CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ PHÒNG SẠCH VÀ NHÀ MÁY DƯỢC PHẨM ABIPHA. Tổng quan về phòng sạch 1. Phòng sạch là gì? Theo định nghĩa của từ thì "phòng sạch" chính là một phòng rất sạch. Phòng sạch (tiếng Anh là cleanroom - một danh từ ghép).
Theo định nghĩa chuyên môn, phòng sạch là phòng mà ở trong đó nồng độ hạt lơ lửng trong không khí cùng các yếu tố khác như nhiệt độ, độ ẩm và áp suất đều bị khống chế và điều khiển để đem đến một hệ thống làm việc cực kỳ tinh vi và hiện đại, nó được xây dựng và sử dụng trong một kết cấu sao cho sự có mặt, sự sản sinh và duy trì các hạt trong phòng được giảm đến tối thiểu. Ngoài ra, phòng còn được đảm bảo vô trùng, không có các khí độc hại đúng theo nghĩa "sạch" của nó [1]. Sự khác nhau giữa phòng sạch và điều hòa không khí thông thường Do yêu cầu của sản phẩm công nghệ cao như sản xuất máy tính, sản xuất chíp, các bo mạch, công nghệ chất bán dẫn…hay những loại thuốc trong dược phẩm, các thiết bị y tế, phòng mổ trong bệnh viện. Tất cả những phòng này đòi hỏi phải kiểm soát nồng độ hạt bụi, các loại chất ô nhiễm ở một mức cho phép.
Như vậy đối với phòng sạch thường giải quyết năm vấn đề chính là nhiệt độ (temperature), độ ẩm (humidity), áp suất phòng (Room Pressurization), độ sạch (Cleanliness) và vấn đề nhiễm chéo (cross-contamination) được thể hiện trong Hình 1. Trong thiết kế điều hòa không khí bình thường chỉ giải quyết hai vấn đề chính là nhiệt độ và độ ẩm, thực tế thì vấn đề độ ẩm thường không đạt theo như yêu cầu thiết kế. Nhưng trong phòng sạch thì ngoài nhiệt độ thì độ ẩm trong phòng yêu cầu khắt khe hơn rất nhiều [2]. 1 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG PHÒNG SẠCH ĐỘ SẠCH NHIỄM NHIỆT ĐỘ ĐỘ ẨM ÁP SUẤT CHÉO Hình 1.1 Các thông số yêu cầu về phòng sạch Những điểm khác nhau chính giữa phòng sạch và ĐHKK thông thường là: - Áp suất phòng (Room Pressurization): Nhiệm vụ chủ yếu là ngăn ngừa không cho không khí, hạt bụi, chất nhiễm trùng…từ phòng, khu vực ít sạch hơn sang phòng, khu vực sạch hơn.
Nguyên tắc di chuyển căn bản của không khí là từ nơi có áp suất cao tới nơi có áp suất thấp. Như vậy phòng có cấp độ sạch hơn thì có áp cao hơn và ngược lại. Để kiểm soát áp suất phòng thì thường có đồng hồ đo áp suất, khi áp phòng vượt quá sẽ tự động tràn ra ngoài thông qua cửa gió xì (Pass- Through Grilles). Thường thì những phòng nào có yêu cầu cao mới gắn miệng gió xì.
Việc tạo áp trong phòng khi thiết kế phải quan tâm tới cột áp của quạt và chênh lệch giữa lương gió cấp và hồi trong phòng sạch. Trong thiết kế nhà máy dược phẩm theo tiêu chuẩn WHO-GMP (World Health Organization-Good Manufacturing Practice) thì cấp áp suất lần lượt là +(15Pa), ++(30Pa), +++(45Pa). - Độ sạch (Cleanliness): Độ sạch của phòng thường quyết định bởi hai yếu tố là số lần trao đổi gió hay bội số tuần hoàn (Air Changes per Hour) và Phin lọc. Thông thường đối với điều hòa không khí cho cao ốc văn phòng có thể từ 2 tới 10 lần.
Nhưng trong phòng sạch thì số lần trao đổi gió lên tới 20 lần, đặc biệt trong phòng sạch cho sản xuất chíp lên tới 100 lần. Tăng số lần trao đổi gió để làm giảm nồng độ hạt bụi, chất ô nhiễm sinh ra trong phòng. Do vậy kết cấu phòng sạch khác với những cao ốc văn phòng. Với các phòng có yêu cầu cấp độ sạch khác nhau thì số lần trao đổi gió cũng khác nhau.
Ví dụ trong nhà máy sản xuất dược phẩm khu vực thay đồ có cấp độ sạch E có áp phòng là +(15Pa), số lần trao đổi gió là 10, trong khi phòng pha chế có cấp độ sạch C có 2 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG áp phòng ++(30Pa), số lần trao đổi gió là 20, phin lọc cấp H12. Phin lọc có nhiệm vụ là lọc bỏ những hạt bụi của không khí trước khi vào phòng. Tùy theo yêu cầu của các loại phòng sạch mà sử dụng phin lọc cho phù hợp. Thông thường với các phòng trong nhà máy dược thì sử dụng loại lọc hiệu suất cao HEPA (High Efficiency Particle Air) Hình 1.Vị trí bộ lọc có thể gắn ngay tại AHU hoặc từng phòng [3].2 Bộ lọc HEPA - Nhiễm chéo (Cross-Contamination): Để hiểu về nhiễm chéo thì ta tìm hiểu về tạp nhiễm trước.
Tạp nhiễm là sự nhiễm không mong muốn các tạp chất có bản chất hóa học hoặc vi sinh vật, hoặc tiểu phân lạ vào trong hoặc lên trên một nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm trung gian trong quá trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói, bảo quản và vận chuyển. Như vậy nhiễm chéo là việc tạp nhiễm của một nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, hoặc thành phẩm với một nguyên liệu ban đầu hay sản phẩm khác trong quá trình sản xuất. Việc nhiễm chéo có cả nguyên nhân bên ngoài và bên trong. Tổng hợp các nhân tố chính nhiễm chéo trong nhà máy dược được thể hiện trong Hình 1.
3 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG Hồ sơ tài liệu Bố trí khu vực Phân cấp vùng không hoàn chỉnh không đúng sạch không đúng Không lắp hệ Lắp chung hệ thống xử lý nước thống ĐHKK thải 10 nguyên nhân gây ra nhiễm chéo Công nhân không Các cấp lọc tuân thủ quy trình không phù hợp vs Không thẩm định Đường đi công Đường đi nguyên quy trình vệ sinh nhân không đúng liệu không đúng Hình 1.3 Nguyên nhân gây ra nhiễm chéo Thực tế thì các nhà máy dược Việt Nam sản xuất quá nhiều loại thuốc khác nhau trong cùng một phòng nên yêu cầu cấp độ sạch rất cao và vấn đề nhiễm chéo trở nên khó kiểm soát. Việc giải quyết nhiễm chéo là giải quyết 10 vấn đề trên, cộng thêm việc tạo áp trong phòng [3]. 4 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG 1. Phòng sạch tiêu chuẩn Tiêu chuẩn đầu tiên của phòng sạch là hàm lượng bụi, tức là hàm lượng các hạt bụi lơ lửng trong không khí được khống chế đến mức nào (bụi càng bám thì càng phải làm sạch).
Nếu ta so sánh một cách hình tượng, đường kính sợi tóc người vào cỡ 100 μm, hạt bụi trong phòng có thể có đường kính từ 0,5 đến 50 μm Hình 1.4 So sánh các kich thước bụi Các tiêu chuẩn về phòng sạch lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1963 ở Mỹ, và hiện nay đã trở thành các tiêu chuẩn chung cho thế giới. Đó là các tiêu chuẩn quy định lượng hạt bụi trong một đơn vị thể tích không khí. Người ta chia thành các tầm kích cỡ bụi và loại phòng được xác định bởi số hạt bụi có kích thước lớn hơn 0,5 μm trên một thể tích là 1 feet khối ( 𝑓𝑡 3 ) không khí trong phòng [4]. - Tiêu chuẩn Federal Standard 209 (1963) Tiêu chuẩn này lần đầu tiên được quy định vào năm 1963 (có tên là 209), và sau đó liên tục được cải tiến, hoàn thiện thành các phiên bản 209 A (1966), 290 B (1973)., cho đến 209 E (1992) như Bảng 1.
5 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG Bảng 1.1 Số hạt bụi tiêu chuẩn Federal 209 (1963) Số hạt⁄ft 3 Loại ≥ 0,1𝜇𝑚 ≥ 0,2𝜇𝑚 ≥ 0,3𝜇𝑚 ≥ 0,5𝜇𝑚 ≥ 5,0𝜇𝑚 1 35 7,5 3 1 -(*) 10 350 75 30 10 - 100 - 750 300 100 - 1000 - - - 1000 7 10000 - - - 10000 70 100000 - - - 100000 7000 chỉ số - là không xác định - Tiêu chuẩn Federal Standard 209 E (1992) Tiêu chuẩn này xác định hàm lượng bụi lửng trong không khí theo đơn vị chuẩn (đơn vị thể tích không khí là 𝑚3 ). Sự phân loại phòng sạch được xác định theo thang loga của hàm lượng bụi có đường kính lớn hơn 0,5 μm. Tiêu chuẩn FS 209 E được thể hiện trong Bảng 1. 6 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG Bảng 1.2 Giới hạn bụi trong tiêu chuẩn Federal 209 E (1992) Các giới hạn Tên loại ≥ 0,1 µm ≥ 0,2 µm ≥ 0,3 µm ≥ 0,4 µm ≥ 0,5 µm Đơn vị Đơn vị Đơn vị Đơn vị Đơn vị SI English m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 M1 350 9,91 757 2,14 30,9 0,875 10,0 0,283 - - 124 M 1,5 1 35,0 265 7,50 106 3,00 35,3 1,00 - - 0 350 M2 99,1 757 21,4 309 8,75 100 2,83 - - 0 124 M 2,5 10 350 2650 75,0 1060 30,0 353 10,0 - - 00 350 M3 991 7570 214 3090 87,5 1000 28,3 - - 00 M 3,5 100 - - 26500 750 10600 300 3530 100 - - M4 - - 75700 2140 30900 875 10000 283 - - M 4,5 1000 - - - - - - 35300 1000 247 7,00 M5 - - - - - - 100000 2830 618 17,5 M 5,5 10000 - - - - - - 353000 10000 2470 70,0 M6 - - - - - - 1000000 28300 6180 175 M 6,5 100000 - - - - - - 3530000 100000 24700 700 M7 - - - - - - 10000000 283000 61800 1750 7 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.TS ĐẶNG THÀNH TRUNG - Tiêu chuẩn ISO 14644-1 Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế (International Standards Organization - ISO) đã quy định các tiêu chuẩn về phòng sạch tiêu chuẩn quốc tế.
Tiêu chuẩn ISO 14644-1 được phát hành năm 1999 có tên "Phân loại độ sạch không khí" (Classification of Air Cleanliness). Các loại phòng sạch được quy định dựa trên biểu thức: 𝑁 0,1 2,08 𝐶𝑛 = 10 𝑥 [ ] 𝐷 Với: - Cn là hàm lượng cho phép tối đa (tính bằng số hạt/m3) của bụi lửng không khí lớn hơn hoặc bằng kích thước xem xét. - N là chỉ số phân loại ISO, không vượt quá 9 và chỉ số cho phép nhỏ nhất là 0,1 - D là đường kính hạt tính theo μm 0,1 ở đây là hằng số với thứ nguyên là μm Như vậy, có thể dễ dàng xác định các giới hạn hàm lượng bụi từ công thức trên và dễ dàng phân loại từng cấp phòng sạch [4].3 Các giới hạn hàm lượng bụi trong tiêu chuẩn ISO 14644-1 Giới hạn nồng độ cho phép (hạt/m3) Loại 0,1 µ 0,2 µ 0,3 µ 0,5 µ 1µ 5µ ISO 1 10 2 - - - - ISO 2 100 24 10 4 - - ISO 3 1000 237 102 35 8 - ISO 4 10000 2370 1020 352 83 - ISO 5 100000 23700 10200 3520 832 29 ISO 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293 ISO 7 - - - 352000 83200 2930 ISO 8 - - - 3520000 832000 29300 ISO 9 - - - 35200000 8320000 293000 8 ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP GVHD: PGS.