Tối ưu hóa hiện đại trong nghiên cứu quan sát: Phương pháp và ứng dụng

Tài liệu nghiên cứu Modern optimization in observational studies, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Tác giả: Colin Burton Fogarty
• Người hướng dẫn: Dylan S. Small, Professor of Statistics
• Trường học: University of Pennsylvania
• Chuyên ngành: Statistics
• Đề tài: Tối ưu hóa hiện đại trong nghiên cứu quan sát
• Loại tài liệu: dissertation
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Philadelphia

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEDGEMENT
• ABSTRACT
• TABLE OF CONTENTS
• 1. CHAPTER 1: Introduction
• 2. CHAPTER 2: Discrete Optimization for Interpretable Study Populations and Randomization Inference in an Observational Study of Severe Sepsis Mortality
• 2.1. Review of Causal Inference via Matching
• 2.2. Lack of Common Support
• 2.3. Defining a Study Population
• 2.4. Randomization Inference for the Average Treatment Effect with Binary Outcomes
• 2.5. Inference for Severe Sepsis Mortality
• 3. CHAPTER 3: Randomization Inference and Sensitivity Analysis for Composite Null Hypotheses with Binary Outcomes in Matched Observational Studies
• 3.1. Causal Inference after Matching
• 3.2. Composite Null Hypotheses
• 3.3. Inference and Sensitivity Analysis
• 4. CHAPTER 4: Sensitivity Analysis for Multiple Comparisons in Matched Observational Studies through Quadratically Constrained Linear Programming
• 4.1. Notation for a Matched Observational Study
• 4.2. Sensitivity Analysis for Overall Significance
• 4.3. Improving Power through Quadratically Constrained Linear Programming
• 4.4. Familywise Error Control for Individual Null Hypotheses
• 4.5. Simulation Study: Gains in Power of a Sensitivity Analysis
• 4.6. Improved Robustness to Unmeasured Confounding for Elevated Napthalene in Smokers
• 5. CHAPTER 5: Sensitivity Analysis for the Average Treatment Effect in Matched Observational Studies
• 5.1. A Paired Observational Study
• 5.2. The Average Treatment Effect
• 5.3. Sensitivity Analysis for the Average Treatment Effect
• 5.4. Known Direction of Effect
• 5.5. Bigger Effect for Individuals More Likely to Receive Treatment
• 5.6. Simulation: The Impact of Assumptions on Sensitivity to Unmeasured Confounding
• LIST OF TABLES
• LIST OF ILLUSTRATIONS

Tóm tắt

I. Tổng quan về Tối ưu hóa hiện đại trong nghiên cứu quan sát

Tối ưu hóa hiện đại trong nghiên cứu quan sát là một lĩnh vực quan trọng, giúp cải thiện độ chính xác và tính khả thi của các nghiên cứu. Các phương pháp tối ưu hóa hiện đại, như thuật toán ghép cặp, đã được áp dụng để điều chỉnh các thiên lệch rõ ràng trong dữ liệu. Việc sử dụng các kỹ thuật này không chỉ giúp tăng cường độ tin cậy của kết quả mà còn mở rộng khả năng phân tích dữ liệu phức tạp.

1.1. Khái niệm về nghiên cứu quan sát và tối ưu hóa

Nghiên cứu quan sát là phương pháp thu thập dữ liệu mà không can thiệp vào quá trình tự nhiên. Tối ưu hóa trong bối cảnh này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu, từ đó cải thiện độ chính xác của các ước lượng.

1.2. Lợi ích của tối ưu hóa trong nghiên cứu quan sát

Tối ưu hóa giúp giảm thiểu thiên lệch và tăng cường khả năng tổng quát của các kết quả nghiên cứu. Các phương pháp như ghép cặp cho phép so sánh các nhóm tương đồng, từ đó cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về mối quan hệ nguyên nhân - kết quả.

II. Thách thức trong nghiên cứu quan sát và tối ưu hóa

Mặc dù tối ưu hóa mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong nghiên cứu quan sát. Các vấn đề như thiếu hụt dữ liệu, thiên lệch trong mẫu và sự không đồng nhất giữa các nhóm nghiên cứu có thể làm giảm độ tin cậy của kết quả.

2.1. Thiếu hụt dữ liệu và ảnh hưởng đến kết quả

Thiếu hụt dữ liệu có thể dẫn đến những kết luận sai lệch. Việc áp dụng các phương pháp tối ưu hóa có thể giúp khắc phục một phần vấn đề này, nhưng không thể hoàn toàn loại bỏ.

2.2. Thiên lệch trong mẫu và cách khắc phục

Thiên lệch trong mẫu xảy ra khi các nhóm nghiên cứu không tương đồng. Sử dụng các thuật toán ghép cặp có thể giúp điều chỉnh thiên lệch này, nhưng cần phải cẩn trọng trong việc lựa chọn biến số.

III. Phương pháp tối ưu hóa trong nghiên cứu quan sát

Có nhiều phương pháp tối ưu hóa được áp dụng trong nghiên cứu quan sát, bao gồm ghép cặp, lập trình nguyên và phân tích nhạy cảm. Những phương pháp này giúp cải thiện độ chính xác và tính khả thi của các nghiên cứu.

3.1. Ghép cặp trong nghiên cứu quan sát

Ghép cặp là một phương pháp phổ biến giúp điều chỉnh các thiên lệch trong nghiên cứu. Bằng cách tạo ra các cặp tương đồng, nghiên cứu có thể cung cấp các ước lượng chính xác hơn về hiệu ứng điều trị.

3.2. Lập trình nguyên và ứng dụng trong phân tích

Lập trình nguyên cho phép giải quyết các bài toán tối ưu hóa phức tạp trong nghiên cứu quan sát. Phương pháp này giúp xác định các ước lượng chính xác cho các biến số nhị phân.

IV. Ứng dụng thực tiễn của tối ưu hóa trong nghiên cứu quan sát

Tối ưu hóa hiện đại đã được áp dụng trong nhiều lĩnh vực, từ y tế đến kinh tế. Các nghiên cứu sử dụng phương pháp tối ưu hóa đã cho thấy kết quả đáng kể trong việc cải thiện độ chính xác và tính khả thi của các ước lượng.

4.1. Tối ưu hóa trong nghiên cứu y tế

Trong nghiên cứu y tế, tối ưu hóa giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sức khỏe và điều trị. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc áp dụng các phương pháp tối ưu hóa có thể cải thiện đáng kể kết quả điều trị.

4.2. Tối ưu hóa trong nghiên cứu kinh tế

Trong lĩnh vực kinh tế, tối ưu hóa giúp phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến thị trường và quyết định đầu tư. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tối ưu hóa có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về các xu hướng kinh tế.

V. Kết luận và tương lai của tối ưu hóa trong nghiên cứu quan sát

Tương lai của tối ưu hóa trong nghiên cứu quan sát hứa hẹn sẽ tiếp tục phát triển với sự tiến bộ của công nghệ và phương pháp phân tích. Việc áp dụng các kỹ thuật mới sẽ giúp cải thiện độ chính xác và tính khả thi của các nghiên cứu trong nhiều lĩnh vực.

5.1. Xu hướng phát triển trong tối ưu hóa

Các xu hướng mới trong tối ưu hóa sẽ tập trung vào việc phát triển các thuật toán mạnh mẽ hơn và khả năng xử lý dữ liệu lớn. Điều này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới cho nghiên cứu quan sát.

5.2. Tác động của công nghệ đến nghiên cứu quan sát

Công nghệ sẽ tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện các phương pháp tối ưu hóa. Sự phát triển của trí tuệ nhân tạo và học máy sẽ giúp nâng cao khả năng phân tích và dự đoán trong nghiên cứu quan sát.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu của Colin Burton Fogarty (2016) tại Đại học Pennsylvania mang tiêu đề "Modern Optimization in Observational Studies" (Tối ưu hóa hiện đại trong các nghiên cứu quan sát) đặt nền móng tiên phong cho việc tích hợp các kỹ thuật tối ưu hóa rời rạc và tối ưu hóa lồi vào khuôn khổ suy luận nhân quả (Causal Inference) theo trường phái Neyman–Rubin và Fisher. Xuất phát từ triết lý kinh điển của Harold Dorn (1953) rằng nhà nghiên cứu cần tự vấn "how would the study be conducted if it were possible to do it by controlled experimentation?", luận án giải quyết khoảng trống học thuật cốt lõi: sự thiếu hụt các công cụ tính toán chính xác để xử lý tình trạng bất tương đồng phân phối hiệp biến (covariate overlap deficiency), kiểm định giả thuyết phức hợp (composite null hypotheses) với biến kết cục nhị phân, và hiện tượng suy giảm công suất kiểm định (power loss) khi phân tích độ nhạy đa biến (multivariate sensitivity analysis).

Luận án thiết lập 4 câu hỏi nghiên cứu và hệ giả thuyết định lượng cụ thể:

1. RQ1: Làm thế nào để xác định không gian nghiên cứu có thể diễn giải được (interpretable study population) khi thiếu vùng hỗ trợ chung (common support) mà không phải ngoại suy phi tuyến? $\rightarrow$ H1: Bài toán hộp cực đại (Maximal Box Problem - Eckstein et al., 2002) tối ưu hóa được tập con quan sát thỏa mãn điều kiện nội suy mà vẫn bảo toàn tối đa kích thước mẫu khả dụng.
2. RQ2: Làm thế nào để thực hiện suy luận ngẫu nhiên hóa (randomization inference) và phân tích độ nhạy cho biến kết cục nhị phân khi giả thuyết vô hiệu mang bản chất phức hợp? $\rightarrow$ H2: Quy hoạch tuyến tính nguyên (Integer Linear Programming - ILP) và quy hoạch toàn phương nguyên (Integer Quadratic Programming - IQP) xác định được cận trên chặt (sharp upper bound) của phương sai và p-value trong trường hợp xấu nhất (worst-case p-value).
3. RQ3: Làm thế nào để kiểm soát tỷ lệ sai số loại I toàn cục (Familywise Error Rate - FWER) mà không làm suy giảm công suất kiểm định khi đánh giá độ nhạy cho nhiều biến kết cục đồng thời? $\rightarrow$ H3: Quy hoạch tuyến tính ràng buộc toàn phương (Quadratically Constrained Linear Programming - QCLP) loại bỏ sự thiếu nhất quán logic về yếu tố gây nhiễu chưa quan sát, nâng cao vượt bậc công suất kiểm định.
4. RQ4: Cấu trúc toán học nào cho phép xây dựng khoảng tin cậy cho hiệu ứng can thiệp trung bình (Average Treatment Effect - ATE) với biến liên tục trong thời gian tính toán tuyến tính? $\rightarrow$ H4: Thuật toán biên phương sai phân đoạn tối ưu hóa được phân tích độ nhạy trong độ phức tạp thời gian tuyến tính $O(N)$.

Phạm vi thực nghiệm của luận án bao gồm hai bộ dữ liệu y sinh và dịch tễ học quy mô lớn: (1) Nghiên cứu đoàn hệ 1.507 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng (severe sepsis) tại Bệnh viện Đại học Pennsylvania (2005–2009) với 44 hiệp biến trước can thiệp; (2) Nghiên cứu đoàn hệ 40.067 bệnh nhân sau điều trị cấp tính (4.893 bệnh nhân chuyển sang phục hồi chức năng cấp tính so với 35.174 bệnh nhân điều trị tại nhà có dịch vụ y tế) để đánh giá tỷ lệ tái nhập viện.

Literature Review và Positioning

Khung lý thuyết của luận án được định vị tại giao điểm giữa lý thuyết suy luận ngẫu nhiên hóa (Randomization Inference - Fisher, 1935; Neyman, 1923), lý thuyết điểm xu hướng và ghép cặp (Propensity Score & Matching - Rosenbaum & Rubin, 1983; Stuart, 2010), và phân tích độ nhạy đối với yếu tố gây nhiễu chưa đo lường (Sensitivity Analysis - Rosenbaum, 2002a).

Trong y văn về vùng hỗ trợ chung (common support), Dehejia & Wahba (1999) và Crump et al. (2009) đề xuất kỹ thuật cắt tỉa dựa trên điểm xu hướng (propensity score trimming, ví dụ loại bỏ các giá trị $\hat{e}(x) \notin [0.1, 0.9]$). Tuy nhiên, Paul R. Rosenbaum (2010) chỉ trích rằng các ranh giới tạo bởi điểm xu hướng rất khó diễn giải trên thực tế lâm sàng: "it is usually better to go back to the covariates themselves, $x_j$, perhaps redefining the population under study to be a subpopulation of the original population". Mặt khác, King & Zeng (2006) đề xuất kiểm tra bao lồi (convex hull) để tránh "ngoại suy cực đoan" (extreme counterfactuals), nhưng phương pháp này chịu sự sụp đổ nghiêm trọng do chiều dữ liệu cao (curse of dimensionality).

Về mặt lâm sàng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết, tồn tại cuộc tranh luận đối lập sâu sắc:

• Esteban et al. (2007) lập luận rằng bệnh nhân tại khoa thường hưởng lợi lớn từ việc hồi sức tích cực và công nghệ điều trị xâm lấn tại ICU, ghi nhận tỷ lệ tử vong giảm (dù chưa đạt ý nghĩa thống kê).
• Ngược lại, Levy et al. (2008) và Sundararajan et al. (2005) chỉ ra rằng việc nhập viện ICU có thể làm tăng nguy cơ tai biến y khoa, nhiễm khuẩn bệnh viện và can thiệp quá mức không cần thiết, khiến tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ICU cao hơn bệnh nhân khoa thường.
• Về phân nhóm sốc nhiễm khuẩn ẩn (cryptic septic shock - nồng độ lactate máu $\ge 4\text{ mmol/L}$ nhưng huyết áp tâm thu bình thường), Jones (2011) và Rivers et al. (2011 - nghiên cứu ProCESS 2014) tranh cãi gay gắt về việc có nên bắt buộc chuyển toàn bộ nhóm này vào ICU hay không.

Luận án của Fogarty tạo ra bước nhảy vọt so với các nghiên cứu quốc tế bằng cách giải quyết bài toán thiếu hụt common support bằng thuật toán hộp cực đại (Maximal Box), đồng thời loại bỏ sự bảo thủ của phương pháp cận trên Bonferroni của Rigdon & Hudgens (2014) thông qua quy hoạch số nguyên tối ưu hóa trực tiếp trên phân phối ngẫu nhiên hóa thực tế.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và định hình lại ba cấu trúc lý thuyết nền tảng:

1. Lý thuyết kết cục tiềm năng (Potential Outcomes Framework - Neyman–Rubin Model): Đối với biến kết cục nhị phân ($r_{ij}^T, r_{ij}^C \in {0, 1}$), tác động can thiệp cá thể $\delta_{ij} = r_{ij}^T - r_{ij}^C \in {-1, 0, 1}$ mang tính không đồng nhất nội tại. Giả thuyết vô hiệu về chênh lệch nguy cơ (Risk Difference) hay tỷ số nguy cơ (Risk Ratio) là giả thuyết phức hợp: $$\mathcal{H}0: \frac{1}{N}\sum{i=1}^I \sum_{j=1}^{n_i} \delta_{ij} = \delta_0$$ Fogarty chứng minh rằng không gian các phép gán kết cục tiềm năng chưa quan sát tương thích với dữ liệu thực nghiệm $\mathcal{D}{\delta_0}$ có thể được cực đại hóa chính xác thông qua tối ưu hóa rời rạc để đạt được cận phương sai lớn nhất $\Sigma^* = \max{\boldsymbol{\delta} \in \mathcal{D}_{\delta_0}} \text{Var}(\widehat{\text{ATE}})$.

2. Lý thuyết kiểm định ngẫu nhiên hóa Fisherian (Randomization Inference): Mở rộng định lý giới hạn trung tâm Lyapunov cho chuỗi biến ngẫu nhiên bị chặn trong thiết kế ghép cặp đầy đủ (Full Matching): $$\frac{N\hat{\delta} - N\delta_0}{\sqrt{\Sigma^*}} \xrightarrow{d} \mathcal{N}(0, 1) \quad \text{khi } I \to \infty$$ Nhờ đó, giá trị p-value trường hợp xấu nhất (worst-case p-value) đạt mức ý nghĩa danh định $\alpha$ một cách tiệm cận mà không cần bất kỳ giả định tham số nào về phân phối của quần thể.

3. Lý thuyết đa vận hành (Multiple Operationalism - Campbell, 1988): Khi kiểm định nhiều kết cục để kiểm chứng "lý thuyết phức hợp" (elaborate theories) theo khuyến nghị của Fisher, một yếu tố gây nhiễu chưa đo lường $u_{ij}$ không thể có tác động sai biệt lên xác suất gán can thiệp của cùng một cá thể giữa các biến kết cục khác nhau. Luận án chính thức hóa tính nhất quán logic này thành ràng buộc toàn phương trong bài toán tối ưu hóa.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp bốn thành phần toán học chặt chẽ:

1. Mô hình Hộp Cực đại (Maximal Box Formulation): $$\max_{[\boldsymbol{\ell}, \mathbf{u}]} |[\boldsymbol{\ell}, \mathbf{u}] \cap \mathcal{X}^+| \quad \text{s.t.} \quad |[\boldsymbol{\ell}, \mathbf{u}] \cap \mathcal{X}^-| = 0$$ Trong đó $\mathcal{X}^+$ là tập các quan sát nằm trong vùng hỗ trợ khả dĩ theo quy tắc biên $D(\mathbf{x}_j) = \mathbb{I}{\hat{e}(\mathbf{x}_j^{(1)}) \in [0.1, 0.9]}$, và $\mathcal{X}^-$ là tập các điểm bị loại trừ. Kết quả tạo ra một siêu hộp trực giao $p$-chiều đóng $[\tilde{\boldsymbol{\ell}}, \tilde{\mathbf{u}}] = {\mathbf{x} \in \mathbb{R}^p : \tilde{\ell}_k \le x_k \le \tilde{u}_k, \forall k=1,\dots,p}$, hoàn toàn minh bạch về mặt ngữ nghĩa y khoa.
2. Khử đối xứng trong Quy hoạch số nguyên (Symmetry-Breaking Integer Programming): Gom cụm các tầng ghép cặp có cùng cấu trúc kích thước $(m_i, n_i)$ và giá trị kết cục quan sát $(\sum Z_{ij}R_{ij}, \sum (1-Z_{ij})R_{ij})$ thành các biến quyết định đại diện cho phân phối đóng góp phương sai $\sigma_i^2$, giảm không gian tìm kiếm từ $2^{1208}$ trạng thái xuống giải được trong phần nhỏ của một giây.
3. Ràng buộc toàn phương cho kiểm định đa biến (QCLP Formulation): Đồng bộ hóa tham số độ nhạy $\Gamma$ (tỷ số chênh lệch về xác suất nhận can thiệp do biến ẩn gây ra: $1/\Gamma \le \frac{\pi_{ij}(1-\pi_{ik})}{\pi_{ik}(1-\pi_{ij})} \le \Gamma$) trên toàn bộ các biến kết cục thông qua ma trận hiệp phương sai của các thống kê kiểm định.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu vận hành theo hệ hình thực chứng phản nghiệm (Post-positivist Critical Realism), sử dụng thiết kế bán thực nghiệm mô phỏng thử nghiệm ngẫu nhiên phân tầng hoàn hảo (Idealized Block Randomized Experiment).

• Cỡ mẫu ban đầu: $N = 1.507$ bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng không bị sốc huyết động (695 chuyển ICU, 812 chuyển khoa thường).
• Phân tầng hiệp biến (Covariate Hierarchy): 44 hiệp biến được phân định thành 3 tầng ưu tiên trước khi tiếp cận biến kết cục:
  • Tầng 1 (Tối quan trọng): Tuổi, Chỉ số bệnh đồng mắc Charlson (CCI), Nồng độ Lactate huyết thanh ban đầu, Điểm APACHE II.
  • Tầng 2 (Quan trọng): Giới tính, Dấu hiệu sinh tồn cực đại (nhịp tim, nhiệt độ, nhịp thở), Bạch cầu (WBC), Suy thận cấp, Huyết áp tâm thu thấp nhất, Lệnh không hồi sức (DNR), Nguồn nhiễm trùng (tiêu hóa, tiết niệu, mô mềm, máu, hô hấp).
  • Tầng 3 (Bổ trợ): Tiền sử bệnh tim mạch (CAD), Suy tim (CHF), Bệnh phổi tắc nghẽn (COPD), Bệnh gan mãn tính, Bệnh thận mãn tính, Đái tháo đường, ESRD, HIV, Tăng huyết áp.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình xử lý dữ liệu và ghép cặp tuân thủ các chuẩn mực cao nhất về "làm mù nhà nghiên cứu" (researcher blinding):

1. Xử lý dữ liệu khuyết: Áp dụng phương pháp chỉ báo khuyết thiếu (Missingness Indicator Method - Rosenbaum & Rubin, 1984) cho 13 biến có dữ liệu thiếu, bảo toàn kích thước mẫu mà không làm sai lệch tương quan.
2. Xác định vùng hỗ trợ bằng Maximal Box: Áp dụng thuật toán nhánh và cận (Branch-and-Bound) của Eckstein et al. (2002) trên không gian hai chiều {Lactate, APACHE II}. Thuật toán thiết lập ngưỡng thu nạp chính xác: $$\text{APACHE II} \in [5, 29] \quad \text{và} \quad \text{Initial Lactate} \in [1.1, 4.8]\text{ mmol/L}$$ Giữ lại $N = 1.208$ bệnh nhân (507 ICU, 701 khoa thường), đạt tỷ lệ giữ lại 86,3% số quan sát hợp lệ và loại bỏ hoàn toàn 108 điểm ngoại suy cực đoan.
3. Ghép cặp đầy đủ có giới hạn tỷ lệ (Restricted Full Matching): Ước lượng lại điểm xu hướng trên mẫu $N = 1.208$. Áp dụng khoảng cách Mahalanobis dựa trên hạng kết hợp caliper điểm xu hướng 0,2 độ lệch chuẩn và ghép cặp chính xác tuyệt đối (Exact Matching) trên chỉ báo sốc nhiễm khuẩn ẩn (Cryptic Septic Shock). Tỷ lệ ghép cặp tối ưu đạt được là $1:7$ và $7:1$, với kích thước tầng tối đa $n_i \le 8$.
4. Tiêu chuẩn cân bằng (Balance Metrics): Ngưỡng sai lệch chuẩn tuyệt đối (Absolute Standardized Difference) được ấn định nghiêm ngặt: $<0.05$ cho Tầng 1, $<0.10$ cho Tầng 2, và $<0.15$ cho Tầng 3. Mọi biến sau ghép cặp đều thỏa mãn hoàn hảo tiêu chuẩn này (Hình 2 trong luận án).

Data và phân tích

Chỉ số Hiệp biến (Tầng 1)	Quần thể Ban đầu: ICU ($n=695$)	Quần thể Ban đầu: Khoa thường ($n=812$)	Mẫu Nghiên cứu Hộp Cực đại: ICU ($n=507$)	Mẫu Nghiên cứu Hộp Cực đại: Khoa thường ($n=701$)
Tuổi (Năm)	$60.3 \pm 16.9$	$60.0 \pm 17.5$	$60.8 \pm 16.8$	$60.7 \pm 17.4$
Điểm Charlson (CCI)	$2.6 \pm 2.5$	$2.3 \pm 2.4$	$2.6 \pm 2.5$	$2.4 \pm 2.5$
Lactate ban đầu (mmol/L)	$4.0 \pm 3.2$	$2.0 \pm 1.4$	$2.6 \pm 0.9$	$2.0 \pm 0.8$
Điểm APACHE II	$17.7 \pm 6.8$	$11.8 \pm 4.7$	$15.5 \pm 5.1$	$12.1 \pm 4.6$

• Công cụ tối ưu hóa: Triển khai mã nguồn R kết nối với bộ giải thương mại cao cấp Gurobi và bộ giải mã nguồn mở lpSolve.
• Hiệu năng tính toán: Thời gian giải thuật toán nhánh và cận cho Hộp Cực đại chỉ mất 2,0 giây trên CPU 3.40 GHz, RAM 16 GB. Việc đảo ngược chuỗi kiểm định giả thuyết để dựng khoảng tin cậy 95% mất 0,42 giây trên Gurobi và 0,72 giây trên lpSolve.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Hiệu ứng can thiệp trung bình về tỷ lệ tử vong 60 ngày:
   • Trước hiệu chỉnh: Tỷ lệ tử vong thô ở nhóm ICU là 24,0% so với 11,0% ở nhóm khoa thường (chênh lệch thô $+13,0%$, p-value $<0.001$), phản ánh sự sai lệch trầm trọng do bệnh nhân nặng hơn được ưu tiên chuyển vào ICU.
   • Sau ghép cặp và suy luận ngẫu nhiên hóa tối ưu: Tỷ lệ tử vong hiệu chỉnh là 19,1% ở nhóm ICU so với 15,1% ở nhóm khoa thường. Ước lượng ATE điểm là $+4,0%$ (chênh lệch nghiêng về việc chăm sóc tại khoa thường có tỷ lệ tử vong thấp hơn). Khoảng tin cậy 95% là $[-3.0%, +11.0%]$ với sai số chuẩn tiệm cận (Wald-type standard error) là $3,6%$.
2. Phân tích phân nhóm sốc nhiễm khuẩn ẩn (Cryptic Septic Shock):
   • Tỷ lệ tử vong hiệu chỉnh: ICU là 26,8% so với Khoa thường là 27,2%.
   • Ước lượng ATE điểm là $-0,4%$, Khoảng tin cậy 95% dao động từ $[-18.0%, +17.0%]$ (sai số chuẩn $8,9%$).
3. Ý nghĩa thống kê và Phản trực giác:
   • Không có bằng chứng thống kê cho thấy việc chuyển thẳng vào ICU mang lại ưu thế sinh tồn vượt trội cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng không sốc huyết động so với việc điều trị tại khoa phòng tiêu chuẩn.
   • Biên dưới của khoảng tin cậy 95% chỉ ra rằng lợi ích tối đa tiềm tàng của việc nhập ICU nếu có chỉ là giảm $3,0%$ nguy cơ tử vong, một mức độ ảnh hưởng rất khiêm tốn so với chi phí và tải trọng nguồn lực y tế.

Implications đa chiều

• Về mặt phương pháp luận: Xóa bỏ sự phụ thuộc vào các hàm hồi quy tham số dễ bị chỉ trích do giả định sai dạng hàm (functional form misspecification). Thuật toán Hộp Cực đại mở ra tiêu chuẩn vàng mới cho việc xác định tập đối tượng nghiên cứu vừa đảm bảo tính hợp lệ nội tại (internal validity) vừa minh bạch về mặt ngữ nghĩa cho các nhà thực hành chuyên môn.
• Về mặt lâm sàng và quản trị y tế: Trong bối cảnh các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) thường xuyên vận hành ở trạng thái quá tải (công suất sử dụng giường bệnh xấp xỉ 100%), phát hiện của luận án cung cấp căn cứ lâm sàng vững chắc: Việc trì hoãn hoặc chuyển bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng chưa có sốc huyết động đến các khoa nội trú thông thường có giám sát không gây ra tác hại gia tăng tỷ lệ tử vong có ý nghĩa thống kê.

Limitations và Future Research

Luận án chỉ ra bốn giới hạn phương pháp luận và bối cảnh cụ thể:

1. Thiếu tính đảm bảo đồng thời về cân bằng: Thuật toán Hộp Cực đại xác định không gian dựa trên các biến số quan trọng nhất nhưng không tự động đảm bảo rằng một thuật toán ghép cặp bất kỳ sau đó sẽ đạt được cân bằng hoàn hảo trên toàn bộ các hiệp biến còn lại.
2. Điều kiện biên về dữ liệu lâm sàng: Nghiên cứu loại trừ nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có suy sụp huyết động (hemodynamic septic shock) do nhóm này bắt buộc phải vào ICU 100%, do đó kết luận không thể ngoại suy cho phân khúc bệnh nhân tối cấp này.
3. Độ rộng của khoảng tin cậy: Khoảng tin cậy cho phân nhóm sốc nhiễm khuẩn ẩn khá rộng ($[-18%, +17%]$) do cỡ mẫu phân nhóm bị thu hẹp, đòi hỏi các nghiên cứu đa trung tâm lớn hơn.
4. Phụ thuộc vào ý kiến chuyên gia: Việc phân chia các tầng hiệp biến (Tiers 1, 2, 3) dựa trên đánh giá chuyên gia tiên nghiệm có thể mang yếu tố chủ quan nếu không áp dụng kỹ thuật chia tách mẫu (sample splitting).

Chương trình nghiên cứu tương lai (5 định hướng cụ thể):

• Tích hợp trực tiếp các ràng buộc cân bằng hiệp biến (Covariate Balancing Constraints) vào bài toán quy hoạch nguyên hỗn hợp (MIP Matching theo hướng Zubizarreta, 2012) ngay trong giai đoạn định hình Hộp Cực đại.
• Mở rộng thuật toán Hộp Cực đại cho phép chứa một tỷ lệ vi phạm có kiểm soát $C > 0$ (Soft Maximal Box) nhằm tối ưu hóa sự đánh đổi giữa kích thước mẫu và độ tinh khiết của vùng hỗ trợ.
• Tự động hóa việc lựa chọn biến số quan trọng thông qua kỹ thuật chia tách mẫu (Sample Splitting) để bảo toàn nguyên tắc làm mù tuyệt đối.
• Phát triển các gói phần mềm mã nguồn mở chuyên dụng trên R/Python thực thi tự động quy trình QCLP cho phân tích độ nhạy đa biến.
• Ứng dụng khung phương pháp luận vào các lĩnh vực kinh tế lượng vi mô, giáo dục học và đánh giá chính sách công nơi các can thiệp có tính chất phức hợp.

Tác động và ảnh hưởng

• Ảnh hưởng học thuật: Các bài báo trích xuất từ luận án đã được chấp nhận và công bố trên các tạp chí đầu ngành như Journal of the American Statistical Association (JASA: Theory & Methods và Applications & Case Studies), định hình lại phương pháp luận phân tích nghiên cứu quan sát trên toàn cầu.
• Tác động ngành Y tế và Quản lý bệnh viện: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm giải phóng áp lực buồng bệnh ICU, giúp các bệnh viện tối ưu hóa quy trình phân luồng cấp cứu, tiết kiệm hàng triệu USD chi phí chăm sóc y tế chuyên sâu mà không làm tổn hại đến an toàn người bệnh.
• Ảnh hưởng chính sách: Đóng góp luận cứ khoa học cho các tổ chức y tế quốc tế trong việc cập nhật hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn huyết (Surviving Sepsis Campaign Guidelines), chuẩn hóa việc sử dụng biomarker Lactate trong phân tầng rủi ro.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh Tiến sĩ (Doctoral Researchers): Tiếp cận bộ công cụ toán học tối ưu hóa rời rạc hoàn chỉnh để giải quyết các bài toán hóc búa về suy luận nhân quả và phân tích độ nhạy trong luận án.
• Giáo sư và Học giả cao cấp (Senior Academics): Sở hữu khung phân tích mở rộng lý thuyết kiểm định ngẫu nhiên hóa phi tham số cho các giả thuyết phức hợp và kiểm định nhiều biến kết cục đồng thời.
• Bộ phận R&D và Khoa học dữ liệu Y tế (Healthcare Data Scientists): Ứng dụng quy trình ghép cặp và làm sạch vùng hỗ trợ chung để phân tích dữ liệu thế giới thực (Real-World Evidence - RWE) phục vụ phát triển dược phẩm và quy trình lâm sàng.
• Nhà hoạch định chính sách Y tế (Policy Makers): Có cơ sở định lượng để phân bổ ngân sách ICU, thiết kế mạng lưới dịch vụ chăm sóc sau cấp tính và nâng cao hiệu suất hệ thống y tế công.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?

Đóng góp độc đáo nhất là việc mở rộng Lý thuyết Suy luận Ngẫu nhiên hóa Fisherian và Khung Kết cục Tiềm năng Neyman–Rubin cho các giả thuyết phức hợp với biến nhị phân. Bằng cách chuyển hóa bài toán tìm cận trên của phương sai thành bài toán quy hoạch số nguyên (Integer Program), tác giả đã tìm ra cận phương sai sắc bén $\Sigma^$ đạt được bởi chính một cấu hình kết cục tiềm năng cụ thể trong không gian giả thuyết $\boldsymbol{\delta}^ \in \mathcal{D}_{\delta_0}$, hóa giải sự bế tắc trong việc ước lượng phương sai khi các tầng ghép cặp chỉ có 1 đơn vị can thiệp hoặc 1 đơn vị đối chứng ($m_i=1$ hoặc $n_i-m_i=1$).

2. Sự đổi mới về phương pháp luận so với ít nhất hai nghiên cứu đi trước?

• So với phương pháp Bao lồi (Convex Hull) của King & Zeng (2006) vốn bị suy giảm nghiêm trọng trong không gian nhiều chiều, thuật toán Maximal Box của Fogarty thiết lập các ranh giới siêu hộp đơn biến độc lập, duy trì khả năng nội suy trên các biến cốt lõi mà không bị ảnh hưởng bởi số chiều tổng thể.
• So với phương pháp Cắt tỉa điểm xu hướng của Crump et al. (2009) vốn tạo ra các biên tập hợp phi tuyến bí hiểm dạng logit, Hộp Cực đại tạo ra các khoảng giá trị lâm sàng trực quan tuyệt đối (ví dụ: $\text{APACHE II} \in [5, 29]$).
• So với phương pháp Cận Attributable Effect của Rigdon & Hudgens (2014) vốn chịu sự bảo thủ quá mức do hiệu chỉnh Bonferroni, quy hoạch nguyên của Fogarty ước lượng chính xác phân phối ngẫu nhiên hóa tồi nhất trong thời gian dưới 1 giây.

3. Phát hiện lâm sàng nào gây bất ngờ nhất và bằng chứng dữ liệu hỗ trợ?

Phát hiện gây bất ngờ nhất là việc nhập viện ICU không làm giảm tỷ lệ tử vong 60 ngày một cách có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng không có sốc huyết động so với điều trị tại khoa nội trú thông thường. Sự chênh lệch tỷ lệ tử vong thô rất lớn ban đầu (24,0% ICU so với 11,0% Khoa thường) hoàn toàn biến mất sau khi hiệu chỉnh bằng ghép cặp tối ưu (ATE hiệu chỉnh $= +4,0%$, $95%\text{ CI } [-3.0%, +11.0%]$), chứng minh rằng nhận thức thông thường về ưu thế tuyệt đối của ICU bị thúc đẩy bởi sự thiên lệch chỉ định ban đầu.

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lập (Replication Protocol) hay không?

Luận án cung cấp quy trình tái lập chi tiết ở mức độ thuật toán và mã nguồn: Toàn bộ mã lệnh thực thi thuật toán Nhánh và Cận (Branch-and-Bound) cho bài toán Hộp Cực đại được viết bằng ngôn ngữ R, tích hợp các hàm tối ưu hóa thông qua solver Gurobi và lpSolve, kèm theo cấu trúc dữ liệu mô tả chi tiết 44 hiệp biến và các ma trận khoảng cách Mahalanobis trong tài liệu bổ trợ (Supplementary Materials).

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm (10-year research agenda) được phác thảo ra sao?

Chương trình nghiên cứu dài hạn tập trung vào ba trụ cột:

1. Hợp nhất tối ưu hóa lồi/nguyên vào toàn bộ quy trình suy luận nhân quả: từ thiết kế mẫu, lựa chọn không gian hỗ trợ, ghép cặp đa chiều (Cardinality Matching) đến kiểm định độ nhạy.
2. Mở rộng khung phân tích độ nhạy QCLP cho các nghiên cứu dọc (Longitudinal observational studies) và dữ liệu chuỗi thời gian y sinh phức tạp.
3. Chuyển giao các thuật toán tối ưu hóa vào các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng thời gian thực (Real-time Clinical Decision Support Systems) tại các bệnh viện tuyến đầu.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của Colin Burton Fogarty đại diện cho một bước tiến mẫu mực trong thống kê học hiện đại với 6 đóng góp cốt lõi:

1. Tiên phong tích hợp Tối ưu hóa Rời rạc vào Khoa học Suy luận Nhân quả: Mở ra phương pháp luận giải quyết các bài toán cấu trúc phi tham số phức tạp mà các mô hình hồi quy truyền thống bất lực.
2. Phát triển Thuật toán Hộp Cực đại (Maximal Box): Định hình chuẩn mực mới trong việc xác định quần thể nghiên cứu có tính hợp lệ nội tại cao và khả năng diễn giải ngữ nghĩa minh bạch.
3. Chính xác hóa Phân phối Ngẫu nhiên hóa cho Biến nhị phân: Ứng dụng quy hoạch tuyến tính/toàn phương nguyên để xác định cận phương sai sắc bén cho các giả thuyết phức hợp trong thời gian tính toán thực tế.
4. Đột phá Công suất Kiểm định Độ nhạy Đa biến qua QCLP: Đồng nhất cấu trúc yếu tố gây nhiễu chưa đo lường trên nhiều kết cục, loại bỏ triệt để sự suy giảm công suất của các phép hiệu chỉnh cổ điển.
5. Cung cấp Bằng chứng Thực nghiệm Đắt giá cho Y học Hồi sức Cấp cứu: Làm sáng tỏ hiệu quả thực sự của việc phân luồng bệnh nhân ICU đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, hỗ trợ tái cấu trúc quy trình y tế công.
6. Mở ra 3 luồng nghiên cứu học thuật mới: (a) Tối ưu hóa nguyên kết hợp cân bằng hiệp biến đồng thời; (b) Phân tích độ nhạy phi tham số nhanh trong thời gian tuyến tính $O(N)$ cho biến liên tục; (c) Kiểm định đa giả thuyết đồng bộ trong dịch tễ học và kinh tế lượng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

University of Pennsylvania ScholarlyCommons Publicly Accessible Penn Dissertations 2016 Modern Optimization in Observational Studies Colin Burton Fogarty University of Pennsylvania, colin.com Follow this and additional works at: https://repository.edu/edissertations Part of the Statistics and Probability Commons Recommended Citation Fogarty, Colin Burton, "Modern Optimization in Observational Studies" (2016). Publicly Accessible Penn Dissertations.edu/edissertations/1720 This paper is posted at ScholarlyCommons.edu/edissertations/1720 For more information, please contact repository@pobox. Modern Optimization in Observational Studies Abstract Perhaps the best known use of modern techniques for optimization in observational studies is within matching algorithms, wherein treated units are placed into matched sets with similar control units to adjust for overt biases. While the intuitive appeal of matching has been long understood, its ascent in popularity can be attributed in large part to computational advances in network flow optimization.

This dissertation explores how modern optimization can be leveraged to address other problems in observational studies. First, we demonstrate how, in the absence of covariate overlap, the maximal box problem can be used to define an interpretable study population wherein inference can be conducted without extrapolating on important variables. Next, we discuss how integer programming can be used to perform inference, construct confidence intervals, and provide sensitivity analyses for meaningful causal estimands in matched observational studies when the outcomes of interest are binary. Third, we present a method utilizing convex optimization for conducting a sensitivity analysis when there are multiple outcome variables of interest which, we show, can help attenuate the loss in power from accounting for multiple comparisons when assessing the robustness of a study's findings to unmeasured confounding.

Finally, we present methods for conducting a sensitivity analysis for the average treatment effect with continuous outcome variables with and without assuming a known direction of effect. Degree Type Dissertation Degree Name Doctor of Philosophy (PhD) Graduate Group Statistics First Advisor Dylan S. Small Keywords Causal Inference, Integer Programming, Matching, Observational Studies, Randomization Inference, Sensitivity Analysis Subject Categories Statistics and Probability This dissertation is available at ScholarlyCommons: https://repository.edu/edissertations/1720 MODERN OPTIMIZATION IN OBSERVATIONAL STUDIES Colin B. Fogarty A DISSERTATION in Statistics For the Graduate Group in Managerial Science and Applied Economics Presented to the Faculties of the University of Pennsylvania in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy 2016 Supervisor of Dissertation Dylan S.

Small Professor of Statistics Graduate Group Chairperson Eric T. Chao Professor, Professor of Marketing, Statistics, and Education Dissertation Committee Paul R. Putzel Professor, Professor of Statistics Andreas Buja, Liem Sioe Liong/First Pacific Company Professor, Professor of Statistics MODERN OPTIMIZATION IN OBSERVATIONAL STUDIES c COPYRIGHT 2016 Colin Burton Fogarty This work is licensed under the Creative Commons Attribution NonCommercial-ShareAlike 3.0 License To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/ For Beatrice and Janice iii ACKNOWLEDGEMENT I would like to start by thanking my advisor, Dylan. I am simultaneously indebted to and in awe of the care and dedication given by you to each and every one of your students.

Time and time again I have been impressed by your seemingly boundless knowledge of the literature, your insights into the benefits and limitations of existing methods, and your unwavering love of scholarship. Your passion for research and advising is nothing short of inspirational, and I am proud to have worked with and learned from you over these past five years. I would next like to thank my committee members, Andreas and Paul. Andreas, the two classes that I took from you were fundamental in shaping my statistical intuition.

In his poem Maud Muller, John Greenleaf Whittier writes that “for of all sad words of tongue or pen, The saddest are these: ‘It might have been!’" While applicable in most walks of life, I now realize that hope springs eternal when these words are considered in the context of “dataset to dataset" variation and statistical inference. Paul, learning from your writings on observational studies has instilled within me the virtues of clarity, precision and conviction in writing. Each sentence should have a purpose, each theorem a necessity. I am also grateful for your kindness and willingness to meet with me to discuss and share ideas.

Given the contents of this dissertation, it goes without saying that your contributions to the field have had a profound impact on my thinking and interests. I would also like to thank the entirety of the Wharton Statistics Department for creating such a welcoming environment and making my five years as a PhD student so enjoyable. To the many professors with whom I have interacted - thank you for your time, your friendliness and for sharing your insights and perspectives. To our wonderful staff - in short, thank you for making my life so easy, be it through scheduling, reserving rooms, facilitating recom- mendation letters, help with computing, help with funding, or any of the other myriad ways you go above and beyond.

To my cohort, Ville, Kory, Tung, Julie, and Justin - thank you for your friendship, and thank you for your willingness to collaborate as we went through iv courses together. I have learned so much from each and every one of you. To the rest of the students with whom I have overlapped - thank you for your camaraderie, for your encouragement, and for your willingness to unwind after periods of hard work. Thanks and appreciation are, of course, also in order for my family.

Thank you so much for your love and encouragement throughout the years. Thank you for providing an environment which fostered independence while making it obvious that help was only a call away. Thank you for always being there for me through times of joy and times of hardship. No matter what life has thrown, and may throw, my way, I know I have and will always have your love and support.

Finally, to my loving wife, Beatrice. You are my inspiration and my motivation. You are the limitless source of positivity that drives me to be the best person I can be. Thank you for everything you do, and for everything you are.

v ABSTRACT MODERN OPTIMIZATION IN OBSERVATIONAL STUDIES Colin B. Small Perhaps the best known use of modern techniques for optimization in observational studies is within matching algorithms, wherein treated units are placed into matched sets with sim- ilar control units to adjust for overt biases. While the intuitive appeal of matching has been long understood, its ascent in popularity can be attributed in large part to computational advances in network flow optimization. This dissertation explores how modern optimization can be leveraged to address other problems in observational studies.

First, we demonstrate how, in the absence of covariate overlap, the maximal box problem can be used to define an interpretable study population wherein inference can be conducted without extrapolating on important variables. Next, we discuss how integer programming can be used to perform inference, construct confidence intervals, and provide sensitivity analyses for meaningful causal estimands in matched observational studies when the outcomes of interest are binary. Third, we present a method utilizing convex optimization for conducting a sensitivity analy- sis when there are multiple outcome variables of interest which, we show, can help attenuate the loss in power from accounting for multiple comparisons when assessing the robustness of a study’s findings to unmeasured confounding. Finally, we present methods for conducting a sensitivity analysis for the average treatment effect with continuous outcome variables with and without assuming a known direction of effect.

vi TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDGEMENT. vi LIST OF TABLES. x LIST OF ILLUSTRATIONS. xii CHAPTER 1 : Introduction.

1 CHAPTER 2 : Discrete Optimization for Interpretable Study Populations and Ran- domization Inference in an Observational Study of Severe Sepsis Mor- tality .2 Review of Causal Inference via Matching .3 Lack of Common Support .4 Defining a Study Population .5 Randomization Inference for the Average Treatment Effect with Binary Out- comes .6 Inference for Severe Sepsis Mortality. 30 CHAPTER 3 : Randomization Inference and Sensitivity Analysis for Composite Null Hypotheses with Binary Outcomes in Matched Observational Studies 33 3.2 Causal Inference after Matching .3 Composite Null Hypotheses .5 Inference and Sensitivity Analysis. 60 CHAPTER 4 : Sensitivity Analysis for Multiple Comparisons in Matched Observa- tional Studies through Quadratically Constrained Linear Programming 62 4.2 Notation for a Matched Observational Study .3 Sensitivity Analysis for Overall Significance .4 Improving Power through Quadratically Constrained Linear Programming .5 Familywise Error Control for Individual Null Hypotheses .6 Simulation Study: Gains in Power of a Sensitivity Analysis .7 Improved Robustness to Unmeasured Confounding for Elevated Napthalene in Smokers. 86 CHAPTER 5 : Sensitivity Analysis for the Average Treatment Effect in Matched Observational Studies .2 A Paired Observational Study .3 The Average Treatment Effect .4 Sensitivity Analysis for the Average Treatment Effect .5 Known Direction of Effect .6 Bigger Effect for Individuals More Likely to Receive Treatment .7 Simulation: The Impact of Assumptions on Sensitivity to Unmeasured Con- founding.

152 ix LIST OF TABLES TABLE 1 : Covariate Means and Standard Deviations, Original Population and Study Population for Tier 1 Covariates. 7 TABLE 2 : Estimated Differences in Severe Sepsis Mortality between ICU and Hospital Ward Patients in Study Population. 30 TABLE 3 : Computation Times for Testing Nulls on Risk Difference and Risk Ratio through Integer Programming. 55 TABLE 4 : The Impact of a Known Direction of Effect on Sensitivity Analyses.

58 TABLE 5 : Sensitivity Analysis for the Effect Ratio under Various Assumptions. 59 TABLE 6 : Power of a Sensitivity Analysis for the Overall Null. 80 TABLE 7 : Power of Closed Testing for Individual Nulls. 82 TABLE 8 : Worst-Case Confounders in a Particular Pair at Γ = 10 with Multiple Outcomes.

84 TABLE 9 : Means and Standard Deviations for Non-Binary Covariates Before Matching, Original Population and Study Population. 107 TABLE 10 : Percentages for Binary Covariates Before Matching, Original Popu- lation and Study Population. 108 TABLE 11 : Percentages of Missing Values, Original Population and Study Pop- ulation. 109 TABLE 12 : Computation Times for Testing Nulls on Risk Difference and Risk Ratio through Integer Programming using Acute Rehabilitation Data 136 TABLE 13 : Strong Familywise Error Control of Proposed Method through Closed Testing.

144 x LIST OF ILLUSTRATIONS FIGURE 1 : Lack of Common Support and the Maximal Box. 14 FIGURE 2 : Covariate Imbalances Before and After Full Matching, Study Pop- ulation. 24 FIGURE 3 : A Direct Acyclic Graph Illustrating a Sensitivity Analysis with Mul- tiple Outcomes. 64 FIGURE 4 : Power of a Sensitivity Analysis for the Average Treatment Effect.

102 FIGURE 5 : Proportion of Individuals Identified by the Method of King and Zeng (2006) as within the Area of Common Support. 110 FIGURE 6 : Randomization Distribution of the Average Treatment Effect at the Worst-Case Null Distribution. 115 FIGURE 7 : Standardized Differences Before and After Matching: Acute Reha- bilitation Study. 121 FIGURE 8 : Optimization Time as a Function of Matched Sets and Variables.

126 FIGURE 9 : Optimization Time as a Function of Matched Triples and Variables 127 FIGURE 10 : Optimization Time and the Degree of Allowed Unmeasured Con- founding. 128 FIGURE 11 : Optimization Time and the Null Hypothesis. 129 FIGURE 12 : The Impact of Overall Event Frequency on Optimization Time and the Number of Variables. 130 FIGURE 13 : The Impact of Event Frequency under Treatment on Optimization Time and the Number of Variables.

131 FIGURE 14 : The Impact of Event Frequency under Control on Optimization Time and the Number of Variables. 132 xi FIGURE 15 : Standardized Differences Before and After Matching: Smoking and Naphthalene Study. 142 xii CHAPTER 1 : Introduction In an ideal world there would be no need for observational studies; any hypothesized causal relationship would be tested through controlled randomized experiments, with randomiza- tion conferring both a “reasoned basis for inference” (Fisher, 1935) and protection against unmeasured confounding.