ĐẶT VẤN ĐỀ Chế phẩm phối hợp cố định liều (Fixed Dose Combination - FDC) ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, cải thiện sự tuân thủ của người bệnh và giảm thiểu nguy cơ sai sót trong quá trình dùng thuốc. Các FDC đặc biệt phù hợp trong điều trị các bệnh lý mạn tính hoặc những tình trạng bệnh đòi hỏi phối hợp nhiều cơ chế tác dụng. Sự kết hợp giữa naproxen - một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) và esomeprazol - một thuốc ức chế bơm proton (PPI) là một ví dụ điển hình của FDC được sử dụng trong điều trị viêm khớp mạn tính [1]. Naproxen có tác dụng giảm viêm, giảm đau hiệu quả trong các bệnh lý cơ xương khớp, trong khi esomeprazol được bổ sung nhằm bảo vệ niêm mạc dạ dày, hạn chế các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa do NSAID gây ra.
Một sản phẩm thương mại điển hình ứng dụng phối hợp này là VIMOVO®, được FDA chấp thuận, có cấu trúc viên nén nhân–vỏ, đảm bảo phóng thích có kiểm soát hai hoạt chất tại các vị trí tác dụng phù hợp [2]. Tuy nhiên, việc phối hợp đồng thời hai hoạt chất có đặc điểm lý hóa khác biệt trong cùng một dạng bào chế đặt ra nhiều thách thức, đặc biệt là nguy cơ tương kỵ. Naproxen có tính acid, trong khi esomeprazol dễ bị phân hủy trong môi trường acid. Khi hai dược chất này tiếp xúc trực tiếp, có thể xảy ra phản ứng tương kỵ hóa học làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độ ổn định của chế phẩm.
Công nghệ viên nhân - vỏ (core - shell tablet) là một trong những giải pháp được ứng dụng nhằm khắc phục các bất lợi nêu trên. Trong hệ viên nhân - vỏ, một dược chất được bao bọc bên trong, trong khi dược chất còn lại nằm ở lớp vỏ bên ngoài, cho phép kiểm soát được vị trí giải phóng cũng như giảm thiểu nguy cơ tương kỵ. Ứng dụng công nghệ này trong thiết kế viên nén bao tan trong ruột chứa naproxen và esomeprazol có tiềm năng mang lại hiệu quả điều trị cao, đồng thời đảm bảo độ ổn định và an toàn của chế phẩm trong quá trình bảo quản và sử dụng. Từ những cơ sở nêu trên, đề tài “Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột cho viên nén hai thành phần chứa naproxen natri và esomeprazol” được thực hiện với hai mục tiêu chính: 1.
Xây dựng công thức viên nhân chứa naproxen natri đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng phù hợp để bao tan trong ruột. Xây dựng công thức màng bao tan ở ruột và đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần công thức màng bao đến đặc tính của viên bao tan trong ruột chứa naproxen 500mg và esomeprazol 20mg. Tổng quan về thuốc phối hợp cố định liều 1. Định nghĩa Thuốc phối hợp cố định liều (Fixed dose drug combinations: FDCs) là các chế phẩm phối hợp hai hay nhiều hoạt chất trong một dạng bào chế thông thường.
Theo FDA, “Hai hoặc nhiều loại thuốc có thể được kết hợp trong một dạng bào chế duy nhất khi mỗi thành phần đóng góp vào các tác dụng đã được công bố và liều lượng của mỗi thành phần (số lượng, tần suất, thời gian) sao cho sự kết hợp an toàn và hiệu quả đáng kể” [3]. Viên nén kết hợp hai thành phần mang lại sự tiện lợi, giảm liều trên một hoạt chất và tiết kiệm chi phí hơn so với dùng các sản phẩm riêng lẻ. Từ góc độ lâm sàng, người cao tuổi ở các nước phát triển mắc nhiều bệnh tuổi già cùng một lúc: tim mạch, huyết áp cao, tiểu đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu… thì việc sử dụng các thuốc kết hợp hai thành phần giúp đơn giản hóa chế độ dùng thuốc và tăng cường sự tuân thủ của bệnh nhân [4]. Ưu, nhược điểm ➢ Ưu điểm: Hiệp đồng tác dụng điều trị của hai hoạt chất.
Ví dụ: thuốc hạ huyết áp Twynsta (telmisartan + amlodipin) cho hiệu quả vượt trội hơn so với từng thành phần đơn lẻ [5]. Mở rộng phổ tác dụng: thuốc kết hợp hai thành phần: amoxicillin và kali clavulanat giúp tăng cường hiệu quả của amoxicillin, bởi vì kali clavulanat là một chất ức chế β 7 lactamase, bảo vệ amoxicilin khỏi bị phân huỷ bởi β-lactamase do nhiều vi sinh vật tạo ra. Sự kết hợp này có hiệu quả mở rộng phổ kháng khuẩn của amoxicillin [6]. Tối ưu hóa độ an toàn và dung nạp: Ví dụ, trong viên Arthrotec®, misoprostol, một chất tương tự prostaglandin, được kết hợp với diclofenac, một thuốc chống viêm không steroid (NSAID).
Misoprostol có đặc tính bảo vệ dạ dày làm giảm kích ứng, loét đường tiêu hóa (GI) do Na diclofenac gây ra [7]. Hạn chế nguy cơ kháng thuốc và lạm dụng thuốc: FDC là chiến lược hữu hiệu trong điều trị lao, HIV/AIDS nhằm ngăn ngừa kháng thuốc do bệnh nhân dùng sai liều hoặc không tuân thủ. Ví dụ: viên FDC điều trị lao chứa rifampicin, isoniazid, pyrazinamide và ethambutol [5]. Cải thiện tuân thủ điều trị: Việc kết hợp nhiều hoạt chất trong một viên giúp đơn giản hóa chế độ dùng thuốc, giảm số lần dùng trong ngày và nâng cao sự hợp tác điều trị của bệnh nhân, đặc biệt ở các bệnh mạn tính như tăng huyết áp, tiểu đường, viêm khớp [5].
➢ Nhược điểm: 2 Bên cạnh những lợi ích vượt trội, FDC cũng tồn tại nhiều hạn chế cần cân nhắc trong phát triển và sử dụng: Giảm tính linh hoạt trong điều chỉnh liều: Do các hoạt chất trong viên FDC có liều cố định, nên việc cá thể hóa liều điều trị theo đáp ứng lâm sàng hoặc chức năng gan thận của từng bệnh nhân gặp nhiều khó khăn. Điều này đặc biệt bất lợi ở bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều thường xuyên. Khó xác định nguyên nhân gây tác dụng không mong muốn(ADR): Khi bệnh nhân xuất hiện ADR trong quá trình dùng FDC, việc xác định thành phần nào gây phản ứng trở nên phức tạp hơn, dẫn đến khó khăn trong xử trí [5]. Khó xác định nguyên nhân gây tác dụng không mong muốn(ADR): Khi bệnh nhân xuất hiện ADR trong quá trình dùng FDC, việc xác định thành phần nào gây phản ứng trở nên phức tạp hơn, dẫn đến khó khăn trong xử trí [5].
Nguy cơ bỏ sót tương tác thuốc và chống chỉ định: Vì FDC chứa nhiều thành phần, nên các bác sĩ và dược sĩ có thể bỏ qua một số chống chỉ định hoặc giới hạn liều tối đa của một hoạt chất. Ví dụ, bệnh nhân sử dụng nhiều chế phẩm chứa paracetamol (acetaminophen) có thể vô tình vượt quá liều tối đa 4 g/ngày nếu không được theo dõi kỹ [5]. Khó nuốt và dung nạp kém do kích thước viên lớn: Vì viên kết hợp nhiều thành phần chứa nhiều hoạt chất trong một viên nên đôi khi kích thước viên thuốc có thể quá lớn để nuốt với bệnh nhân là trẻ em hoặc người cao tuổi. Ví dụ: Đối với bệnh tiểu đường, metformin là trụ cột chính để điều trị với khoảng liều 500 mg – 2000 mg.
Khi bất kỳ thuốc trị đái tháo đường nào khác được kết hợp với metformin, kích thước viên thuốc có thể quá lớn để nuốt [7]. Những thách thức trong xây dựng công thức ➢ Thách thức về dược lý và tương tác dược động học Mặc dù FDC mang lại nhiều lợi ích trong điều trị, quá trình phát triển loại chế phẩm này gặp nhiều trở ngại về mặt dược lý và tương tác giữa các hoạt chất. Một trong những khó khăn hàng đầu là sự khác biệt về đặc tính dược động học của các thành phần, chẳng hạn như thời gian bán thải, mức hấp thu và quá trình chuyển hóa, khiến việc thiết kế công thức chung trở nên phức tạp. Thêm vào đó, tương tác dược lực học hoặc dược động học giữa các hoạt chất trong cùng một viên thuốc có thể làm thay đổi hiệu quả điều trị hoặc gây ra những tác dụng bất lợi không lường trước, ví dụ như ảnh hưởng đến pH dạ dày hay hoạt tính enzym chuyển hóa [5].
Bài toán tối ưu hóa liều dùng cũng đặt ra nhiều thách thức, đặc biệt khi liều hiệu quả của từng hoạt chất thay đổi theo độ tuổi, cân nặng, hoặc chức năng gan, thận của bệnh nhân. ➢ Thách thức trong công nghệ bào chế 3 Công nghệ bào chế FDC đòi hỏi phải vượt qua nhiều vấn đề kỹ thuật phức tạp. Tương kỵ hóa học hoặc vật lý giữa các thành phần có thể dẫn đến hiện tượng phân hủy, giảm độ ổn định hoặc làm mất hoạt tính của chế phẩm, nhất là với các dược chất nhạy cảm với yếu tố môi trường như pH, độ ẩm, ánh sáng hay oxy [5]. Việc xây dựng hệ phóng thích phù hợp cũng là một thách thức lớn.
Một số FDC yêu cầu phối hợp giữa phóng thích nhanh và phóng thích kéo dài, hoặc phải đảm bảo thuốc chỉ được hấp thu ở một vị trí cụ thể trong ống tiêu hóa. Điều này đòi hỏi phải áp dụng các công nghệ bào chế hiện đại như viên nhân – vỏ (core–shell), nén lớp kép hoặc bao phim tan chọn lọc theo pH [5]. Ngoài ra, viên FDC thường có kích thước lớn do chứa nhiều hoạt chất và tá dược, làm ảnh hưởng đến khả năng nuốt và giảm sự tuân thủ điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi và trẻ em [5]. ➢ Thách thức về pháp lý và đánh giá sinh khả dụng Về mặt quản lý, các chế phẩm FDC phải đáp ứng nhiều yêu cầu khắt khe trong quá trình phát triển và đăng ký lưu hành.
Việc chứng minh tương đương sinh học giữa viên FDC và các sản phẩm đơn chất là bắt buộc, nhưng lại gặp khó khăn nếu có sự khác biệt về hấp thu hoặc khi công thức có dạng phóng thích biến đổi [8]. Việc đánh giá toàn diện hiệu quả và độ an toàn của viên phối hợp cũng phức tạp hơn so với đơn trị liệu, do cần theo dõi tác động hiệp đồng cũng như nguy cơ tương tác bất lợi giữa các thành phần [9]. Bên cạnh đó, các cơ quan quản lý như FDA hoặc EMA yêu cầu hồ sơ kỹ thuật đầy đủ về độ ổn định, tương tác, độc tính và dữ liệu tương đương sinh học, khiến quy trình phát triển FDC kéo dài và tốn kém [8]. Công nghệ viên nén nhân-vỏ trong bào chế thuốc phối hợp cố định liều Công nghệ viên nén nhân – vỏ (core–shell tablet) là một trong những chiến lược tiên tiến trong phát triển viên nén phối hợp cố định liều (FDC).
Thiết kế này gồm hai phần chính: phần nhân chứa một hoặc nhiều hoạt chất và phần vỏ bao bên ngoài cũng chứa dược chất hoặc tá dược chức năng. Mục tiêu là kiểm soát vị trí và tốc độ giải phóng dược chất, đồng thời giảm thiểu tương tác bất lợi giữa các thành phần [10].
