Chương 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa về tình trạng sử dụng nhiều thuốc 1. Định nghĩa Sử dụng nhiều loại thuốc (Polypharmacy) được định nghĩa là việc sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc khác nhau hoặc sử dụng thuốc vượt quá chỉ định, là một mối quan tâm ngày càng gia tăng ở người cao tuổi [3]. Định nghĩa này thường không bao gồm các loại thuốc sử dụng tại chỗ, thuốc thảo dược, các loại vitamin và khoáng chất.
Tuy nhiên, sử dụng nhiều thuốc (SDNT) nên bao gồm tất cả các loại thuốc, như thuốc theo đơn, thuốc không cần kê đơn, phương pháp bổ sung thay thế thuốc và chế độ ăn bổ sung. Một số tiêu chuẩn xác định tình trạng sử dụng nhiều thuốc Các tác giả đưa ra cách xác định tình trạng SDNT thường dựa trên số lượng thuốc sử dụng đồng thời, các loại thuốc bao gồm (như thuốc theo đơn, thuốc không cần đơn, thảo dược, vitamin…) và thời gian sử dụng. Có nhiều ngưỡng được các tác giả đưa ra để xác định tình trạng SDNT như ngưỡng ≥ 2 thuốc; ngưỡng ≥3 thuốc; ngưỡng ≥4 thuốc; ngưỡng ≥5 thuốc; ngưỡng ≥6 thuốc; ngưỡng ≥7 thuốc; ngưỡng ≥9 thuốc, ngưỡng ≥10 thuốc. Phần lớn các nghiên cứu áp dụng ngưỡng sử dụng từ 5 thuốc được kê đơn trở lên là tiêu chuẩn xác định tình trạng SDNT [3].
Theo thời gian, số lượng đồng thời sử dụng nhiều thuốc tăng lên, do vậy tiêu chuẩn về số lượng các thuốc cũng thay đổi. Những nghiên cứu ban đầu về tình trạng SDNT lấy tiêu chuẩn sử dụng đồng thời hai, ba, hoặc bốn thuốc. Năm 1997, Bjerrum và cộng sự định nghĩa tình trạng sử dụng đồng thời 2-4 loại thuốc là SDNT mức độ nhẹ, sử dụng từ 5 thuốc trở lên là SDLT mức độ nặng [7]. Năm 2000, Veehof và cộng sự phân loại việc sử dụng từ 2 đến 3 loại thuốc là SDNT mức độ nhẹ, từ 4 đến 5 thuốc là trung bình, từ 6 4 thuốc trở lên là nặng [9].
Năm 2011, Jyrkkä và cộng sự phân loại từ 0 đến 5 thuốc là không có SDNT, 6 đến 9 thuốc là có SDNT, từ 10 thuốc trở lên là SDNT quá mức [10]. Trong các nghiên cứu hiện nay, việc sử dụng từ 5 loại thuốc trở lên trở thành ngưỡng tiêu chuẩn cho tình trạng SDNT có liên quan với lâm sàng; mặt khác, phân loại mức độ sử dụng nhiều thuốc cũng được mở rộng và SDNT quá mức (sử dụng đồng thời 10 thuốc trở lên) cũng đã được nghiên cứu [3]. Dược động học và dược lực học ở người cao tuổi Thay đổi dược động học và dược lực học ở người lớn tuổi là những yếu tố quan trọng cần xem xét khi bàn luận về SDNT. Phản ứng với thuốc khác nhau theo tuổi, ảnh hưởng của thuốc có thể rất đa dạng và khó dự đoán hơn.
Dược động học Dược động học liên quan đến sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ một loại thuốc của cơ thể [3]. Thay đổi sinh lý liên quan đến lão hóa tác động đến dược động học (xem bảng 1. Lão hóa làm tăng nguy cơ tương tác thuốc – thuốc khi sử dụng nhiều thuốc. Các biến đổi sinh lý liên quan đến lão hóa Thay đổi Tác động Tăng acid dịch vị Hấp thu Giảm làm trống dạ dày Chuyển hóa lần thứ nhất Giảm dòng máu đến các tạng Tăng lượng mỡ cơ thể Giảm lượng nạc cơ thể Phân phối Tăng trọng lượng cơ thể Giảm albumin huyết thanh Sự gắn Giảm thể tích gan Chuyển hóa thuốc Giảm dòng máu qua gan Giảmmứclọccầuthận Giảm lượng huyết tương qua thận Bài tiết thận Giảm chức năng ống thận 5 Tuổi cao có nhiều liên quan đến sự thay đổi trong quá trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa, gắn protein huyết tương và phân phối thuốc; trong khi những tác động do liều lượng thuốc là rất thấp [11].
Quá trình chuyển hóa thuốc ở gan giảm ở người cao tuổi. Mức độ giảm thay đổi giữa các nhóm thuốc, nói chung giảm 30-50% thanh thải thuốc ở pha I chuyển hóa tại gan [12]. Điều này có thể là do tuổi liên quan với thay đổi dòng máu ở gan, khối lượng gan và các tế bào nội mô gan chứ không phải do sự thay đổi các enzym chuyển hóa thuốc do lão hóa [11]. Ở người cao tuổi, sự giảm thải trừ ở gan làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi đã chuyển hóa qua gan lần thứ nhất và giảm thanh thải thuốc qua gan, có thể gây các tác dụng phụ của thuốc.
Tuy nhiên, cũng có giảm sự hoạt động một số tiền chất, dẫn tới giảm hoặc chậm tác dụng của thuốc ở bệnh nhân cao tuổi. Chuyển hóa pha II thông qua con đường liên hợp được duy trì ở những người già khỏe mạnh nhưng giảm ở người có hội chứng dễ bị tổn thương (HCDBTT). Ví dụ như giảm quá trình liên hợp của paracetamol hay giảm hoạt tính esterase ở những người có HCDBTT [3]. Các chất vận chuyển ở gan gần đây đã được cho là yếu tố quyết định quan trọng trong việc phân phối thuốc, hấp thu và bài tiết mật.
Sự thay đổi biểu hiện và/hoặc chức năng của các chất tiện vận chuyển đã được mô tả cùng với sự đa hình gen và bệnh tật. Chưa có nghiên cứu về sự biểu hiện của các chất vận chuyển ở gan của người cao tuổi, nhưng có bằng chứng cho thấy biểu hiện của P-glycoprotein gan tăng ở chuột già, dẫn đến tăng bài tiết mật [13]. Trong khi hầu hết các thuốc chuyển hóa ở gan, một số thuốc khác lại chuyển hóa qua các enzyme trong tế bào đường tiêu hóa, chẳng hạn như Cytochrome P450 tham gia vào chuyển hóa lần thứ nhất của một số loại thuốc. Sự thay đổi biểu hiện của các enzyme đường tiêu hóa liên quan đến tuổi vẫn còn chưa được mô tả đầy đủ.
Các nghiên cứu trên động vật có bằng chứng cho thấy biểu hiện CytochromeP3A tồn tại trong niêm mạc ruột non của chuột già [14]. Ở người cao tuổi cũng giảm đáng kể độ thanh thải creatinin, ngay cả khi nồng độ creatinin huyết thanh bình thường. Công thức Cockcroft Gault thường 6 được sử dụng để ước tính độ thanh thải creatinin ở người lớn tuổi để điều chỉnh liều duy trì của các thuốc đào thải qua thận có giới hạn điều trị hẹp, như amioglycoside, digoxin và lithium. Tuy nhiên, công thức Cockcroft Gault xuất phát từ nghiên cứu những người bị bệnh thận.
Xem xét lại các nghiên cứu gần đây về người cao tuổi khỏe mạnh cho thấy: trong trường hợp không có bệnh thận, mức lọc cầu thận vẫn được duy trì hợp lý [11]. Gần đây, các thầy thuốc đã bắt đầu sử dụng công thức thay đổi theo chế độ ăn ở người bệnh thận để đánh giá chức năng thận, bao gồm cả tuổi, công thức này cho thấy mối tương quan với mức lọc cầu thận chính xác hơn so với độ thanh thải creatinin. Tuy nhiên, nó không được công nhận ở những người tuổi quá cao hoặc khi phải chỉnh liều thuốc đào thải qua thận. Một số nghiên cứu về ảnh hưởng của lão hóa trên dược động học của lithium, gentamicin và digoxin không thấy sự thay đổi giảm độ thanh thải thận đáng kể nào [3].
Trong khi đó, nhiều nghiên cứu đã xác định được ảnh hưởng của tuổi cao đến sự thanh thải thuốc, điều này cho thấy bệnh thận ở người lớn tuổi rất phổ biến, cũng như tỷ lệ cao tình trạng SDNT và các tương tác thuốc tiềm tàng có ảnh hưởng đến bài tiết ở thận [3]. Dược lực học Trong nhiều trường hợp, dữ liệu về dược lực học chủ yếu ở trên đối tượng người trên 65 tuổi, còn thông tin dành cho những người tuổi rất cao hoặc bị HCDBTT là những đối tượng mà dược lực học thay đổi gây tác động rất lớn thì còn thiếu. Dược lực học mô tả tác dụng của thuốc trên cơ thể và cách thuốc tương tác với các vị trí receptor [15]. Những thay đổi sinh lý theo tuổi trong trường hợp không có bệnh lý gây ảnh hưởng lên đáp ứng của cơ quan đích.
Các nhà dược lý học đặc biệt quan tâm đến những biến đổi của kênh canxi và thụ thể beta adrenergic theo tuổi. Điều này có ý nghĩa lâm sàng khi sử dụng các chất đồng vận và đối khángcủa chúng [16]. Ví dụ, đáp ứng beta adrenergic giảm ở người cao tuổi, đáp ứng làm mạch chậm với labetalol cũng giảm ở người già. Người ta đã chứng minh được rằng những người già nhạy cảm hơn với tác dụng an thần của một số loại thuốc do sự thay đổi cả dược động học và dược lực học.
Thí dụ như họ bị mất ý thức với một liều và nồng độ 7 huyết tương propofol thấp hơn so với những người trẻ tuổi; tăng nhạy cảm với tác dụng an thần của các benzodiazepine như triazolam. Những biến đổi hệ thống thần kinh tự động làm người cao tuổi dễ bị hạ huyết áp tư thế, có thể trở nên nghiêm trọng hơn nếu sử dụng thuốc kháng cholinergic và thuốc hạ huyết áp [3]. Các thay đổi liên quan đến tuổi tại vị trí receptor ảnh hưởng đến số lượng các thụ thể, khả năng gắn và các phản ứng sinh hóa. Prybys và các đồng nghiệp mô tả trong nghiên cứu về ảnh hưởng của dược động học và dược lực học trong quá trình phẫu thuật; các bệnh nhân lớn tuổi cần một nửa liều fentanyl so với những người trẻ tuổi để đạt được hiệu quả tương đương [15].
Các yếu tố liên quan với tình trạng sử dụng nhiều thuốc Có nhiều yếu tố và các điều kiện khác nhau đã được chứng minh là có mối liên quan với tình trạng SDNT, nhưng quan hệ nhân quả không phải luôn luôn được xác định rõ ràng. Các yếu tố liên quan đến hệ thống y tế 1. Già hóa dân số Một số yếu tố dẫn đến tình trạng SDNT quá mức có liên quan với sự phát triển của xã hội và các dịch vụ y tế. Y tế ngày càng phát triển đã góp phần làm tăng tuổi thọ của người dân.
Do vậy, số người cao tuổi đi kèm với các bệnh mạn tính cũng tăng theo [17]. Phát triển công nghệ và phương pháp điều trị mới Phát triển y tế đi cùng với tăng số lượng các tình trạng bệnh lý có thể điều trị được và cải tiến các phương pháp điều trị hiện có [17]. Gia tăng các biện pháp dự phòng Thêm vào đó, tăng cường sử dụng các chiến lược kê đơn dự phòng sơ cấpvà thứ cấp đã góp phần tăng sử dụng thuốc, do đó, có thể được xem như là một yếu tố nguy cơ về SDNT [18]. Sự phát triển liên tục của các thuốc mới cùng với sự phát triển chung của xã hội cũng đã dẫn đến sự gia tăng sử dụng các dịch vụ chăm sóc sức khỏe.