Chương 1- TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN 1. Giới thiệu về hợp chất quinolon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng.
Chúng được gọi là benzo-α-pyridon, thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3]. H H N N O O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình 1. Công thức cấu tạo của benzopyridon Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp.
Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon [11, 22, 25]. Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21]. 3 O COOH H3C N N C 2H5 Acid nalidixic Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó[16]. Phương pháp tổng hợp Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi về mặt nhiệt động học[4].
Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl- 4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học [5, 16]. Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp one- pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được 4 tổng hợp dưới điều kiện có tính acidêm dịu, không dung môi và không cần xúc tác[22].
CH3 O O R H2SO4 R NH CH3 0 N O Acetoacetanilid C H R + CH3COCH2COOEt NH2 O CH3 O Ph2O R R NH N CH3 H OC2H5 Ethyl _anilinocrotonat Phương pháp sớm nhất để tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác base tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp Knorr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons[22]. Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorrđể tổng hợp các hợp chất của 4-methy-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện,dễ thực hiện và hiệu suất khá cao. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a. Phản ứng đóng vòng Knorr Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [27].
Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acidmethansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3[30]. 5 Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin [30]: b. Phản ứng oxi hóa Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide.
Theo một số tài liệu [13,15] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4.Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2. Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC.
Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng: CH3COCH 3 + SeO2 CH3COCHO + Se + H2O Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4- quinaldehyd: 6 CH3 CHO SeO2 xylen N N Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó chưng cất phân đoạn. Mặt khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử dụng.
Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở alcohol do sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [28]. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từacetoacetanilidthông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid H2SO4bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống[30]. Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan: H3C CH3 CH COCH COOEt H3C O O H SO H C 3 0 2 2 4 3 NH 0 160 C NH 90_95 C 2 CH N O 3 H SeO2 dioxan CHO H3C N O H 1. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C 7 1.
Hoạt tính sinh học 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehydlà hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm [21], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh trong việc chữabệnh nhiễm trùng [25]. Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 1. Tổng hợp thiosemicarbazid Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic.
Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [20]. Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất này như sau: 1.
Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin R4 R3 R + 3 R1 N C S N N N R1 H R2 R2 N N 8 R4 H 9 Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản[7,13]. Phản ứng khử thiosemicarbasen bằng NaBH4 S H N NaBH4 S R4 N NH N R1 R3 R1 R4 N N R3 H Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di- hoặc tri- của thiosemicarbazid [14]. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ: R5 R3 S R5 S N NH R1 - HX N R1 + R4 X N R4 N N R2 R3 R2 X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S 4.
Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua R5 R3 R5 S H S N H 2 R4 N N N N R4 CN R3 H Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid. Tính chất của thiosemicarbazid 1. Phản ứng với các aldehyd 1 CHO Cl CH3COOH H2 C NH NH2 + CH N NH C NH2 H2O N + S Cl S C2H5OH 2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS 2 và tetramethyl thiuram disulfide (TMTD).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50%.
Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước. Phương trình phản ứng như sau: N N R NHC NHNH2 + CS2 + NaOH + NaHS+ H2O R NH S SNa S + H N N R NH SH S TMTD hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2- mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion, IL (ionic liquids), với những tính chất lí tưởng của nó, trong 1 những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa 1 học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác).
