểm soát, hiện tượng PDS và cân bằng ion qua màng tế bào). Tổng thuật các định nghĩa cơ bản theo ILAE 2014/2017: định nghĩa cơn động kinh kích thích/không kích thích, động kinh hoạt động, động kinh lui bệnh, trạng thái động kinh và 6 nhóm nguyên nhân (di truyền, cấu trúc, chuyển hóa, nhiễm trùng, miễn dịch, chưa rõ nguyên nhân).

Chương tổng quan phân tích sâu các thăm dò cận lâm sàng gồm điện não đồ thường quy, điện não đồ video và 7 dạng phóng điện kịch phát (theo Chong DJ & Hirsch LJ, 2005); nguyên lý an toàn và giá trị của chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) protocol động kinh theo khuyến cáo của ACOG 2017. Đồng thời, tổng hợp số liệu dịch tễ từ các cơ sở dữ liệu lớn (Hoa Kỳ, Anh, EURAP, MONEAD, NAAPR, EUROCAT, UK-EPR) về nguy cơ tử vong mẹ (aOR = 11,5), tỷ lệ mổ đẻ (41%), tiền sản giật, xuất huyết, SUDEP; nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (MCMs) và tác động nhận thức thần kinh dài hạn của các thuốc chống động kinh (Valproate, Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Topiramate, Lamotrigine, Levetiracetam, Oxcarbazepine, Pregabalin, Zonisamide); các nguyên tắc quản lý tiền thai kỳ (tránh thai LARC, bổ sung acid folic $\ge 0,4$ mg/ngày, lựa chọn đơn trị liệu) và quản lý trong thai kỳ, chuyển dạ.

Hoạt chất AEDs Tỷ lệ MCMs tại EURAP (%) Tỷ lệ MCMs tại NAAPR (%) Tỷ lệ MCMs tại UK-EPR (%) Nguy cơ dị tật đặc trưng & Nhận thức thần kinh
Valproate 6,7 (5,4–8,3) 9,3 (6,6–12,9) 6,7 – 9,3 Nứt đốt sống (OR 12,7), hở hàm ếch (OR 5,2), giảm 6–9 điểm IQ, tăng nguy cơ tự kỷ (HR 2,9)
Carbamazepine 5,5 (4,5–6,7) 2,9 (2,1–4,1) 2,2 (1,4–3,4) Thoát vị não tủy (0,95%), dị tật tiết niệu - sinh dục; nhận thức dài hạn bình thường
Phenobarbital 6,5 (4,5–9,1) 5,5 (2,8–9,7) Không có số liệu Sứt môi hở hàm ếch, tim bẩm sinh; nguy cơ suy giảm nhận thức hành vi
Phenytoin 6,4 (3,9–9,8) 2,9 (1,3–5,8) Không có số liệu Sứt môi hở hàm ếch, tim bẩm sinh, u nguyên bào thần kinh
Topiramate 3,9 (1,5–8,2) 4,2 (2,4–7,0) 2,2 (1,2–4,0) Sứt môi hở hàm ếch (RR 2,9 – 21,3), tăng nguy cơ thai nhỏ so với tuổi thai (SGA 18%, RR 3,7)
Lamotrigine 2,9 (2,3–3,7) 1,9 (1,4–2,8) 2,3 (1,8–3,1) Tỷ lệ dị tật thấp tương đương quần thể chung; tăng dị tật khi phối hợp Valproate (11,2%)
Levetiracetam 2,8 (1,7–4,5) 2,4 (1,2–4,3) 0,7 (0,2–2,5) An toàn cao, nguy cơ dị tật thấp, không ảnh hưởng xấu đến phát triển tâm thần kinh

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của đề tài:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nữ mang thai có chẩn đoán xác định bệnh động kinh; tiêu chuẩn loại trừ các cơn co giật do nguyên nhân chuyển hóa cấp tính, nhiễm trùng thần kinh cấp tính hoặc co giật do sản giật.
  • Thiết kế và cỡ mẫu: Nghiên cứu kết hợp mô tả cắt ngang và theo dõi tiến cứu/hồi cứu, phân nhóm đối chứng giữa người bệnh được tư vấn và không được tư vấn.
  • Công cụ và thang đo: Bảng 2.1 trình bày thang điểm Morisky đánh giá sự tuân thủ điều trị thuốc; Bảng 2.2 mô tả Protocol chụp MRI sọ động kinh ngoài thùy thái dương; Bảng 2.3 mô tả Protocol chụp MRI sọ động kinh thùy thái dương.
  • Hệ thống biến số nghiên cứu: Bảng 2.4 quy định các biến số nghiên cứu phục vụ Mục tiêu 1 (đặc điểm nhân khẩu, tuổi, số lần mang thai, loại cơn trước và trong thai kỳ, tiền sử dùng thuốc, tuân thủ điều trị, biến đổi EEG, tổn thương MRI não). Bảng 2.5 quy định các biến số phục vụ Mục tiêu 2 (tần suất cơn, mức độ hoạt động cơn, phương pháp đẻ, tai biến sản khoa ở mẹ, chỉ số cân nặng và dị tật ở thai nhi/trẻ sơ sinh).
  • Phương pháp phân tích thống kê: Mô tả quy trình làm sạch dữ liệu, kiểm định giả thuyết thống kê và xây dựng các mô hình hồi quy Binary Logistic để xác định tỷ số chênh hiệu chỉnh (aOR) và khoảng tin cậy 95% (95% CI).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng thu được qua các bảng số liệu và biểu đồ:

  • Đặc điểm chung: Phân bố lượt bệnh nhân (Bảng 3.1); phân bố số lần mang thai (Biểu đồ 3.1); phân bố độ tuổi của bệnh nhân (Biểu đồ 3.2); đặc điểm lâm sàng chung của người bệnh trong nghiên cứu (Bảng 3.2).
  • Đặc điểm cơn giật và sử dụng thuốc: Đặc điểm cơn động kinh trước mang thai (Bảng 3.3); đặc điểm về dùng thuốc kiểm soát cơn trước mang thai (Bảng 3.4); đặc điểm lâm sàng của cơn giật trong thai kỳ (Bảng 3.5); đặc điểm về tần suất có cơn động kinh trong thai kỳ (Bảng 3.6); đặc điểm về hoạt động của cơn giật trong thai kỳ (Bảng 3.7); so sánh hoạt động động kinh trong thai kỳ giữa các nhóm (Bảng 3.8); mức độ hoạt động của cơn động kinh trong thai kỳ (Bảng 3.9); hoạt động của cơn động kinh theo phân loại cơn trên lâm sàng (Bảng 3.10).
  • So sánh điều trị và kết cục sản khoa: Đặc điểm về thuốc điều trị động kinh trong thai kỳ (Bảng 3.11); so sánh sử dụng thuốc điều trị động kinh trong thai kỳ giữa nhóm được tư vấn và không được tư vấn (Bảng 3.12); các đặc điểm lâm sàng của mẹ và con trong quá trình chuyển dạ (Bảng 3.13); diễn biến kết cục sản khoa (Biểu đồ 3.3); các biến cố đối với mẹ và thai nhi trong quá trình mang thai (Bảng 3.14).
  • Kết quả cận lâm sàng:
    • Cộng hưởng từ sọ não: Đặc điểm trên cộng hưởng từ não (Bảng 3.15); các nhóm nguyên nhân tổn thương trên MRI sọ não (Bảng 3.16); các vị trí não tổn thương trên phim chụp MRI (Biểu đồ 3.4); mối liên quan giữa hoạt động cơn động kinh trên lâm sàng và hình ảnh MRI não (Bảng 3.17). Phát hiện các dạng tổn thương điển hình: xơ hóa hồi hải mã, loạn sản vỏ não khu trú, dị dạng mạch máu não AVM, khuyết não sau phẫu thuật hoặc chấn thương.
    • Điện não đồ: Các bất thường trên điện não đồ (Bảng 3.18); mối liên quan giữa hoạt động cơn động kinh trên lâm sàng và điện não đồ (Bảng 3.19).
  • Phân tích các yếu tố liên quan bằng hồi quy Binary Logistic:
    • Các yếu tố ảnh hưởng đến cơn co giật còn hoạt động trong thai kỳ (Bảng 3.20) và mô hình hồi quy Binary Logistic tương ứng (Bảng 3.22).
    • Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động tăng cường cơn giật trong thai kỳ (Bảng 3.21) và mô hình hồi quy Binary Logistic tương ứng (Bảng 3.23).
    • Phân tích các yếu tố tác động đến biến cố của mẹ và con (Bảng 3.24) và mô hình hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là có biến cố xảy ra với mẹ và con (Bảng 3.25).
    • Mối liên quan giữa việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân và phương pháp đẻ (Bảng 3.26); mô hình hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là mẹ đẻ mổ (Bảng 3.27).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, lý giải và đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Đánh giá sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ kiểm soát cơn giật và mức độ tuân thủ điều trị giữa nhóm được tư vấn và không được tư vấn. Phân tích giá trị của Protocol chụp MRI sọ não chuyên biệt cho động kinh trong việc phát hiện các tổn thương cấu trúc tiềm ẩn, cũng như vai trò của điện não đồ trong việc phân loại cơn và định hướng điều trị.
  • Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của cơn giật trong thai kỳ: Phân tích sâu vai trò tiên lượng của tần suất cơn trước mang thai, thời gian cắt cơn trước mang thai ($< 9 – 12$ tháng), loại cơn cục bộ so với toàn thể, việc áp dụng phác đồ đa trị liệu và hành vi tự ý giảm liều/ngừng thuốc của người bệnh do lo ngại ảnh hưởng đến thai nhi.
  • Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ và tai biến sản khoa: Thảo luận về mối liên hệ giữa các cơn co giật không được kiểm soát tốt với nguy cơ thiếu oxy bào thai, chấn thương sản khoa, chỉ định mổ đẻ gia tăng và các biến cố chu sinh bất lợi; khẳng định vai trò then chốt của việc lập kế hoạch mang thai và phối hợp liên chuyên khoa Thần kinh - Sản khoa.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học toàn diện, có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học cộng hưởng từ sọ não theo protocol chuyên biệt và các biến đổi điện não đồ ở phụ nữ mang thai mắc bệnh động kinh.
  • Xác định và chứng minh định lượng thông qua các mô hình hồi quy Logistic nhị phân (Binary Logistic Regression) về các yếu tố nguy cơ độc lập tác động đến sự bùng phát cơn giật trong thai kỳ, các biến cố bất lợi cho mẹ và thai nhi, cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến chỉ định phẫu thuật lấy thai ở sản phụ động kinh.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

  • Chứng minh hiệu quả thực tế của công tác tư vấn tiền thai kỳ và quản lý thai kỳ chuyên biệt: người bệnh được tư vấn có mức độ tuân thủ điều trị (theo thang điểm Morisky) cao hơn, tỷ lệ kiểm soát cơn giật tốt hơn và giảm thiểu đáng kể các biến cố sản khoa bất lợi so với nhóm không được tư vấn.
  • Đưa ra cơ sở thực tiễn vững chắc cho việc xây dựng quy trình phối hợp liên chuyên khoa giữa Thần kinh và Sản khoa trong việc lập kế hoạch mang thai, lựa chọn phác đồ thuốc chống động kinh an toàn (ưu tiên Lamotrigine, Levetiracetam; hạn chế tối đa Valproate), bổ sung acid folic đúng phác đồ và quản lý quá trình chuyển dạ an toàn cho sản phụ động kinh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu chưa triển khai định lượng nồng độ thuốc chống động kinh tự do và toàn phần trong huyết tương định kỳ theo từng tam cá nguyệt do điều kiện trang thiết bị và kỹ thuật tại cơ sở nghiên cứu còn hạn chế.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu còn giới hạn ở phạm vi các cơ sở y tế chuyên khoa; thời gian theo dõi sau sinh chưa đủ dài để đánh giá toàn diện sự phát triển thể chất, tâm thần vận động và chỉ số IQ dài hạn của trẻ ở độ tuổi đi học.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Xây dựng và mở rộng hệ thống đăng kiểm quốc gia về phụ nữ mang thai mắc động kinh sử dụng thuốc (tương tự mô hình EURAP, NAAPR) nhằm theo dõi dịch tễ học dài hạn trên quy mô mẫu lớn.
  • Triển khai các nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật theo dõi nồng độ thuốc điều trị trong máu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) định kỳ trong thai kỳ để cá thể hóa liều lượng thuốc chống động kinh, kết hợp nghiên cứu sâu về các yếu tố di truyền dược lý học (pharmacogenomics).

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều đối tượng trong hệ thống y tế:

  • Bác sĩ chuyên khoa Thần kinh: Tham khảo quy trình tư vấn tiền thai kỳ, hướng dẫn lựa chọn và điều chỉnh liều thuốc kháng động kinh an toàn, quy chuẩn chỉ định Protocol chụp MRI sọ não động kinh và phân tích điện não đồ cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ.
  • Bác sĩ chuyên khoa Sản phụ khoa: Nắm vững các yếu tố nguy cơ sản khoa ở thai phụ động kinh (tiền sản giật, xuất huyết, thai chậm phát triển), quy trình xử trí cơn co giật trong chuyển dạ và xây dựng chỉ định phương pháp sinh (đẻ thường hoặc mổ lấy thai) phù hợp.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Thần kinh và Sản khoa: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu kết hợp lâm sàng và cận lâm sàng, cách áp dụng thang đo tuân thủ Morisky và mô hình phân tích hồi quy Binary Logistic trong nghiên cứu y học.
  • Nhà quản lý y tế và các nhà hoạch định chính sách: Cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng Hướng dẫn quốc gia về quản lý và chăm sóc sức khỏe sinh sản cho phụ nữ mắc bệnh động kinh tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Phân loại cơn động kinh theo ILAE 2017 được tiến hành qua những cấp độ nào?

Theo phân loại ILAE 2017 được luận án trình bày, chẩn đoán động kinh được thực hiện qua 3 cấp độ:

  • Cấp độ 1 (Dạng cơn động kinh): Xác định kiểu khởi phát là cục bộ (focal onset), toàn thể (generalized onset) hay không rõ khởi phát (unknown onset); tiếp tục phân loại theo mức độ ý thức (còn hay suy giảm) và biểu hiện vận động (motor) hoặc không vận động (non-motor).
  • Cấp độ 2 (Dạng bệnh động kinh): Phân loại thành động kinh khu trú, động kinh toàn thể, động kinh kết hợp khu trú và toàn thể, hoặc động kinh không rõ loại.
  • Cấp độ 3 (Hội chứng động kinh): Chẩn đoán hướng đến các hội chứng động kinh đặc hiệu trên lâm sàng và điện não đồ.

2. Việc chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não có an toàn cho phụ nữ mang thai mắc động kinh không?

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Bác sĩ Sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG 2017) được luận án dẫn chiếu, chụp cộng hưởng từ (MRI) vùng đầu mặt cổ ở cường độ từ trường $\le 3$ Tesla là an toàn cho cả người mẹ và thai nhi, không làm tăng nguy cơ thai chết lưu, dị tật bẩm sinh, ung thư hoặc suy giảm thính lực/thị lực ở trẻ. Chụp MRI não với các protocol chuyên biệt cho động kinh (thùy thái dương và ngoài thùy thái dương) là thăm dò hình ảnh học ưu tiên hàng đầu để phát hiện các tổn thương cấu trúc gây động kinh trong thai kỳ.

3. Thuốc chống động kinh nào có nguy cơ gây dị tật bẩm sinh cao nhất và ảnh hưởng xấu nhất đến nhận thức của trẻ?

Valproate là hoạt chất có nguy cơ gây quái thai và dị tật bẩm sinh nghiêm trọng cao nhất (tỷ lệ MCMs từ 6,7% đến 9,3%, liều $> 1500$ mg/ngày có OR = 10,9; nguy cơ dị tật ống thần kinh 1% – 2%, nứt đốt sống OR = 12,7). Đồng thời, phơi nhiễm Valproate thời kỳ bào thai làm suy giảm 6–9 điểm IQ ở trẻ 3 và 6 tuổi, gây chậm phát triển ngôn ngữ và làm tăng nguy cơ mắc rối loạn phổ tự kỷ lên gấp 2,9 lần (nguy cơ tuyệt đối 4,42%).

4. Bổ sung Acid folic mang lại lợi ích gì cho phụ nữ mang thai mắc động kinh?

Bổ sung acid folic liều tối thiểu từ 0,4 mg/ngày đến 4 mg/ngày trước khi mang thai ít nhất 3 tháng và duy trì trong thai kỳ giúp làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh ở thai nhi, cải thiện chỉ số trí tuệ (IQ) của trẻ khi 6 tuổi và làm giảm đáng kể nguy cơ mắc các đặc điểm tự kỷ ở trẻ (nguy cơ mắc tự kỷ cao gấp 5,9 đến 7,9 lần ở nhóm trẻ có mẹ không bổ sung acid folic).

5. Những yếu tố nào ảnh hưởng đến sự gia tăng hoạt động của cơn giật trong thai kỳ?

Các yếu tố chính làm tăng nguy cơ xuất hiện hoặc bùng phát cơn giật trong thai kỳ gồm: tần suất cơn giật cao trước khi mang thai, thời gian cắt cơn trước mang thai ngắn ($< 9 – 12$ tháng), loại cơn động kinh cục bộ, phác đồ điều trị đa trị liệu, sự suy giảm nồng độ thuốc chống động kinh trong máu do thay đổi dược động học thai kỳ, và tình trạng người bệnh tự ý giảm liều hoặc ngừng thuốc do lo ngại tác dụng phụ lên thai nhi.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Thị Thanh Bình (Trường Đại học Y Hà Nội, năm 2022) là công trình nghiên cứu chuyên sâu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng (điện não đồ, cộng hưởng từ sọ não chuyên biệt) và các yếu tố liên quan của động kinh ở phụ nữ có thai tại Việt Nam. Thông qua các phân tích so sánh và mô hình hồi quy Logistic nhị phân, luận án đã làm sáng tỏ mối liên hệ chặt chẽ giữa tiền sử kiểm soát cơn, phác đồ dùng thuốc và công tác tư vấn tiền thai kỳ đối với diễn biến cơn giật và các kết cục sản khoa của mẹ và thai nhi. Kết quả nghiên cứu khẳng định tầm quan trọng then chốt của việc tư vấn trước mang thai, tối ưu hóa đơn trị liệu an toàn và thiết lập sự phối hợp liên chuyên khoa Thần kinh - Sản khoa nhằm nâng cao chất lượng điều trị và đảm bảo an toàn cho sản phụ mắc bệnh động kinh.