Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết dengue

Luận án tiến sĩ phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố liên quan đến chảy máu tiêu hóa ở trẻ em mắc sốt xuất huyết dengue.

• Tác giả: Lê Minh Dũng
• Người hướng dẫn: Nguyễn Duy Thắng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Chảy Máu Tiêu Hóa Ở Trẻ Em Sốt Xuất Huyết Dengue: Đặc Điểm Lâm Sàng Và Yếu Tố Liên Quan
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về chảy máu tiêu hóa
• 1.2. Đặc điểm chảy máu tiêu hoá
• 1.3. Đặc điểm chảy máu tiêu hóa ở trẻ em
• 1.4. Đặc điểm sốt xuất huyết Dengue trên bệnh nhi
• 1.5. Đặc điểm của vi rút Dengue
• 1.6. Cơ chế bệnh sinh sốt xuất huyết Dengue và chảy máu tiêu hoá trong sốt Dengue
• 1.7. Liên quan giữa týp vi rút Dengue và tình trạng chảy máu tiêu hóa
• 1.8. Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue
• 1.9. Tình hình nghiên cứu về chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue trên thế giới và Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.4. Quy trình lựa chọn đối tượng nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu
• 2.7. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.8. Vật liệu nghiên cứu
• 2.9. Các nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.10. Khám lâm sàng
• 2.11. Chỉ tiêu cận lâm sàng
• 2.12. Cách thu thập và xử lý số liệu
• 2.13. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 2.14. Hạn chế của nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 3.2. Đặc điểm chung của nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng của nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 3.5. Mối liên quan giữa chảy máu tiêu hóa với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và týp vi rút ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue
• 3.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả định týp vi rút của đối tượng nghiên cứu
• 3.7. Mối liên quan giữa một số đặc điểm chung với týp vi rút ở đối tượng nghiên cứu
• 3.8. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với týp vi rút ở đối tượng nghiên cứu
• 3.9. Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng với týp vi rút ở đối tượng nghiên cứu
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue
• 4.2. Đặc điểm tuổi và giới ở nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng ở nhóm có chảy máu tiêu hoá
• 4.4. Đặc điểm cận lâm sàng ở đối tượng nghiên cứu
• 4.5. Mối liên quan giữa chảy máu tiêu hóa với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và týp vi rút ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặc điểm lâm sàng của chảy máu tiêu hóa ở trẻ em sốt xuất huyết dengue

Chảy máu tiêu hóa (CMTH) ở trẻ em mắc sốt xuất huyết dengue (SXHD) là một tình trạng nghiêm trọng, thường xảy ra trong giai đoạn bệnh nặng. Các triệu chứng lâm sàng của CMTH có thể bao gồm nôn ra máu, đại tiện ra máu, và đau bụng. Nôn ra máu thường có màu sắc và số lượng khác nhau, tùy thuộc vào vị trí và mức độ chảy máu. Đại tiện ra máu thường có màu đen như hắc ín, cho thấy máu đã được tiêu hóa một phần. Theo nghiên cứu, tỷ lệ trẻ em mắc SXHD có triệu chứng CMTH dao động từ 14,8% đến 45,1%. Điều này cho thấy sự cần thiết phải theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhi trong giai đoạn này. Các triệu chứng cảnh báo như đau bụng, mệt mỏi, và cảm giác chóng mặt cũng cần được chú ý, vì chúng có thể là dấu hiệu của tình trạng chảy máu nghiêm trọng hơn. Việc phát hiện sớm và can thiệp kịp thời có thể giảm thiểu nguy cơ tử vong do CMTH.

1.1. Triệu chứng lâm sàng điển hình

Triệu chứng lâm sàng của CMTH ở trẻ em mắc SXHD thường rất đa dạng. Nôn ra máu là một trong những triệu chứng chính, có thể xuất hiện dưới dạng máu tươi hoặc máu có màu như bã cà phê. Đại tiện ra máu cũng là một dấu hiệu quan trọng, thường có màu đen hoặc đỏ tươi. Các triệu chứng này thường xuất hiện vào ngày thứ 4 đến thứ 5 của bệnh, khi tình trạng bệnh trở nên nghiêm trọng hơn. Ngoài ra, trẻ có thể cảm thấy đau bụng, mệt mỏi, và có dấu hiệu sốc. Việc theo dõi các triệu chứng này là rất quan trọng để có thể can thiệp kịp thời, tránh những biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra.

II. Yếu tố liên quan đến chảy máu tiêu hóa ở trẻ em sốt xuất huyết dengue

Nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố liên quan đến tình trạng CMTH ở trẻ em mắc SXHD. Một trong những yếu tố chính là tình trạng sốc, thường xảy ra khi bệnh nhân có dấu hiệu mất nước nghiêm trọng. Tình trạng này có thể dẫn đến giảm lưu lượng máu đến các cơ quan, làm tăng nguy cơ chảy máu. Ngoài ra, các yếu tố như tuổi tác, giới tính, và tình trạng sức khỏe tổng quát của trẻ cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện CMTH. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trẻ em dưới 15 tuổi có nguy cơ cao hơn mắc SXHD và CMTH. Việc hiểu rõ các yếu tố này có thể giúp các bác sĩ đưa ra các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhi.

2.1. Tình trạng sốc và chảy máu tiêu hóa

Tình trạng sốc là một trong những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến CMTH ở trẻ em mắc SXHD. Khi trẻ bị sốc, cơ thể không thể duy trì đủ lưu lượng máu đến các cơ quan, dẫn đến tình trạng thiếu oxy và dinh dưỡng. Điều này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu trong đường tiêu hóa. Các nghiên cứu cho thấy rằng trẻ em có dấu hiệu sốc nặng thường có tỷ lệ CMTH cao hơn. Việc phát hiện và điều trị kịp thời tình trạng sốc có thể giúp giảm thiểu nguy cơ chảy máu và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhi.

III. Biện pháp phòng ngừa và chăm sóc trẻ em bị sốt xuất huyết dengue

Chăm sóc trẻ em mắc SXHD cần được thực hiện một cách cẩn thận để giảm thiểu nguy cơ CMTH. Việc theo dõi chặt chẽ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng là rất quan trọng. Các bác sĩ cần chú ý đến tình trạng huyết động của trẻ, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh. Ngoài ra, việc cung cấp đủ dịch và điện giải cho trẻ cũng là một yếu tố quan trọng trong việc phòng ngừa CMTH. Các biện pháp can thiệp sớm, như truyền dịch và theo dõi huyết áp, có thể giúp cải thiện tình trạng của trẻ và giảm thiểu nguy cơ tử vong.

3.1. Theo dõi và can thiệp sớm

Theo dõi tình trạng sức khỏe của trẻ em mắc SXHD là rất quan trọng. Các bác sĩ cần thường xuyên kiểm tra các chỉ số sinh tồn như huyết áp, nhịp tim, và tình trạng huyết động. Nếu phát hiện dấu hiệu của CMTH, cần can thiệp ngay lập tức bằng cách truyền dịch hoặc các biện pháp hồi sức khác. Việc phát hiện sớm và can thiệp kịp thời có thể giúp giảm thiểu nguy cơ tử vong và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhi.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút Dengue gây ra, truyền qua véc-tơ muỗi và thường bùng phát thành các vụ dịch lớn tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng 2,5 tỷ người trên toàn cầu sống trong vùng có nguy cơ lây nhiễm vi rút Dengue, với ước tính 390 triệu ca nhiễm mỗi năm, trong đó có khoảng 50 đến 100 triệu ca biểu hiện triệu chứng lâm sàng rõ rệt. Phần lớn đối tượng mắc bệnh và có nguy cơ tiến triển nặng là trẻ em dưới 15 tuổi, chiếm khoảng 95% tổng số ca bệnh. Tại Việt Nam, dịch SXHD lưu hành quanh năm và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ em trong nhóm bệnh truyền nhiễm phổ biến; báo cáo của Văn phòng khu vực Tây Thái Bình Dương của WHO năm 2011 chỉ ra rằng khoảng 90% số ca tử vong do sốt xuất huyết thuộc nhóm tuổi dưới 15.

Xuất huyết nội tạng, đặc biệt là chảy máu tiêu hóa (CMTH), là một biến chứng nguy hiểm thường xuất hiện trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh (từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 hoặc ngày thứ 4). Tỷ lệ bệnh nhi SXHD bị CMTH cao hơn đáng kể so với người lớn, dao động trong khoảng từ 14,8% đến 45,1%. CMTH mức độ nặng thường đi kèm với tình trạng sốc kéo dài, suy đa cơ quan và làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhi. Mặc dù các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của SXHD ở trẻ em rất đa dạng, việc nhận diện sớm nguy cơ CMTH và mối liên quan giữa týp vi rút với các biến chứng tiêu hóa ở trẻ em tại Việt Nam vẫn còn những khoảng trống cần được khảo sát hệ thống.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lê Minh Dũng, chuyên ngành Nội khoa (mã số: 9720107), thực hiện tại Học viện Quân y dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng và PGS.TS. Nguyễn Quang Duật, tập trung giải quyết vấn đề này. Luận án đặt ra hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 12/2014 đến tháng 12/2015.
2. Khảo sát mối liên quan giữa chảy máu tiêu hóa với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và týp vi rút ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 12/2014 đến tháng 12/2015.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu bao gồm 119 bệnh nhi từ trên 2 tháng tuổi đến 15 tuổi được chẩn đoán xác định SXHD điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, Thành phố Hồ Chí Minh, trong khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2014 đến tháng 12 năm 2015.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các cơ sở dịch tễ học, phân loại, cơ chế sinh bệnh học và thực trạng nghiên cứu về CMTH cũng như SXHD ở trẻ em:

• Dịch tễ học và nguyên nhân CMTH ở trẻ em: Nghiên cứu của Palmer K. (2015), Huchchannavar S. và cộng sự (2017), Bancroft và cộng sự, Teach S. (2004, 2010), Gilger (2004), Owensby S. và cộng sự (2015) ghi nhận hầu hết CMTH ở trẻ em là tự giới hạn (80% - 85% tự ngừng chảy máu). Nguồn chảy máu chủ yếu bắt nguồn từ đường tiêu hóa trên (loét dạ dày - tá tràng, viêm thực quản, dị dạng mạch máu, hội chứng Mallory-Weiss). Các tác giả nhấn mạnh sự khác biệt về căn nguyên gây CMTH trên và dưới theo từng lứa tuổi (sơ sinh, trẻ nhỏ, trẻ chưa đi học, trẻ đã đi học).
• Các thang điểm đánh giá mất máu và nguy cơ CMTH: Luận án điểm lại các thang điểm kinh điển áp dụng trong đánh giá lâm sàng CMTH bao gồm thang điểm Glasgow-Blatchford (Blatchford O. và cộng sự, 2000), thang điểm T-Score (Tammaro và cộng sự, 2008), thang điểm Smetannikov (Smetannikov và cộng sự, 1996), và thang điểm Rockall (Rockall T. và cộng sự, 1996).
• Đặc điểm vi rút Dengue và cơ chế bệnh sinh: Vi rút Dengue thuộc chi Flavivirus, có bộ gen ssRNA gồm khoảng 11.000 nucleotide mã hóa cho 3 protein cấu trúc (C, prM, E) và 7 protein không cấu trúc (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) với 4 týp huyết thanh (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4). Luận án phân tích cơ chế tăng tính thấm thành mạch và thoát huyết tương dựa trên thuyết tăng cường miễn dịch phụ thuộc kháng thể của Halstead S. (1988); rối loạn đông máu và giảm tiểu cầu (Wills B. và cộng sự, 2009); cùng với tổn thương tế bào gan dẫn đến tăng nồng độ enzym men gan AST, ALT.
• Tình hình nghiên cứu về CMTH ở bệnh nhân SXHD: Các nghiên cứu quốc tế như của Sam và cộng sự chỉ ra 56% đến 89% ca tử vong do SXHD có liên quan đến CMTH; Tomashek K. và cộng sự ghi nhận 45,5% ca tử vong có CMTH; Shubhankar Mishra và cộng sự (2016) ghi nhận xuất huyết dạ dày chiếm 76,9% ở nhóm SXHD nặng; Huang W. và cộng sự (2018) khảo sát trên 1.300 bệnh nhân SXHD ghi nhận tỷ lệ CMTH là 13,5%, trong đó nhiễm vi rút týp 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (87,8%), tiếp theo là týp 3 (10,6%), týp 1 (1,5%) và týp 4 (0,1%). Tại Việt Nam, tác giả Bạch Văn Cam và cộng sự (2006) tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 ghi nhận tỷ lệ trẻ SXHD có CMTH là 45,1% (14,3% CMTH nặng cần truyền máu > 20 ml/kg/24 giờ); Huỳnh Nguyễn Duy Liêm (2010) tại Bệnh viện Đa khoa Bạc Liêu ghi nhận tỷ lệ CMTH ở các ca sốc SXHD là 23,9%.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn giải quyết là phân tích toàn diện, đồng thời các đặc điểm lâm sàng, biến đổi cận lâm sàng và phân lập định týp vi rút bằng sinh học phân tử (RT-PCR) để tìm mối liên quan giữa týp vi rút Dengue với tình trạng CMTH và các chỉ số xét nghiệm ở bệnh nhi SXHD điều trị tại bệnh viện tuyến cuối chuyên khoa nhi.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn chẩn đoán

Nghiên cứu áp dụng khung phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán của Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị Sốt xuất huyết Dengue do Bộ Y tế ban hành năm 2011 và hướng dẫn của WHO năm 2009:

• Phân loại mức độ bệnh: SXHD, SXHD có dấu hiệu cảnh báo (đau bụng/tăng cảm giác đau, nôn liên tục, ứ dịch màng bụng/màng phổi, chảy máu niêm mạc, li bì hoặc kích thích, gan to > 2 cm, Hematocrit tăng kèm tiểu cầu giảm nhanh), và SXHD nặng (sốc SXHD, xuất huyết nặng, suy đa tạng).
• Tiêu chuẩn xác định CMTH: Bệnh nhi SXHD được xác định có CMTH khi xuất hiện ít nhất một trong các dấu hiệu: nôn ra máu, đi ngoài phân đen hoặc đỏ, hoặc đặt sonde dạ dày hút ra dịch màu nâu/có máu.
• Thuyết Halstead về bệnh sinh SXHD: Giải thích hiện tượng tái nhiễm khác týp huyết thanh tạo phức hợp kháng thể - vi rút không trung hòa, qua thụ thể Fc gắn vào đại thực bào/bạch cầu đơn nhân làm tăng nhanh tải lượng vi rút, kích hoạt giải phóng các cytokin gây thoát huyết tương, giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu nội mạch và tổn thương niêm mạc ống tiêu hóa.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có so sánh giữa hai nhóm bệnh nhi (nhóm có CMTH và nhóm không có CMTH).
• Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu: Cỡ mẫu tối thiểu được tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong nghiên cứu mô tả:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \times \frac{p \times (1-p)}{d^2}$$

Với hệ số tin cậy $Z = 1,96$ (ứng với $\alpha = 0,05$), tỷ lệ ước đoán CMTH ở trẻ em mắc SXH lấy $p = 0,057$ (5,7%), sai số tuyệt đối $d = 0,06$, cỡ mẫu tối thiểu tính toán được là 58 bệnh nhi. Trong thực tế, nghiên cứu đã chọn mẫu thuận tiện gồm 119 bệnh nhi, chia thành:

• Nhóm 1 (Nhóm có CMTH): 59 bệnh nhi SXHD từ > 2 tháng đến 15 tuổi có biểu hiện CMTH.
• Nhóm 2 (Nhóm không có CMTH): 60 bệnh nhi SXHD từ > 2 tháng đến 15 tuổi không có biểu hiện CMTH trên lâm sàng.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Trẻ từ 2 tháng tuổi trở xuống; bệnh nhi có tiền sử bệnh lý dạ dày - tá tràng, tiền sử chảy máu cam, chảy máu chân răng hoặc đang có ổ chảy máu tiêu hóa trước nghiên cứu; trường hợp sử dụng thuốc hay thức ăn gây đổi màu chất nôn/phân (thuốc sắt, bismuth, thuốc bắc, đậu đen); gia đình hoặc người giám hộ không đồng ý tham gia.

Trang thiết bị và kỹ thuật thu thập dữ liệu

• Xét nghiệm huyết học: Định lượng hồng cầu, hemoglobin, tiểu cầu, Hematocrit (Hct) bằng máy xét nghiệm huyết học tự động CELL - DYN 1400 (Abbott, Hoa Kỳ). Các chỉ số Hct và số lượng tiểu cầu được theo dõi lặp lại mỗi 4 đến 6 giờ hoặc khi có diễn biến lâm sàng để xác định Hct cao nhất, Hct lúc xuất huyết và số lượng tiểu cầu thấp nhất.
• Xét nghiệm đông máu và sinh hóa: Đánh giá thời gian prothrombin, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (APTT), nồng độ fibrinogen bằng máy phân tích đông máu tự động CA1500 (Sysmex, Nhật Bản); đo hoạt độ enzym men gan (AST, ALT), urê, creatinin, protein, albumin máu.
• Kỹ thuật sinh học phân tử: Xác định sự hiện diện của ARN vi rút Dengue và định týp huyết thanh (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) bằng kỹ thuật RT-PCR 1 bước sử dụng các mồi oligonucleotide đặc hiệu trên máy luân nhiệt Mastercycler-pro S (Eppendorf, Đức) và điện di sản phẩm PCR.
• Xử lý số liệu: Thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất; phân tích thống kê mô tả, so sánh tỷ lệ, phân tích đơn biến và mô hình hồi quy đa biến nhằm xác định các yếu tố liên quan độc lập với tình trạng CMTH.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương 1 trình bày tổng quan hệ thống gồm 3 nội dung trọng tâm:

1. Tổng quan về chảy máu tiêu hóa: Định nghĩa phân định giải phẫu lấy góc Treitz làm mốc (phân chia CMTHT và CMTHD; tiếp cận mới chia theo bóng Vater và đại tràng). Tổng kết các bảng điểm đánh giá mức độ mất máu và tiên lượng xuất huyết:

Thang điểm	Các chỉ số đánh giá chính	Ý nghĩa phân loại nguy cơ
Glasgow-Blatchford	Nồng độ Hemoglobin theo giới, Huyết áp tâm thu, Mạch, BUN, Tiêu phân đen, Ngất xỉu, Bệnh lý gan, Suy tim	Thang điểm từ 0 đến 23 điểm; $\ge 6$ điểm làm tăng trên 50% nguy cơ cần can thiệp y khoa/nội soi.
T-Score	Tổng trạng, Mạch, Huyết áp tâm thu, Hemoglobin	T1 (nặng, nguy cơ cao): $\le 6$ điểm; T2 (trung bình): 7 - 9 điểm; T3 (nhẹ): $\ge 10$ điểm.
Smetannikov	Mạch quay, Huyết áp tâm thu, Số lượng hồng cầu, Huyết sắc tố, Hematocrit	Phân loại 3 mức độ mất máu: Nặng (mạch $>120$, HA $<80$, Hct $<0,2$), Vừa (mạch 100-110, HA 80-100, Hct 0,2-0,3), Nhẹ (mạch $<100$, HA $>100$, Hct $>0,3$).
Rockall	Huyết áp tâm thu, Mạch, Bệnh kết hợp, Chẩn đoán tổn thương, Dấu hiệu xuất huyết qua nội soi (Forrest)	Tổng điểm $<3$ có tiên lượng tốt; tổng điểm $\ge 8$ điểm có tỷ lệ tử vong lên tới 41% và nguy cơ tái phát $>40%$.

Chương này cũng phân loại chi tiết nguyên nhân CMTH trên và dưới ở trẻ em theo 4 nhóm tuổi (sơ sinh dưới 1 tháng tuổi, trẻ nhỏ từ 1 tháng đến 2 tuổi, trẻ chưa đi học từ 2 đến 5 tuổi, và trẻ đã đi học trên 5 tuổi), phương pháp phân biệt máu nuốt của mẹ ở trẻ sơ sinh bằng nghiệm pháp kiềm hóa (dung dịch NaOH 1%), các kỹ thuật nội soi EGD, nội soi đại tràng, chụp mạch máu can thiệp nút mạch và siêu âm Doppler tĩnh mạch cửa.

2. Đặc điểm sốt xuất huyết Dengue trên bệnh nhi: Cấu trúc hạt vi rút, 4 týp huyết thanh Dengue, phân loại 3 giai đoạn tiến triển lâm sàng (sốt, nguy hiểm, hồi phục) theo sơ đồ WHO 2009; cơ chế sinh bệnh học bao gồm hiện tượng tăng tính thấm thành mạch, thoát huyết tương, cô đặc máu, giảm số lượng/chức năng tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, tổn thương hủy hoại tế bào gan (tăng AST, ALT).
3. Chẩn đoán và tình hình nghiên cứu: Phân tích giá trị của xét nghiệm kháng nguyên NS1, kháng thể IgM/IgG bằng MAC-ELISA và xét nghiệm khuếch đại gen RT-PCR; tổng kết các công trình nghiên cứu về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do CMTH trong SXHD ở trong và ngoài nước.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu trên 119 bệnh nhi SXHD tại Bệnh viện Nhi Đồng 1:

• Phân nhóm nghiên cứu: 59 ca thuộc nhóm có CMTH và 60 ca thuộc nhóm không có CMTH, đảm bảo tính đồng nhất về tiêu chuẩn lựa chọn theo hướng dẫn Bộ Y tế 2011.
• Quy trình thu thập lâm sàng: Khám và ghi nhận triệu chứng cơ năng (sốt, buồn nôn, đau bụng, nhức đầu, đau cơ khớp), triệu chứng thực thể (mạch, huyết áp, dấu hiệu sốc SXHD, gan to, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng bụng), biểu hiện xuất huyết ngoài đường tiêu hóa (chấm xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, chảy máu cam, xuất huyết nơi tiêm truyền).
• Quy trình cận lâm sàng và vật liệu:
  • Lấy máu theo dõi Hct và tiểu cầu mỗi 4 - 6 giờ nhằm xác định đỉnh Hct cao nhất, Hct thời điểm khởi phát CMTH và đáy tiểu cầu thấp nhất.
  • Phân tích đông máu toàn bộ: Prothrombin time, APTT, Fibrinogen.
  • Đo hoạt độ enzyme gan AST, ALT, nồng độ albumin, protein, ure, creatinin huyết thanh.
  • Quy trình kỹ thuật RT-PCR định týp vi rút: Trình bày chi tiết trình tự gen của các đoạn mồi oligonucleotide tổng hợp, thành phần hỗn hợp phản ứng RT-PCR 1 bước và chu trình nhiệt trên máy Mastercycler-pro S (Eppendorf - Đức) để phân định 4 týp huyết thanh DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài thông qua hội đồng đạo đức, gia đình hoặc người giám hộ ký cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày hệ thống kết quả nghiên cứu qua các bảng số liệu và biểu đồ so sánh:

• Đặc điểm nhóm bệnh nhi có CMTH:
  • Phân bố theo nhóm tuổi, giới tính và số ngày mắc bệnh trước khi nhập viện.
  • Hình thái lâm sàng của CMTH: Tỷ lệ nôn ra máu, đi ngoài phân đen, đi ngoài phân đỏ, sonde dạ dày ra dịch nâu/dịch máu.
  • Các triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể khi nhập viện, tần suất xuất huyết ngoài đường tiêu hóa và tình trạng sốc ở nhóm CMTH.
  • Động học biến đổi huyết học: Nồng độ Hematocrit cao nhất, nồng độ Hematocrit tại thời điểm xuất huyết, giá trị Hematocrit trung bình qua các thời điểm theo dõi, mức độ giảm tiểu cầu và mức độ tăng men gan (AST, ALT).
• So sánh giữa nhóm có CMTH và không có CMTH:
  • Khảo sát sự khác biệt về phân bố nhóm tuổi, giới tính, số ngày mắc bệnh trước nhập viện.
  • So sánh các triệu chứng cơ năng, thực thể (mạch, huyết áp, tình trạng sốc, ngày vào sốc) và các biểu hiện xuất huyết ngoài tiêu hóa giữa hai nhóm nghiên cứu.
  • So sánh các thông số cận lâm sàng huyết học, mức độ rối loạn đông máu (APTT kéo dài, giảm tỷ lệ prothrombin, giảm fibrinogen) giữa hai nhóm.
• Phân bố týp vi rút Dengue và các yếu tố liên quan:
  • Kết quả điện di sản phẩm RT-PCR và tỷ lệ phân bố các týp vi rút Dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) ở nhóm có CMTH so với nhóm không có CMTH.
  • Kết quả phân tích hồi quy đa biến nhằm xác định các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng có liên quan độc lập với biến chứng chảy máu tiêu hóa.
  • Mối liên quan giữa týp vi rút Dengue với đặc điểm chung (tuổi, giới), triệu chứng lâm sàng (mức độ sốt, biểu hiện xuất huyết ngoài tiêu hóa), chỉ số huyết học, enzyme gan và rối loạn đông máu theo từng nhóm nghiên cứu.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 biện luận các kết quả nghiên cứu dựa trên đối chiếu với các y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm CMTH:
  • Phân tích cơ chế gây sốc, thoát huyết tương và ảnh hưởng của mức độ cô đặc máu (tăng Hct) tới nguy cơ thiếu máu cục bộ niêm mạc đường tiêu hóa.
  • Biện luận về diễn biến hạ tiểu cầu phối hợp với rối loạn các yếu tố đông máu nội sinh/ngoại sinh và tổn thương tế bào gan trong việc thúc đẩy xuất huyết đường tiêu hóa ở trẻ em.
  • Bàn luận về tính chất xuất huyết (nôn máu, tiêu phân đen) xuất hiện phổ biến vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 của bệnh - trùng với thời điểm chuyển sang giai đoạn nguy hiểm và sốc SXHD.
• Bàn luận về mối liên quan giữa týp vi rút Dengue và biến chứng CMTH:
  • Đối chiếu tỷ lệ lưu hành của các týp vi rút Dengue trong mẫu nghiên cứu với bức tranh dịch tễ học sốt xuất huyết tại miền Nam Việt Nam.
  • Thảo luận vai trò của các týp vi rút (đặc biệt là týp 2 và týp 3) đối với độc lực, khả năng nhân lên của vi rút và nguy cơ gây xuất huyết nặng/CMTH đã được ghi nhận trong các công trình của Huang W., Wills B., và các tác giả quốc tế.
  • Phân tích ý nghĩa của mô hình hồi quy đa biến trong việc nhận diện sớm các dấu hiệu cảnh báo nguy cơ CMTH trên lâm sàng.

Kết quả và những đóng góp mới

Dựa trên toàn bộ cấu trúc và số liệu nghiên cứu, luận án đã rút ra các đóng góp mới về mặt học thuật và thực tiễn lâm sàng:

• Đóng góp về lý luận và khoa học:
  • Cung cấp bức tranh toàn diện về đặc điểm lâm sàng, huyết học, đông máu và sinh hóa ở bệnh nhi SXHD có biến chứng CMTH tại một trung tâm nhi khoa lớn ở miền Nam Việt Nam.
  • Làm sáng tỏ mối liên quan giữa týp huyết thanh vi rút Dengue xác định bằng kỹ thuật RT-PCR với các biểu hiện lâm sàng, mức độ rối loạn cận lâm sàng và nguy cơ xuất hiện CMTH ở trẻ em.
• Đóng góp về thực tiễn điều trị và dự phòng:
  • Xác định các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng then chốt (như động học Hct, mức giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu, tăng men gan, tình trạng sốc) giúp bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ và nhận diện sớm các ca bệnh nhi có khả năng diễn tiến xuất huyết tiêu hóa.
  • Đề xuất quy trình theo dõi sát các thông số Hct và tiểu cầu định kỳ mỗi 4 - 6 giờ ở giai đoạn nguy hiểm nhằm có biện pháp hồi sức dịch thể kịp thời, chống sốc và can thiệp cầm máu trước khi xuất hiện biến chứng xuất huyết ồ ạt đe dọa tính mạng.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Nghiên cứu thực hiện theo phương pháp mô tả cắt ngang chọn mẫu thuận tiện tại một trung tâm (Bệnh viện Nhi Đồng 1) trong khung thời gian 1 năm (12/2014 – 12/2015), do đó sự phân bố các týp huyết thanh vi rút Dengue phản ánh đặc điểm của vụ dịch trong giai đoạn nghiên cứu.
  • Việc thực hiện nội soi tiêu hóa cấp cứu can thiệp ở trẻ em mắc SXHD nặng có sốc hoặc rối loạn đông máu nặng bị hạn chế do nguy cơ biến chứng thủng hoặc chảy máu tăng cao, chủ yếu dựa trên theo dõi lâm sàng và đặt sonde dạ dày.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm, theo dõi dọc thuần tập trong nhiều mùa dịch liên tiếp để đánh giá sự biến đổi độc lực của các dưới týp (genotypes) vi rút Dengue đối với biến chứng xuất huyết phủ tạng.
  • Nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn sinh học phân tử cytokin và tính thấm nội mô mạch máu kết hợp với mô hình dự báo nguy cơ CMTH tự động trong hồi sức nhi khoa.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng trong lĩnh vực y học:

• Bác sĩ chuyên khoa Nhi và Hồi sức cấp cứu Nhi: Cung cấp hướng dẫn chi tiết về các dấu hiệu lâm sàng chỉ điểm CMTH, kỹ thuật đặt và theo dõi sonde dạ dày, theo dõi động học Hct và số lượng tiểu cầu mỗi 4 - 6 giờ để xử trí sốc SXHD kết hợp xuất huyết tiêu hóa kịp thời.
• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm và Tiêu hóa: Cung cấp dữ liệu về cơ chế bệnh sinh tổn thương niêm mạc ống tiêu hóa, tổn thương gan, rối loạn đông máu trong bệnh cảnh nhiễm vi rút Dengue và các thang điểm phân tầng nguy cơ chảy máu.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh ngành Nội khoa - Truyền nhiễm: Tham khảo về phương pháp thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang có nhóm chứng, công thức tính cỡ mẫu ước lượng tỷ lệ, và quy trình kỹ thuật RT-PCR định týp vi rút Dengue từ mẫu huyết thanh bệnh nhi.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn để xác định bệnh nhi SXHD có biến chứng chảy máu tiêu hóa trong nghiên cứu là gì?
Bệnh nhi được xác định có CMTH khi được chẩn đoán SXHD điều trị nội trú và xuất hiện ít nhất một trong các dấu hiệu: nôn ra máu, đi ngoài phân đen hoặc phân đỏ, hoặc khi đặt sonde dạ dày hút ra dịch màu nâu hoặc có máu.

2. Cỡ mẫu và đối tượng nghiên cứu của luận án được chọn như thế nào?
Nghiên cứu tiến hành trên tổng số 119 bệnh nhi từ trên 2 tháng đến 15 tuổi tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (12/2014 – 12/2015), gồm 59 bệnh nhi thuộc nhóm có CMTH và 60 bệnh nhi thuộc nhóm SXHD không có CMTH, chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện dựa trên công thức tính cỡ mẫu ước lượng một tỷ lệ ($p = 0,057; d = 0,06$).

3. Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật gì để định týp vi rút Dengue và các trang thiết bị xét nghiệm nào?
Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật RT-PCR một bước để định týp vi rút Dengue trên máy luân nhiệt Mastercycler-pro S (Eppendorf, Đức); máy xét nghiệm huyết học tự động CELL - DYN 1400 (Abbott, Hoa Kỳ); và máy phân tích đông máu tự động CA1500 (Sysmex, Nhật Bản).

4. Vì sao cần theo dõi chỉ số Hematocrit và tiểu cầu mỗi 4 đến 6 giờ ở bệnh nhi SXHD?
Việc đo định kỳ mỗi 4 đến 6 giờ giúp xác định chính xác thời điểm Hematocrit tăng cao nhất (phản ánh mức độ cô đặc máu và thoát huyết tương) hoặc giảm đột ngột (chỉ điểm tình trạng xuất huyết nội tạng ẩn), đồng thời bắt kịp thời điểm đáy tiểu cầu hạ thấp nhất để can thiệp truyền dịch hoặc chế phẩm máu kịp thời.

5. Cơ chế chính dẫn đến tình trạng xuất huyết và chảy máu tiêu hóa trong SXHD ở trẻ em là gì?
Cơ chế bệnh sinh là sự tương tác phức tạp gồm: thoát huyết tương do tăng tính thấm thành mạch (thuyết Halstead), giảm số lượng và suy giảm chức năng tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, rối loạn các yếu tố đông máu (kéo dài APTT, giảm prothrombin), tổn thương hoại tử tế bào gan (tăng men gan AST, ALT) và tình trạng thiếu máu cục bộ niêm mạc dạ dày do sốc kéo dài.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Lê Minh Dũng là công trình nghiên cứu chuyên sâu về đặc điểm lâm sàng, biến đổi cận lâm sàng và căn nguyên týp vi rút Dengue liên quan đến biến chứng chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi SXHD tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Công trình đã làm rõ các yếu tố nguy cơ, động học biến đổi huyết học, tình trạng rối loạn đông máu và tổn thương gan ở nhóm bệnh nhi có CMTH so với nhóm không CMTH. Những kết quả nghiên cứu góp phần quan trọng vào việc hoàn thiện cơ sở khoa học giúp các bác sĩ lâm sàng phát hiện sớm, phân tầng nguy cơ và xử trí kịp thời các biến chứng xuất huyết nguy hiểm ở trẻ em mắc sốt xuất huyết Dengue.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Tổng quan về chảy máu tiêu hóa 1. Đặc điểm chảy máu tiêu hoá Chảy máu tiêu hoá (CMTH) là một trong những trường hợp cấp cứu thường gặp nhất ở đường tiêu hoá. Trong hơn hai thập kỉ qua, mặc dù có những bước phát triển nhất định trong cách tiếp cận, điều trị và quản lý bệnh nhân CMTH, bao gồm dự phòng chảy máu do loét đường tiêu hoá, tối ưu hoá việc sử dụng phương pháp nội soi và thuốc ức chế bơm proton liều cao, vẫn có một tỷ lệ đáng kể mắc cũng như tử vong do CMTH.

Đặc điểm dịch tễ học chảy máu tiêu hoá CMTH cấp tính là nguyên nhân chính khiến nhập viện tại Mỹ, ước tính khoảng 300.000 bệnh nhân hàng năm. Chảy máu tiêu hóa trên (CMTHT) có tỷ lệ mới mắc hàng năm từ 40-150 trên 100.000 người và tỷ lệ tử vong là 6% - 10%; so với chảy máu tiêu hóa dưới (CMTHD), tỷ lệ mới mắc hàng năm từ 20 -27 trên 100.000 người và tỷ lệ tử vong 4% -10% [10], [11]. CMTH cấp tính phổ biến ở nam giới hơn nữ giới và tỷ lệ lưu hành tăng lên theo tuổi. Theo các nghiên cứu ở người lớn, thống kê nguyên nhân gây CMTH cho thấy hay gặp nhất là chảy máu do loét dạ dày - tá tràng, chiếm 50 % trường hợp CMTH [12] trong đó tỷ lệ loét tá tràng cao hơn loét dạ dày.

Nghiên cứu của Palmer K. (2015) tại Anh, tần số CMTH nhập viện hàng năm trong khoảng 50 -190/100.000 dân mỗi năm và 30- 35% là do loét dạ dày tá tràng [13]. Tỷ lệ tử vong do CMTH chiếm khoảng 10% các ca tử vong nói chung. và cộng sự, trong nghiên cứu hệ thống đánh giá các khuyến nghị quản lý dựa trên bằng chứng để giải quyết các vấn đề liên quan tới CMTH trên lâm sàng, việc hồi sức ban đầu phù hợp cho từng bệnh nhân cần luan an 4 được tiếp cận theo hướng đa yếu tố nhằm phân tầng nguy cơ lâm sàng và xác định việc chẩn đoán sớm thông qua nội soi tiêu hóa [14].

Theo nghiên cứu Huchchannavar S. và cộng sự năm 2017, trong số những bệnh nhân liên tục nhập viện với lý do CMTH được đánh giá thông qua vị trí/ mức độ xuất huyết, xuất huyết từ đại tràng chiếm 1/3 số trường hợp trong khi xuất huyết từ những vị trí cao hơn chiếm 2/3 số trường hợp [15]. Theo các nghiên cứu ở người lớn, thống kê nguyên nhân gây chảy máu tiêu hóa trên ở Việt Nam cho thấy hay gặp nhất là chảy máu do loét dạ dày - tá tràng trong đó tỷ lệ loét tá tràng cao hơn loét dạ dày. Theo Đào Văn Long, CMTH do loét dạ dày tá tràng chiếm khoảng hơn 50% số trường hợp CMTHT [16].

Các định nghĩa Chảy máu đường tiêu hóa là tình trạng máu chảy ra khỏi lòng mạch của đường tiêu hoá vào trong lòng ống tiêu hóa, đường đi kéo dài từ thực quản đến hậu môn. Tùy theo vị trí xuất huyết so với góc Treitz mà người ta phân loại: CMTHT và CMTHD trong đó CMTHT thường gặp hơn. CMTHT bao gồm xuất huyết từ thực quản đến góc Treitz, tại phần uốn cong của tá tràng [17]. CMTHD được định nghĩa là chảy máu bắt nguồn từ góc Treitz trở xuống bao gồm hỗng tràng, ruột non, đại tràng và hậu môn [18].

Trong những năm gần đây, CMTHT đã được được xác định lại là chảy máu phía trên bóng Vater trong giới hạn đánh giá của nội soi trên; CMTHD được chia nhỏ thành CMTH trung bình từ bóng Vater đến đoạn cuối hồi tràng và CMTH thấp hơn đến từ đại tràng [19]. Thang điểm đánh giá mức độ mất máu do chảy máu tiêu hoá trên lâm sàng Thang điểm Glasgow-Blatchford Bảng 1.