Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ 1. Khái niệm Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (gestational trophoblastic disease - GTD) là một thuật ngữ được dùng để mô tả một nhóm bệnh lý không đồng nhất của các tổn thương có mối liên quan với nhau, do các lá nuôi phôi phát triển một cách bất thường. Các tổn thương của bệnh lý nguyên bào nuôi trong thai kỳ có sự khác biệt về mặt mô học, và có thể là lành tính hoặc ác tính. Bệnh lý này đã được Hippocrates mô tả từ 400 năm trước công nguyên với hình ảnh “bóng nước tử cung” (dropsy of uterus).
Đến năm 1895, Marchand mô tả rõ hơn sự xâm lấn vào nội mạc tử cung của các nguyên bào nuôi khỏe mạnh bình thường, phát triển song song với mạng lưới mạch máu dồi dào ở nơi xâm lấn, hình thành nên một cơ quan mới liên kết tuần hoàn mẹ và con gọi là bánh nhau. Bình thường sự xâm lấn này được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều cơ chế điều hòa khác nhau. Một khi cơ chế điều hòa này thất bại sẽ dẫn đến sự phát triển bất thường của các nguyên bào nuôi và mạch máu, làm tăng khả năng xâm lấn sâu hơn và di căn sang các cơ quan trong cơ thể [74]. Phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ Có thể phân loại bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh hoặc phân loại theo bản chất mô học [20].
Trong đó, hệ thống phân loại theo tiềm năng ác tính là thường được sử dụng nhất. Dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh, chúng ta có thể xếp bệnh nguyên bào nuôi thai kỳ vào hai nhóm, đó là: Bệnh lý nguyên bào nuôi lành tính: Vi nốt tăng sinh nguyên bào nuôi nơi nhau bám (placental site nodule 5 – PSN); Tổn thương tăng sinh nguyên bào nuôi toàn bộ nơi nhau bám (exaggerated placental site – EPS); Thai trứng toàn phần; Thai trứng bán phần. Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi: Ung thư nguyên bào nuôi; U nguyên bào nuôi tại nơi nhau bám; U nguyên bào nuôi dạng biểu mô; Thai trứng xâm lấn. Tân sinh nguyên bào nuôi 1.
Khái niệm Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTN) dùng để chỉ một nhóm tân sinh ác tính bao gồm tăng sinh bất thường mô nguyên bào nuôi (NBN), và có thể xảy ra sau bất kỳ một thai kỳ nào, thai trứng (TT) hoặc không phải thai trứng. Tân sinh nguyên bào nuôi bao gồm các dạng bệnh lý sau đây: thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma), u NBN ở vị trí nhau bám (PSTT) và u NBN dạng biểu mô (ETT). Bệnh tân sinh nguyên bào nuôi có thể xuất phát từ thai trứng, sẩy thai hay sau sanh: khoảng 50-60% các trường hợp GTN phát sinh từ thai trứng, 25- 30% từ sẩy thai hoặc thai ngoài tử cung, và 15-25% từ thai non tháng hoặc đủ tháng [53],[85]. Tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, thường là thai trứng xâm lấn và ung thư nguyên bào nuôi.
Ung thư nguyên bào nuôi xảy ra trong khoảng 2-7 trên 100.000 trường hợp mang thai ở châu Âu và Bắc Mỹ, trong khi ở khu vực Đông Nam Á và Nhật Bản, tỉ lệ mắc cao hơn ở mức 5 – 200 trên 100. Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng từ 1,7% [107] đến 45,1% [43] theo nhiều nghiên cứu trên thế giới. Theo tác giả Bagshawe tại bệnh viện Charing Cross (theo dõi β-hCG sau hút nạo mỗi 2 tuần) tỉ lệ từ 8 – 10% trên các bệnh nhân cần hóa trị [25]. Các nghiên cứu tương tự tại Ý và Hà Lan báo cáo tỉ lệ này là 9 – 10% [42],[46].
Trong tổng kết 10 nghiên cứu với tổng số bệnh nhân thai trứng bán phần là 7235 người, tác giả Berkowitz [28] nhận thấy tỉ lệ bệnh lý nguyên bào nuôi tồn tại chỉ là 1%. Tuy nhiên, nghiên cứu của Wolfberg và cộng sự vẫn thấy có 0,2% trường hợp bị GTN trở lại sau khi β- hCG âm tính [108]. Tại Việt Nam nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư [10] có tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại khá cao là 32,6%. Theo tác giả Trần Nhật Huy [7] tỷ lệ TSNBN ở nhóm hóa dự phòng là 14,3% so với 25% của nhóm theo dõi.
Yếu tố nguy cơ của tân sinh nguyên bào nuôi 1.1 Tuổi Tuổi được biết có liên quan đến tần suất mới mắc và nguy cơ tiến triển thành tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Trong nghiên cứu Wolfberg [108] và cộng sự, tuổi trung bình của nhóm tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn nhóm thoái triển hoàn toàn 2 tuổi (27,7 và 25,9 tuổi) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê trên 1029 trường hợp thai trứng đã hút nạo với p < 0,01. Những bệnh nhân lớn tuổi hơn có tăng nguy cơ phát triển tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Một nghiên cứu báo cáo rằng khối u nguyên bào nuôi tồn tại phát triển sau thai trứng toàn phần xuất hiện ở 37% phụ nữ trên 40 tuổi, trong khi đó một nghiên cứu khác thì diễn tiến này xảy ra ở 60% phụ nữ trên 50 tuổi.
Không những thế, nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tăng dần theo tuổi [87],[108]. Nghiên cứu của Savage P. và cộng sự năm 2013 tại 7 Anh và Wales [95], trên 5.793 bệnh nhân thai trứng toàn phần và 7.790 thai trứng bán phần ghi nhận tần suất thai trứng toàn phần < 1/1.000 ở phụ nữ 18 - 40 tuổi, tăng lên 6 lần ở nhóm phụ nữ 45 tuổi (1/156) và tăng gấp 125 lần ở phụ nữ > 50 tuổi (1/8). Tỉ lệ bệnh nhân phải hóa trị sau thai trứng là 13,6% và thay đổi theo tuổi của bệnh nhân, từ 3,7% ở nhóm bệnh nhân thai trứng < 19 tuổi tăng lên 30,5% ở nhóm thai trứng > 50 tuổi.
Tỉ lệ hóa trị sau hút nạo thai trứng theo tuổi. Ngược lại, tác giả Soheila A [99] cũng nhận thấy tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân thai trứng bị diễn tiến thành tân sinh nguyên bào nuôi có vẻ cao hơn nhóm thai trứng thoái triển bệnh hoàn toàn (lần lượt là 30,2 ± 4,7 và 28,4 ± 4,6 tuổi), tuy nhiên sự khác biệt này lại không có ý nghĩa thống kê (p=0,34).2 Chủng tộc Bảng 1. Tỉ lệ GTN sau thai trứng theo chủng tộc [16] Chủng tộc TTTP (số ca) GTN sau thai trứng %GTN Da trắng 91 26 28,6 Châu Á 24 4 16,7 Tây Ban Nha 22 0 0 Da đen 22 3 13,6 Tần suất thai trứng thay đổi rộng ở các vùng địa lý khác nhau, ít nhất có sự góp phần của sự khác biệt về chủng tộc. Và chủng tộc còn có thể có liên quan đến nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, mặc dù các đối tượng này có dấu hiệu hay triệu chứng của thai trứng tương tự nhau hay đều được can thiệp hút nạo thai trứng và theo dõi giống nhau.
Theo dõi trong vòng 10 năm (1994-2013) trên 311 bệnh nhân thai trứng (53% thai trứng toàn phần và 47% thai trứng bán phần) với nhiều chủng tộc khác nhau: 57% phụ nữ da trắng, 15% phụ nữ Châu Á, 13% phụ nữ Tây Ban Nha, gần 15% phụ nữ da đen, Allison A và cộng sự ghi nhận người da trắng bị thai trứng toàn phần có nguy cơ tiến triển thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn rõ rệt so với người Tây Ban Nha (28,6% so với 0%, KTC 95%: 8,1-39,2%, p=0,02) [16]. Tương tự, người Châu Á bị thai trứng sẽ có nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn người da đen và người Tây Ban Nha với tỉ lệ lần lượt là 16,7%, 13,6%. Một số nghiên cứu gần đây của Cơ quan chăm sóc sức khỏe ban đầu cho phụ nữ cũng ghi nhận nguy cơ ung thư phổi và ung thư đại trực tràng ở người Tây Ban Nha cũng thấp hơn nhiều so với các chủng tộc khác. Từ đó, nghiên cứu nghi ngờ chủng tộc Tây Ban Nha có thể là yếu tố bảo vệ phụ nữ khỏi nguy 9 cơ tiến triển thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng.
Và yếu tố này có thể bị tác động trực tiếp bởi chế độ ăn, lối sống và bộ di truyền của chủng tộc Tây Ban Nha [16].3 Tiền căn mang thai Số lần mang thai không ảnh hưởng đến nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng [99]. Thực vậy, theo nghiên cứu của Mahmood Bakhtiyari [72] thì số lần mang thai khác biệt ở nhóm thai trứng nguy cơ cao và thai trứng nguy cơ thấp, và mang thai nhiều lần làm tăng nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi lên 1,67 lần nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa thống kê với khoảng tin cậy 95% là 0,7 - 4,2.4 Số lần sinh con Không có sự khác biệt số lần sinh con của nhóm thai trứng đã diễn tiến thành tân sinh nguyên bào nuôi với nhóm thai trứng lành bệnh hoàn toàn [72],[99],[108].5 Số lần sẩy thai hay hư thai Tiền căn sẩy thai hay thai ngừng phát triển không liên quan với sự xuất hiện của tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng [72],[99].6 Tiền căn thai trứng Tiền sử thai trứng không những được cân nhắc là yếu tố nguy cơ cho sự xuất hiện lặp lại thai trứng trong những lần mang thai sau với nguy cơ tăng 1% cho một lần thai trứng [55] mà còn có thể liên quan đến sự hiện diện của tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng trong một vài trường hợp, đòi hỏi phải điều trị hóa chất. Nguy cơ GTN sau một thai trứng (thai kỳ hiện mắc) cao gấp 1.000 lần so với thai đủ tháng [17]. Tuy nhiên sự xuất hiện của GTN sau thai trứng có liên quan gì đến tiền sử thai trứng hay không thì chưa được làm rõ.
Theo dõi 150 trường hợp thai 10 trứng, Mojgan K. [75] ghi nhận có 6% trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi có tiền sử thai trứng trong quá khứ. Tuy nhiên, Wolfberg [108] và cộng sự lại thấy nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng không liên quan nhiều đến tiền sử thai trứng tương tự như kết quả của Mungan [78] và Moodley [76].7 Tiền sử gia đình bị thai trứng Đánh giá các gia đình có các trường hợp thai trứng tái phát cho thấy có rối loạn điều chỉnh sự hoà hợp bình thường các gen từ cha mẹ, có sự mất các gen được sao chép của từ mẹ, có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của thai trứng. Sự tái phát thai trứng có tính chất gia đình, hiếm khi xảy ra, được đặc trưng bởi thai trứng toàn phần tái phát có nguồn gốc từ cả cha và mẹ, hơn là nguồn gốc từ cha như thông thường [45].