ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan do vi rút viêm gan B (VGB) là một gánh nặng cho y tế toàn thế giới cả về số lượng người bị nhiễm và tử vong cũng như chi phí cho việc chăm sóc và điều trị. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ước tính trong năm 2015 có khoảng 257 triệu người tương ứng với 3,5% dân số thế giới nhiễm vi rút VGB mạn tính; 1,34 triệu ca tử vong do viêm gan vi rút, trong đó hầu hết các trường hợp đều do xơ gan (720.000 người) và ung thư tế bào gan (470.000 người); số ca tử vong do viêm gan vi rút cao hơn do HIV [1]. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm vi rút VGB trung bình trong cộng đồng dân cư chung ở mức cao từ 10% - 15% dân số [2],[3],[4],[5] và theo báo cáo của Bộ Y tế về ước tính gánh nặng bệnh tật do viêm gan vi rút B trong năm 2015, số các trường hợp VGB mạn tính là 8,7 triệu người, xơ gan là 31.700 người, ung thư gan là 22.700 người và số các trường hợp tử vong liên quan đến viêm gan là 23. Các nghiên cứu khoa học trên thế giới đã chỉ ra ngoài đường lây truyền chung của vi rút viêm gan B bao gồm lây truyền qua đường máu (truyền máu, tiêm chích qua da, ghép tạng) và qua đường tình dục, lây truyền dọc từ mẹ sang con trong thời kỳ chu sinh là đường lây truyền quan trọng và chủ yếu nhất đặc biệt ở các khu vực có tỷ lệ lưu hành cao của vi rút VGB trong đó có Việt Nam.
Tỷ lệ lây truyền vi rút VGB từ mẹ sang con rất cao, từ 40% đến trên 90% phụ thuộc vào tình trạng HBeAg và tải lượng HBV DNA của bà mẹ [1],[6],[7],[8]. Để tiến tới khống chế tình trạng bệnh tật do nhiễm vi rút VGB và thanh toán nhiễm HBV nhiều thuốc mới đã được phát minh và áp dụng cho bệnh nhân. Tuy nhiên trên thực tế, việc điều trị bệnh góp phần làm giảm mức độ tiến triển nặng của VGB nhưng hầu như không thể loại bỏ được 2 hoàn toàn vi rút VGB một khi đã trở thành mạn tính. Chính vì vậy, xu hướng chung của thế giới là tập trung phòng lây nhiễm bệnh với mục tiêu hàng đầu là ngăn chặn đường lây truyền vi rút VGB từ mẹ sang con.
Biện pháp phòng bệnh chủ động, an toàn và có hiệu quả rõ rệt giảm tỷ lệ lây truyền vi rút VGB từ mẹ sang con là tiêm vắc xin VGB cho trẻ. Theo WHO việc sử dụng rộng rãi vắc xin VGB ở trẻ sơ sinh đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mới mắc VGB mạn tính trong cộng đồng, tỷ lệ trẻ dưới 5 tuổi bị nhiễm vi rút VGB mạn tính đã giảm từ 4,7% (giai đoạn từ năm 1980 đến 2000) xuống còn 1,3% (trong năm 2015) [1]. Đặc biệt, tại Đài Loan, tỷ lệ nhiễm vi rút VGB ở trẻ em chỉ còn 0,6% sau 20 năm thực hiện tiêm vắc xin VGB [9]. Tại Việt Nam, sau khi áp dụng vắc xin VGB vào chương trình tiêm chủng mở rộng từ năm 2003 đã thể hiện hiệu quả rõ rệt giảm tỷ lệ lưu hành HBsAg ở trẻ em từ 19,5% (những năm 1990) xuống còn 2,7% ( giai đoạn 2000 - 2008) [6].
Tuy nhiên, trên thực tế vẫn còn 10 - 20% trẻ sinh ra từ các bà mẹ HBsAg(+)/HBeAg(+) vẫn bị nhiễm HBV mặc dù đã được tiêm phòng đủ các mũi vắc xin VGB (hiện tượng “thoát vắc xin” của vi rút VGB) [1],[10]. Nguyên nhân chủ yếu của hiện tượng này đã được xác định là do lây truyền vi rút VGB từ trong tử cung, chủ yếu là do tải lượng vi rút máu cao vượt quá khả năng ngăn chặn của rau thai [11],[12],[13]. Do vậy, bên cạnh những biện pháp phòng bệnh chung ngoài cộng đồng như thực hiện tốt an toàn truyền máu và các chế phẩm của máu, quan hệ tình dục an toàn, sử dụng bơm kim tiêm một lần, xử lý tốt chất thải bệnh viện… cần tiếp tục nghiên cứu để tìm ra những yếu tố tăng lây nhiễm và can thiệp kịp thời làm giảm đến mức thấp nhất sự lây truyền vi rút VGB từ mẹ sang con. Trong những năm gần đây, biện pháp điều trị bằng thuốc kháng vi rút cuối thai kỳ ở những thai phụ nhiễm vi rút VGB mạn tính có tải lượng 3 HBV DNA cao đã được công bố tính an toàn và hiệu quả từ nhiều nghiên cứu trên thế giới [14],[15],[16],[17] và trong nước [18].
Tại Việt Nam, từ năm 2014 Bộ Y tế đã ban hành hướng dẫn điều trị thuốc kháng vi rút phòng lây truyền VGB từ mẹ sang con [19]. Tuy nhiên, cho đến nay, hướng dẫn này vẫn đang từng bước được triển khai áp dụng ở các mức độ khác nhau theo từng địa phương. Tại tỉnh Hải Dương, cho đến thời điểm chúng tôi tiến hành nghiên cứu, phác đồ này chưa được áp dụng và vì vậy chưa có nghiên cứu nào đi sâu phân tích về hiệu quả biện pháp can thiệp này trên cả thai phụ và con cũng như các yếu tố liên quan đến lây truyền vi rút VGB sang con từ các thai phụ có tải lượng HBV DNA máu cao tại Hải Dương. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: 1.
Đánh giá tác động ngăn lây truyền vi rút viêm gan B sang con của thuốc lamivudine và tenofovir cuối thai kỳ ở các thai phụ mang HBsAg mạn tính có tải lượng vi rút máu cao từ tháng 3/2015 đến tháng 1/2019 tại tỉnh Hải Dương. Xác định một số yếu tố liên quan đến lây truyền vi rút viêm gan B sang con từ các thai phụ mang HBsAg mạn tính có tải lượng vi rút máu cao tại tỉnh Hải Dương. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 Một số đặc điểm chính của vi rút viêm gan B 1.1 Cấu tạo di truyền của vi rút viêm gan B Vi rút viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae. Vi rút này gây tổn thương tế bào gan và có nguy cơ cao gây ung thư tế bào gan.
Bằng kính hiển vi điện tử, người ta phát hiện bộ genome của HBV rất nhỏ, nhỏ nhất trong các loại vi rút gây bệnh cho người. Nó bao gồm 1 đôi dây DNA xoắn chứa 3.200 đôi acid nucleic. Vi rút lưu hành trong máu dưới dạng tiểu thể Dane hay hạt virion hoàn chỉnh có cấu trúc hình cầu, đường kính khoảng 42 nm, đây là dạng hoạt động còn gọi là dạng gây nhiễm. HBsAg cũng có thể hiện diện trong huyết thanh dưới dạng không toàn vẹn, không gây nhiễm, có hình ống hoặc hình cầu nhỏ (đường kính khoảng 20 - 22nm), số lượng rất lớn (khoảng 1013/ml).
Trong khi đó, thành phần HBsAg hoạt động chỉ vào khoảng 104 đến 109/ml [6] 1.2 Các dấu ấn của vi rút viêm gan B Bảng 1.1 Các dấu ấn của vi rút viêm gan B [6] Dấu ấn Diễn giải HBsAg - Xuất hiện sớm nhất trong huyết thanh sau khi nhiễm HBV - Thời kỳ cửa sổ từ khi nhiễm HBV đến khi phát hiện HBsAg trung bình 38 ngày, phụ thuộc độ nhạy của xét nghiệm, miễn dịch của vật chủ, và đột biến của vi rút Anti-HBs - Là kháng thể trung hòa có vai trò bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng HBV. Xuất hiện sau khi mất HBsAg 5 Anti-HBs - Xuất hiện sau tiêm phòng vắc xin và sử dụng để đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắc xin. Tiêm chủng đạt hiệu lực tạo miễn dịch bảo vệ cơ thể khi anti-HBs ≥ 10UI/ml Anti-HBc - Xuất hiện với hiệu giá kháng thể cao giai đoạn cấp tính , sau IgM đó giảm dần và không phát hiện được sau 6 tháng - Sử dụng để chẩn đoán phân biệt VGB cấp tính và mạn tính Anti-HBc Xuất hiện khoảng sau 3 tháng nhiễm HBV và thường tồn tại toàn phần lâu dài HBeAg - Xuất hiện khi HBV đang nhân lên trong gan. Liên quan đến nồng độ vi rút cao và nguy cơ cao tiến triển bệnh gan - HBeAg là chỉ điểm huyết thanh đánh giá mức độ tăng sinh và tính lây nhiễm của HBV Anti-HBe Thể hiện có đáp ứng của vật chủ và liên quan đến giảm nồng độ HBV DNA, xuất hiện ở giai đoạn kiểm soát miễn dịch và thoát miễn dịch HBV DNA - Cho biết sự nhân lên của HBV trực tiếp và chính xác, có liên quan đến tiến triển của bệnh - Sử dụng để chẩn đoán phân biệt viêm gan vi rút B mạn tính tiến triển với viêm gan vi rút B mạn tính bất hoạt HBeAg (-) - Chẩn đoán viêm gan vi rút B kín đáo có HBsAg (-) - Sử dụng để chỉ định và theo dõi đáp ứng sau điều trị cccDNA Tồn tại rất lâu trong nhân tế bào gan và chính là một trở ngại lớn trong việc loại bỏ nhiễm HBV.
Phát hiện được qua sinh thiết gan 6 HBcrAg - Là dấu ấn sinh học phản ánh 3 protein của HBV là HBcAg, [20],[21],[22] HBeAg và protein Pcc2r. - Liên quan chặt chẽ với nồng độ HBV DNA và cccDNA - Có vai trò dự đoán đáp ứng điều trị và tái phát sau ngừng điều trị các thuốc NA, cũng như dự đoán tiến triển xơ gan và HCC ở bệnh nhân VGB mạn tính. - Giúp phân biệt tình trạng vi rút hoạt động hay không hoạt động ở bệnh nhân có HBeAg âm tính HBV RNA - Là sản phẩm mã hóa trực tiếp cccDNA, có thể tồn tại với [22] nồng độ thấp sau nhiều năm điều trị bằng thuốc ức chế vi rút - HBV RNA cùng với HBcrAg có giá trị cao trong dự báo bùng phát ALT và tái hoạt động HBV DNA sau ngừng điều trị thuốc NA.3 Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan B Nhiễm vi rút VGB có thể biểu hiện cấp tính hoặc tiến triển thành mạn tính. Có thể không có triệu chứng lâm sàng hoặc có các biểu hiện triệu chứng mức độ từ nhẹ đến nặng hoặc gây viêm gan tối cấp.
Khi nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính, nếu không được điều trị thì sẽ tiến triển đến xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát; hoặc tiến triển từ xơ gan thành ung thư gan, cuối cùng là dẫn đến xơ gan và gây tử vong liên quan đến bệnh gan. 7 HCC 5 - 10% trong 25 năm Nhiễm Nhiễm 30 - 40% Ghép Tử Xơ gan gan vong cấp mạn > 90% ở trẻ sơ sinh < 5% ở người lớn Suy gan 23% bệnh nhân mất bù trong vòng 5 năm kể từ khi bị xơ gan Hình 1.1 Diễn biến tự nhiên của vi rút viêm gan B [6] 1.2 Dịch tễ học nhiễm vi rút viêm gan B 1.