ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid đã được dùng điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện nay, vancomycin là thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Tuy nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76]. Những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam.
Việc sử dụng vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ <1% đến >30% [38]. Ở Mỹ, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA) đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng.
Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn lâu dài.
Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử 1 dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TT-BYT: Hướng dẫn triển khai hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2].
Tại bệnh viện Bạch mai, hoạt động dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng.
Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 1.Cấu trúc hoá học Hình 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [19] Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [19]. Đặc tính dƣợc động học 1.Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống < 5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định.
Do vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [19],[88].Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng đối tượng [88]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể IgA [111].
3 Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều hoặc đa liều [76]. Phân bố vào mô: + Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của vancomycin qua hàng rào máu não thấp. Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc chống viêm nhóm steroid [55]. + Phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng độ trong huyết tương [68].
+Tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [74]. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng không chuyển hóa nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h.
Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức năng thận là rất cần thiết [88]. Mô hình dược động học Hình 1. Mô hình dược động học của vancomycin [15] Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn.
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [15]: - Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút sau khi truyền. - Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng.
Quá trình này thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [15]. Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin + Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: đối với trẻ sinh non (<32 tuần), lượng nước trong cơ thể lớn hơn so với người lớn. Tuy nhiên, thể tích phân bố của vancomycin không thay đổi như với kháng sinh nhóm aminoglycosid. Thận chưa phát triển hoàn chỉnh nên mức độ lọc cầu thận và thanh thải vancomycin giảm (15ml/phút). Độ thanh thải của thuốc thấp hơn với cùng thể tích phân bố giống như người lớn nên t1/2 sẽ kéo dài hơn ( t1/2 =10 giờ).
Trẻ sinh đủ tháng có thể tích phân bố giống như trẻ sinh non, tuy nhiên độ thanh thải vancomycin cao gấp đôi so với trẻ sinh non (30ml/phút). Thời gian bán thải t1/2 trên trẻ sinh đủ tháng khoảng 7 giờ. Khi trẻ được 3 tháng tuổi, thanh thải vancomycin tăng gần gấp đôi (50ml/phút) dẫn đến giảm thời gian bán thải (t1/2 khoảng 4 giờ). Thanh thải vancomycin tiếp tục tăng trong vòng từ 4 -8 tuổi.
Khi thanh thải cân bằng trong khoảng 130-160ml/phút, thể tích phân bố (Vd) duy trì ở mức khoảng 0,7L/kg và t1/2 khoảng 2-3 giờ. Đến độ tuổi 12-14 tuổi, thanh thải creatinin và thời gian bán thải dần đạt giá trị của người trưởng thành [15],[21],[88]. + Đối với người cao tuổi: (>65 tuổi) thể tích phân bố, t1/2 tăng (12,1 giờ), thanh thải vancomycin giảm đáng kể trên bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ. Khả năng tích luỹ vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi là vấn đề cần quan tâm do giảm thanh thải vancomycin thậm chí trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường [21].
+ Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể): có thể ảnh hưởng lớn đến dược động học của vancomycin. Khoảng 48 đến 72 giờ sau khi bị bỏng, chuyển hoá cơ bản tăng để tái tạo mô. Tăng chuyển hoá cơ bản sẽ làm tăng mức độ lọc của cầu thận, nên thanh thải vancomycin tăng. Do thanh thải thuốc tăng, t1/2 trung bình trên bệnh nhân bỏng giảm (t1/2 = 4 giờ) [15],[21].
+ Đối với bệnh nhân béo phì: tốc độ lọc của cầu thận lớn, tốc độ thanh thải creatinin lớn, do vậy thanh thải vancomycin gia tăng, tuy nhiên thể tích phân bố hầu như không thay đổi. Vì vậy, liều dùng cho bệnh nhân béo phì nên được tính bằng mg/kg căn cứ trên cân nặng thực tế. Do Vd không thay đổi, thanh thải vancomycin tăng nên t1/2 giảm (t1/2=3,3 giờ). Vì t1/2 ngắn hơn trên người bình thường nên khoảng 6 cách đưa liều nên được rút ngắn hơn nhằm đảm bảo duy trì được nồng độ điều trị trong máu[15],[21],[88].
+ Bệnh nhân suy thận: vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận. Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thanh thải toàn bộ giảm. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải dao động từ 6 -10 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối t1/2 kéo dài tới 7 ngày [21]. Đặc tính dƣợc lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ.
Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn cũng không làm cho tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [88]. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan.