ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, sự phát triển của khoa học và kỹ thuật đã đạt được nhiều bước tiến lớn, trong đó không thể không kể đến sự ra đời và phát triển của một hệ chuyển giao thuốc mới - hệ phân phối thuốc có cấu trúc micro. Với những ưu điểm về khả năng bảo vệ dược chất khỏi các tác động của đường tiêu hóa, cải thiện độ tan và kiểm soát khả năng phóng thích hoạt chất, hệ micro dần được nghiên cứu và phát triển. Hệ micro chia thành 2 loại: vi nang (microcapsule) và vi cầu (vi cầu). Vi cầu là những hạt có kích thước 1 - 1000 µm với nhiều dạng cấu trúc khung khác nhau.
Tùy thuộc vào loại polymer, vi cầu có khả năng tạo ra nhiều dạng bào chế phóng thích biến đổi khác nhau như phóng thích kéo dài, phóng thích theo nhịp, phóng thích trễ, … Thêm vào đó, sự an toàn và sinh khả dụng cao của thuốc vi cầu đã dẫn ra tiềm năng để phát triển dạng thuốc đường uống mới. Cefditoren pivoxil (CP) là một kháng sinh đường uống nhóm Cephalosporin. Tuy nhiên, CP có thời gian bán thải ngắn 1,6 giờ và kém tan trong nước, dẫn đến sinh khả dụng của thuốc này khi dùng đường uống ước tính chỉ khoảng 14%. Do đó, hoạt chất này thích hợp để nghiên cứu và phát triển dạng phân phối thuốc mới để cải thiện sinh khả dụng.
Nghiên cứu điều chế vi cầu chứa cefditoren pivoxil được thực hiện hướng tới tạo ra vi cầu nhằm tăng diện tích tiếp xúc của thuốc với môi trường tiêu hóa, từ đó làm tiền đề để phát triển dạng bào chế hoàn chỉnh trong những nghiên cứu tiếp theo. Đề tài “Xây dựng quy trình điều chế vi cầu chứa cefditoren pivoxil” được thực hiện với mục tiêu tổng quát là thiết lập và tối ưu các thông số quy trình điều chế vi cầu chứa cefditoren pivoxil. Quá trình điều chế được tiếp cận theo hướng thiết kế thí nghiệm, gồm các nội dung cụ thể sau đây: 1. Xây dựng quy trình điều chế cơ bản vi cầu chứa cefditoren pivoxil.
Nghiên cứu và tối ưu hóa các thành phần công thức và thông số quy trình điều chế vi cầu cefditoren pivoxil. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng cefditoren pivoxil bằng phương pháp UV. 1 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU 1. VI CẦU Vi cầu (MS) là những tiểu phân nhỏ hình cầu hoặc gần như hình cầu có đường kính 1 - 1000 µm.
Dược chất được phân tán đồng đều trong khung polymer. Tùy thuộc vào loại polymer và phương pháp điều chế, MS khác nhau về cấu trúc khung và tỷ trọng. Từ đó MS được ứng dụng để tăng khả năng kiểm soát sự phóng thích dược chất và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Về cấu trúc vi cầu giống với pellet, cho nên đôi khi còn được gọi là micropellet.1 Các vi hạt được được nghiên cứu rộng rãi để sử dụng đường uống.
Các thuộc tính giải phóng có kiểm soát và khả năng bám dính niêm mạc của các vi hạt có lợi cho việc duy trì mức thuốc không đổi trong máu sau khi uống. Ngoài ra, việc nhắm mục tiêu thuốc đến các mô cụ thể là một lợi thế khác của các hệ thống phân phối thuốc vi hạt. Dựa theo cấu trúc, vi hạt được chia thành vi cầu, vi nang và hệ thống phân phối hạt nano trong vi mô. Phương pháp điều chế vi cầu Phương pháp bào chế vi cầu tùy thuộc vào các chất mang: các loại sáp (carnauba, alcol cetylic, dầu hydrogen hóa…), albumin, polyester.
Phun sấy Polymer được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi thích hợp như dichloromethan, aceton… Phân tán dược chất dạng rắn trong dung dịch chứa polymer với tốc độ cao. Hỗn hợp được nguyên tử hóa rồi bay hơi dung môi tạo thành các tiểu phân với kích thước 1 - 100 µm. Phương pháp này có diễn ra nhanh chóng và có tính khả thi cao khi điều chế trong điều kiện vô trùng. Một ưu điểm đáng chú ý khác của sấy phun là khả năng làm khô nhiều hợp chất, bao gồm các chất nhạy cảm với nhiệt 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu mà không có tác động bất lợi lớn.3,4 Tuy nhiên, phương pháp phun sấy gây hao hụt khối lượng đáng kể khi tiến hành sản xuất ở quy mô lớn.
Quá trình tạo MS bằng phương pháp phun sấy. Bay hơi dung môi Có nhiều phương pháp khác nhau để điều chế MS bằng kỹ thuật bay hơi dung môi. Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào tính thân nước hay kỵ nước của hoạt chất. Đối với hoạt chất không tan hoặc ít tan trong nước, phương pháp bay hơi dung môi từ nhũ tương dầu trong nước thường được sử dụng.
Trong phương pháp này, polymer được hòa tan trong dung môi thân dầu dễ bay hơi thích hợp. Dược chất được phân tán hoặc hòa tan vào dung dịch polymer. Hỗn hợp phân tán hoặc dung dịch thu được sau đó được nhũ hóa trong một pha liên tục thân nước tạo thành các giọt rời rạc. Dưới tác động cánh khuấy và nhiệt độ, dung môi khuếch tán vào pha nước rồi bay hơi ở mặt phân cách nước và không khí làm các vi cầu cứng lại.
Lọc và làm khô để thu vi cầu.6 Phương pháp này dễ thực hiện trong quy mô phòng thí nghiệm, phù hợp với các dược chất kém bền trong nước. Tuy nhiên lượng dung môi sử dụng lớn, dung môi bay hơi thường là những dung môi độc hại. 3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu Hình 1. Quá trình tạo MS bằng phương pháp bay hơi dung môi.6 Tuy nhiên, nhũ tương dầu trong nước không áp dụng được cho những hoạt chất thân nước bởi vì 2 lý do chính: dược chất có thể không tan được trong dung môi hữu cơ và khuếch tán trong pha liên tục dẫn đến sự mất mát hoạt chất, tỉ lệ tải hoạt chất thấp.
Những phương pháp thay thế đã được nghiên cứu và phát triển để điều chế vi cầu chứa hoạt chất than nước bằng kỹ thuật bay hơi dung môi, trong đó có 4 phương pháp chính sau: - Phương pháp nhũ tương kép nước/dầu/nước (w/o/w): dung dịch nước của hoạt chất được nhũ hóa với dung môi hữu cơ tạo thành nhũ tương w/o, nhũ tương này sau đó được phân tán trong dung dịch nước thứ hai tạo thành nhũ tương kép w/o/w. - Phương pháp đồng dung môi o/w: kết hợp dung môi hữu cơ chính với một dung môi thứ hai để hòa tan hoạt chất. - Phương pháp phân tán o/w: hoạt chất được phân tán ở dạng rắn trong dung dịch polymer và dung môi hữu cơ. - Phương pháp bay hơi dung môi không chứa nước o/o: pha liên tục được thay thế bằng dầu (dầu khoáng).
Đông tụ Phương pháp này được phát triển bởi Bungenberg và cộng sự vào năm 1929 dựa trên nguyên tắc khử một phần dung dịch polymer thành 2 pha: pha giàu polymer (coacervate) và pha nghèo polymer (môi trường đông tụ). Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để sản xuất các vi nang trong công nghiệp. Hiện nay có 2 quy trình đông tụ được phát triển và sử dụng, đó là quy trình đông tụ đơn giản và phức tạp. Cơ chế hình thành hạt của hai quy trình này không có sự khác biệt, tuy nhiên cách để phân biệt hai quy trình này là quá trình phân chia pha.
Ở quy trình đơn giản, tác nhân đông tụ được thêm vào để gây ra sự phân tách trong khi ở quy trình đơn giản, sự đông tụ được quyết định bằng cách phức chất hình thành giữa các polymer tích điện trái dấu. 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu Quy trình đông tụ phức bắt đầu bằng việc trộn 2 loại polymer tích điện trái dấu tạo thành dung dịch đồng nhất (dung môi thường là nước). Đầu tiên, nguyên liệu của phần lõi (thường là dầu) được phân tán vào dung dịch polymer. Sau đó dung dịch polymer thứ 2 được thêm vào, sự phân tán được hình thành.
Nguyên liệu làm lớp bao lắng đọng trên bề mặt của lõi khi hai polymer liên kết với nhau. Quá trình được kích hoạt bằng cách thêm muối hoặc thay đổi pH, nhiệt độ, pha loãng môi trường. Độ dày của lớp vỏ có thể được tác động bằng cách thêm vào có kiểm soát một lượng polymer thứ 2. Cuối cùng, vi cầu hình thành dựa vào liên kết chéo, sự tách pha hoặc nhiệt động học.
Phương pháp này thường được sử dụng cho những hoạt chất dạng lỏng. Quá trình tạo MS bằng phương pháp đông tụ. Các thông số điều chế ảnh hưởng đến đặc tính hóa lý của vi cầu 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu Thành phần công thức Pha phân Pha liên tán tục Polymer Chất diện Dung môi hoạt Hoạt chất Chất phá Đồng dung bọt môi Thông số Đặc tính MS Độ nhớt của pha phân tán Tỉ lệ thể tích pha phân tán và Kích thước trung pha liên tục bình Khả năng phóng thích Hàm lượng hoạt chất trong Phân bố kích thước hoạt chất pha phân tán Hình dạng Nồng độ chất diện hoạt Tỉ lệ tải Tỉ lệ bắt giữ Điều kiện vận hành Tốc độ khuấy Nhiệt độ Hình dạng cánh khuấy Chiều cao cánh khuấy Áp suất Hình 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của MS.
Ảnh hưởng của loại dung môi Bornate và cộng sự (2009) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại dung môi hữu cơ đến sự hình thành vi cầu. Dung môi phải đạt được các tiêu chí về khả năng hòa tan được polymer, độ tan trong pha liên tục thấp, nhiệt độ sôi thấp và độc tính thấp.9 Dichloromethane (DCM) thường được sử dụng do khả năng hòa tan tốt hầu hết polymer và dược chất, thường kết hợp với methanol hoặc ethanol.10 Do độc tính và 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu áp suất hơi thấp, DCM dần được thay thế bằng methylene clorua. Tuy nhiên, dung môi này được xác nhận là chất gây ung thư theo EPA (United States Environmental Protection Agency), do đó chất thay thế đang dần được nghiên cứu. Ethyl acetat là một chất thay thế ít độc hại hơn của của methyl clorua.
Nhưng do khả năng hòa trộn một phần với nước cao gấp 4,5 lần so với methyl clorua, vi cầu không thể hình thành nếu pha phân tán được đưa trực tiếp vào pha liên tục. Việc tách loại lượng lớn ethyl acetat trong khoảng thời gian ngắn ra khỏi pha phân tán làm cho polymer kết tủa thành dạng sợi.11 Vi cầu có độ cầu thấp khi sử dụng DCM đơn lẻ. Để giải quyết vấn đề này, methanol được sử dụng kết hợp với DCM trong quá trình điều chế MS. MS thu được có dạng cầu, tuy nhiên cấu trúc không đồng nhất.