CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG MICHAEL 1. Đại cương Phản ứng cộng hợp giữa các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với các hợp chất vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Mchael hay phản ứng Michael, vì phản ứng này do A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887. R3 R1 Y R1 R3 Y CH- C - CH BAZO CH X + C = C R2 R4 R R2 R X R4 Trong đó : R,R1,R 2,R3 và R4 là hydro,alkyl hoặc đôi khi là aryl X,Y là các nhóm hút điện tử như: -COOH,-CHO,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,đôi khi là SO3R Như vậy,với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất. Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa H hoạt động (R1R2XCH) được gọi là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R3R4C=CRY) được gọi là chất nhận (acceptor).
Cũng cần lưu ý rằng,độ hoạt động của nhóm X,Y trong chất cho và chất nhận không hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng: X (donor); NO2 > SO3R > CN > COOR >CHO Y (acceptor); NO2 > COOR > CN >COR > CHO Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazo,tương tự như phản ứng aldol và phản ứng Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldol ,chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen. Cơ chế phản ứng -1- Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định vận tốc phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazo của xúc tác ( giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen): R1 R1 + B(-) + BH CH C: (-) R2 R2 X X R3 R1 Y R1 R3 Y (-) + R2 C - C - C: (-) C: C =C R2 R4 X X R R R4 R3 R3 Y R1 Y R1 (-) + R2 C -C - C H + B(-) R2 C - C -C: BH X X R R R4 R4 R3 R3 R1 Y R1 Y R1 R1 CH C:(-) (-) R2 C -C - C H + R2 C - C -C: + R2 R2 X X R X R X R4 R4 1.
Xúc tác Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của metylat ,etylat và tert-butylat trong dung dịch alcol. Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch alcol của kali và natri hidroxit , hoặc dung dịch nước natri hidroxit .Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại hay natri amidua. -2- Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai , bậc ba như pyperidin , pyridin , trietylamin , muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B). Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng Michael nên ở đây chúng ta không đề cập kỹ , dù rằng cũng có một số công bố có dùng tới botriflorua và kẽm clorua (axit Lewis).
Cũng phải chú ý rằng , với các xúc tác là bazơ mạnh , trong một số trường hợp phản ứng dẫn tới hình thành các sản phẩm trùng hợp. Dung môi Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như methanol , etanol,n- butanol, tert butanol. Một số dung môi trơ là ete , dioxan hoặc benzen , đôi khi dùng cả hỗn hợp chưá nước. Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri amidua thì dung môi là loại không chứa proton , dùng dưới dạng huyền phù.
Nhiệt độ Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch , phản ứng chậm nên thời gian phản ứng tương đối dài. Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều này. Khi sử dụng alcolat làm xúc tác , thông thường người ta tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc bậc ba làm xúc tác và dung môi là alcol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng Sau khi phản ứng kết thúc , sản phẩm của phản ứng Michael đa số kết tủa ở nhiệt độ phòng , như vậy đem lọc và kết tinh lại.
Nếu không kết tủa thì làm loãng hỗn hợp với đicloetan hoặc chloroform, sau đó dùng axit axetic để trung hoà , pha hữu cơ tách ra làm khan , cất loại dung môi , cất chân không thu sản phẩm. Các phản ứng phụ Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Michael bao gồm : 1-Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann. Để tránh điều này không nên sử dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liều xúc tác ). -3- 2-Phản ứng andol đôi lúc cũng sinh ra , đặc biệt là khi chất cho là andehit mạch thẳng.
Để tránh điều này , hoặc dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất vào phản ứng như sau : chất nhận cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào. Phản ứng Michael là phản ứng hai chiều , nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng chiều ngược. Để tránh điều này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp. Khi chất cho chứa hai nhóm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng hợp vào hai phân tử chất nhận , trong trường hợp này để tránh phản ứng phụ xảy ra theo hướng không mong muốn , người ta phải điều chính tỷ lệ mol của chất nhận hoặc có thể điều chỉnh độ mạnh của xúc tác.
Ví dụ : CN nuoc NaCN H 80% + CH2=CH-CN C CH2 H2 H2C C CN CN CN trilon B CH2 + 2 CH2=CH-CN H2 H2 C C C CN H2 CN H2C C CN 5.Một hợp chất vừa có thể là chất cho nhưng cũng có thể là chất nhận do dạng xeto hoặc eno của nó .Ví như trường hợp axetyl axetat etyl: CH3CO-CH2-COOEt CH3-C=CH-COOEt OH chât cho chât nhân 1. Phạm vi ứng dụng của phản ứng 1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng để điều chế các dioxo este Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng như để điều chế dioxo este: -4- O O C C CH3 COOC2H5 bazo H2C CH3 CH H2C C COOC2H5 (p.Michael) CH3 C COOC2H5 CH3 CH3 H3C CH O COOC2H5 1 mol bazo - C2H5OH H3C (p. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no: Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl metyl xeton với metyl 3 vòng chứa H hoạt động: OH OH CH2 C2H5OH CH CH3 (Michael) C H C O CH3 O O O CH3 OH aldol -H2O O Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng steran chứa hai nối đôi C=C: -5- OH OH CH aldol M + CH3 C H O CH3 O O 3.
Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nytryl manolat với quinnon: Dùng phản ứng Michael để điều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinnon như là một chấ nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinnon phản ứng với chất cho trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quinnon còn dư oxy hoá thành chất nhận có cấu trúc quinnon và tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm: O OH + HCH CN NaOC2H5 Michael COOC2H5 CH CN O OH COOC2H5 O CN HCH CN OH O o CH O COOC2H5 COOC2H5 NaOC2H 5 Michael CH CN O CH CN COOC2H5 OH COOC2H5 4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với acrylat: Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamit đi từ α- axetamido -malonat etyl và metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và và decacboxylic hóa: -6- COOC2H5 NaOC2H5 AcNH CH + H2 C CH COOCH3 COOC2H5 COOC2H5 1.thuy phân AcNH C CH2 CH2 COOCH3 H2 N CH CH2 CH2 COOH 2.loai CO2 COOC2H5 COOH axit glutamic -7- CHƯƠNG 2: XYANETYL HÓA 2. Đại cương Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp của phân tử có chứa hyđro hoạt động tới nối đôi C=C của phân tử acrylonitryl: R-H + CH2=CH-CN R-CH2 -CH2 -CN Có thể coi phản ứng này là 1 dạng của phản ứng Michael nếu như không chỉ quan tâm đến ý nghĩa của phản ứng của liên kết C-H mà không để ý đến phản ứng của các liên kết khác chứa H hoạt động với acrylonitryl.
Cơ chế phản ứng Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophin (cũng giống như phản ứng Michael ) xảy ra theo nhiều bước.Trước hết dưới tác dụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa H hoạt động (RH),anion R được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hyđro hoạt động này tấn công vào C ở vị trí β của phân tử acrylonitryl,gây nên sự dịch chuyển điện tích: R-H + B(-) R(-) + BH + - CH C N CH2 C N +B R(+) + + BH R-CH2-CH (-) (-) RCH2CH C N+ BH RCH2CH2CN + B(-) (-) RCH2CH C N + RH RCH2CH2CN + R(-) Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch. Như trong cơ chế đã đề cập,đây là 1 phản ứng cộng nucleophin. Nếu so sánh acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyl về khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau đây:α,β- alđehit không no (CH2=CH-CHO),α, β-xeton không no (CH2=CH-COR), α, β-nitryl không no (CH2=CHCN),α, β-axit không no (CH2=CH-COOH), α, β-amit không no (CH2=CH- CONHR). Khi trên cacbon ở vị trí β có chứa nhóm ankyl thì khả năng phản ứng sẽ bị giảm,vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động mạnh nhất trong dãy đồng đẳng của α, β- -8- nitryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có ankyl thế ở vị trí β của α, β- alđehit và α, β-xeton không no.
Các phản ứng phụ Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những phản ứng phụ riêng của nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu được các sản phẩm phụ từ các phản ứng này. Tác nhân Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ở đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 780C, khá độc, có thể thấm qua da hoặc đường hô hấp.