Tổng quan nghiên cứu

Tổn thương bỏng là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, với khoảng 265.000 ca tử vong mỗi năm, trong đó hơn 90% xảy ra ở các quốc gia thu nhập trung bình và thấp, đặc biệt khu vực Đông Nam Á chiếm gần 50% [78]. Bệnh nhân bỏng nặng không chỉ chịu tổn thương tại da mà còn gặp phải các rối loạn sinh lý phức tạp như phù nề, sốc, nhiễm khuẩn, suy đa tạng, làm tăng nguy cơ tử vong [34]. Đặc biệt, chức năng thận ở bệnh nhân bỏng có thể biến đổi theo hai hướng ngược nhau: tăng thanh thải thận (ARC) hoặc suy thận cấp (AKI), ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học của thuốc, nhất là các kháng sinh như imipenem [36], [73].

Imipenem là kháng sinh nhóm carbapenem được sử dụng phổ biến tại Viện Bỏng Quốc gia để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt khi vi khuẩn đã kháng nhiều nhóm kháng sinh khác [3], [7]. Tuy nhiên, dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng biến thiên lớn do thay đổi sinh lý bệnh, đặc biệt là chức năng thận và thể tích phân bố thuốc. Việc theo dõi và phân tích dược động học imipenem trên đối tượng này là cần thiết để tối ưu hóa liều dùng, đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính.

Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia trong giai đoạn từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017, với mục tiêu chính là khảo sát đặc điểm chức năng thận và phân tích biến thiên dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng nặng. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị kháng sinh phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc tại các cơ sở y tế chuyên khoa bỏng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Lý thuyết dược động học (Pharmacokinetics - PK): Bao gồm các thông số cơ bản như thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải thuốc (CL), thời gian bán thải (t1/2), ảnh hưởng của chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào đến sự phân bố và thải trừ thuốc [13], [48].

  • Mô hình dược động học quần thể (Population PK): Sử dụng mô hình đa tầng để phân tích biến thiên giữa các cá thể và trong cùng một cá thể theo thời gian, giúp đánh giá ảnh hưởng của các biến số như tuổi, cân nặng, diện tích bỏng, chức năng thận lên các thông số dược động học [28].

  • Khái niệm PK/PD của kháng sinh β-lactam: Tác dụng phụ thuộc thời gian, với thông số quan trọng là phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong huyết tương vượt ngưỡng nồng độ ức chế tối thiểu (fT>MIC), cần đạt ≥40% để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn [58].

  • Đánh giá chức năng thận: Sử dụng các công thức ước tính mức lọc cầu thận (MLCT) như Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, và đo thanh thải creatinin trong nước tiểu 8 giờ (CLcr8h) để theo dõi biến đổi chức năng thận trên bệnh nhân bỏng [14], [74].

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp theo dõi trực tiếp trên 24 bệnh nhân bỏng nặng (diện tích bỏng >20%, bỏng sâu ≤50%) được điều trị bằng imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017.

  • Thu thập dữ liệu: Ghi nhận thông tin lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa, vi sinh, theo dõi chức năng thận qua creatinin huyết thanh và nước tiểu 8 giờ. Lấy mẫu huyết tương để định lượng nồng độ imipenem tại 2-3 thời điểm trong quá trình điều trị.

  • Phân tích dược động học: Định lượng nồng độ imipenem bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Xây dựng mô hình dược động học quần thể sử dụng phần mềm Monolix 2016R1, đánh giá ảnh hưởng của các biến dự đoán như chức năng thận lên các thông số PK.

  • Phân tích thống kê: Sử dụng phần mềm SPSS 20 và Excel 2010, mô tả dữ liệu bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị, tứ phân vị. So sánh các biến bằng kiểm định t-test, Mann-Whitney U, χ2. Đánh giá tương quan bằng hệ số Pearson và biểu đồ Bland-Altman.

  • Timeline nghiên cứu: Thu thập dữ liệu và lấy mẫu trong 4 tháng, từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017, phân tích và báo cáo kết quả trong năm 2017.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Đặc điểm bệnh nhân: Trung vị tuổi 32,5 (26-47,5), nam chiếm 62,5%. Diện tích bỏng trung bình 50,75%, bỏng sâu 21,25%. 95,8% bệnh nhân có sepsis, 50% sốc sepsis, 16,7% suy đa tạng. Thanh thải creatinin trung bình theo Cockcroft-Gault là 85,86 ± 29,42 ml/phút/1,73m² [Bảng 3.2, 3.3].

  2. Chức năng thận: Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ARC) khoảng 30-40% tùy phương pháp ước tính, với thời gian xuất hiện trung bình ngày thứ 5 sau bỏng. Tỷ lệ suy thận cấp (AKI) khoảng 15-20%, xuất hiện muộn hơn, trung bình ngày 12-14. Mức độ tương quan giữa các công thức ước tính MLCT và thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ đạt hệ số Pearson >0,7, tuy nhiên có sai số tương đối lớn theo biểu đồ Bland-Altman.

  3. Biến thiên dược động học imipenem: Thể tích phân bố trung bình 0,92 L/kg, thanh thải thuốc trung bình 16,37 L/giờ/1,73m², thời gian bán thải khoảng 1 giờ. Thanh thải imipenem có mối tương quan tuyến tính với thanh thải creatinin (r=0,85, p<0,01). Biến thiên giữa các cá thể và trong cùng cá thể theo thời gian là đáng kể, với biến thiên giữa các lần đo (IOV) chiếm khoảng 20% [Bảng 1.3, Hình 4].

  4. Khả năng đạt mục tiêu PK/PD: 100% bệnh nhân không suy thận đạt mục tiêu fT>MIC ≥40% với MIC 2 µg/ml, nhưng chỉ 89% đạt mục tiêu với MIC 4 µg/ml. Ở nhóm suy thận, khả năng đạt mục tiêu cao hơn do thời gian bán thải kéo dài [Hình 5, 6].

Thảo luận kết quả

Sự biến thiên dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng chủ yếu do thay đổi chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào, phù hợp với các nghiên cứu trước đây [28], [40]. Tỷ lệ ARC cao phản ánh pha tăng chuyển hóa sau bỏng, làm tăng thanh thải thuốc, có thể dẫn đến nồng độ thuốc thấp hơn ngưỡng điều trị nếu dùng liều chuẩn. Ngược lại, suy thận làm giảm thanh thải, kéo dài thời gian bán thải, tăng nguy cơ độc tính.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, kết quả tương đồng về biến thiên PK và ảnh hưởng của chức năng thận lên thanh thải imipenem [16], [28], [40]. Việc sử dụng các công thức ước tính MLCT có sai số nhất định, do đó theo dõi trực tiếp thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ hoặc giám sát nồng độ thuốc trong huyết tương là cần thiết để điều chỉnh liều chính xác.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ Bland-Altman để minh họa sự khác biệt giữa các phương pháp ước tính MLCT, biểu đồ tương quan thanh thải imipenem với thanh thải creatinin, và biểu đồ phân bố tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu PK/PD theo nhóm chức năng thận.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Theo dõi chức năng thận thường xuyên: Đánh giá MLCT bằng nhiều phương pháp, ưu tiên đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ để phát hiện sớm ARC hoặc AKI, giúp điều chỉnh liều imipenem kịp thời. Thời gian theo dõi nên ít nhất 1 lần/ngày trong giai đoạn điều trị tích cực.

  2. Giám sát nồng độ imipenem trong huyết tương: Áp dụng giám sát điều trị thuốc (TDM) để đảm bảo nồng độ thuốc đạt mục tiêu PK/PD, đặc biệt ở bệnh nhân có biến thiên chức năng thận hoặc có nguy cơ ARC. Thời gian lấy mẫu nên vào trạng thái cân bằng, sau liều thứ 3-4.

  3. Điều chỉnh liều imipenem linh hoạt: Tăng liều hoặc rút ngắn khoảng cách liều ở bệnh nhân ARC để đạt nồng độ điều trị; giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách liều ở bệnh nhân suy thận để tránh độc tính. Chủ thể thực hiện là bác sĩ lâm sàng phối hợp dược sĩ lâm sàng.

  4. Đào tạo và nâng cao nhận thức: Tổ chức các khóa đào tạo cho nhân viên y tế về biến thiên dược động học trên bệnh nhân bỏng và tầm quan trọng của giám sát điều trị kháng sinh. Thời gian triển khai trong 6 tháng đầu năm sau nghiên cứu.

  5. Xây dựng phác đồ điều trị chuẩn: Dựa trên kết quả nghiên cứu, xây dựng hướng dẫn điều chỉnh liều imipenem phù hợp với từng nhóm chức năng thận và giai đoạn bệnh, áp dụng tại Viện Bỏng Quốc gia và các cơ sở y tế liên quan.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Bác sĩ lâm sàng và chuyên gia hồi sức tích cực: Nắm bắt biến thiên dược động học imipenem để điều chỉnh liều phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng trên bệnh nhân bỏng.

  2. Dược sĩ lâm sàng và nhà quản lý thuốc: Áp dụng kết quả nghiên cứu trong giám sát điều trị thuốc, xây dựng phác đồ sử dụng kháng sinh tối ưu, giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc và độc tính.

  3. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược, Y học: Tham khảo phương pháp nghiên cứu dược động học quần thể, phân tích ảnh hưởng của chức năng thận trên dược động học thuốc, làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

  4. Cơ quan quản lý y tế và chính sách: Sử dụng dữ liệu để xây dựng chính sách sử dụng kháng sinh hợp lý, đặc biệt trong điều kiện bệnh nhân bỏng nặng, góp phần kiểm soát kháng thuốc tại bệnh viện.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao chức năng thận lại ảnh hưởng lớn đến dược động học của imipenem?
    Imipenem được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính. Khi chức năng thận thay đổi, đặc biệt tăng hoặc giảm mức lọc cầu thận, sẽ làm thay đổi độ thanh thải thuốc, ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả điều trị [2], [8].

  2. Làm thế nào để phát hiện sớm hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC) trên bệnh nhân bỏng?
    Theo dõi MLCT bằng công thức Cockcroft-Gault hoặc đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ là phương pháp hiệu quả. ARC được xác định khi MLCT ≥130 ml/phút/1,73m², thường xuất hiện trong vòng 5 ngày sau bỏng [36], [73].

  3. Tại sao cần giám sát nồng độ imipenem trong huyết tương?
    Do biến thiên lớn về dược động học giữa các bệnh nhân và trong cùng một bệnh nhân theo thời gian, giám sát nồng độ giúp đảm bảo thuốc đạt mục tiêu PK/PD, tránh điều trị thất bại hoặc độc tính [28], [40].

  4. Liều imipenem có cần điều chỉnh theo từng giai đoạn điều trị không?
    Có, do chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào thay đổi theo giai đoạn bệnh, liều cần được điều chỉnh linh hoạt để duy trì nồng độ thuốc hiệu quả và an toàn [40].

  5. Các công thức ước tính MLCT có chính xác không?
    Các công thức như Cockcroft-Gault, Jelliffe’s có độ tương quan tốt nhưng vẫn có sai số đáng kể so với đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ, đặc biệt ở bệnh nhân có ARC hoặc AKI. Do đó, nên kết hợp nhiều phương pháp và giám sát lâm sàng [14], [66].

Kết luận

  • Bệnh nhân bỏng nặng tại Viện Bỏng Quốc gia có tỷ lệ cao hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC) và suy thận cấp (AKI), ảnh hưởng đáng kể đến dược động học imipenem.
  • Thanh thải imipenem có mối tương quan chặt chẽ với chức năng thận, thể hiện qua các chỉ số MLCT và thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ.
  • Biến thiên dược động học giữa các cá thể và trong cùng cá thể theo thời gian là đáng kể, đòi hỏi giám sát điều trị thuốc chặt chẽ.
  • Khả năng đạt mục tiêu PK/PD của imipenem phụ thuộc vào chức năng thận và MIC của vi khuẩn, cần điều chỉnh liều phù hợp để tối ưu hiệu quả điều trị.
  • Nghiên cứu đề xuất các giải pháp theo dõi chức năng thận, giám sát nồng độ thuốc và điều chỉnh liều linh hoạt nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân bỏng.

Next steps: Triển khai áp dụng phác đồ điều chỉnh liều imipenem dựa trên kết quả nghiên cứu, mở rộng nghiên cứu với mẫu lớn hơn và theo dõi dài hạn.

Call-to-action: Các chuyên gia lâm sàng và dược sĩ lâm sàng nên tích cực áp dụng giám sát điều trị và điều chỉnh liều imipenem trên bệnh nhân bỏng để nâng cao chất lượng chăm sóc và kiểm soát kháng thuốc.