Luận văn thạc sĩ dược học phân tích dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng tại khoa hồi sức tích cực viện bỏng quốc gia

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu dược học phân tích dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng tại khoa hồi sức tích cực viện, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện

• Tác giả: Nông Thị Thanh Phương
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Như Lâm
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
• Đề tài: Phân tích dược động học Imipenem trên bệnh nhân bỏng tại Khoa Hồi sức Tích cực - Viện Bỏng Quốc gia
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
• 1.2. DANH MỤC BẢNG
• 1.3. DANH MỤC HÌNH
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. 1 TỔN THƯƠNG BỎNG VÀ CÁC THAY ĐỔI SINH LÝ Ở BỆNH NHÂN BỎNG
• 3.1. 1.1 Tổn thương bỏng, phân loại tổn thương bỏng
• 3.2. 1.2 Những thay đổi sinh lý quan trọng trên bệnh nhân bỏng
• 4. 2 ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC TRÊN BỆNH NHÂN BỎNG
• 4.1. 2.1 Ảnh hưởng bệnh lý đến các thông số dược động học
• 4.2. 2.2 Ảnh hưởng dược động học kháng sinh trên bệnh nhân bỏng
• 4.3. 2.3 Dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng
• 4.3.1. 2.3.1 Đặc điểm dược lực học và dược động học của imipenem
• 4.3.2. 2.3.2 Nghiên cứu dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng
• 4.4. 2.4 Tình hình sử dụng kháng sinh tại Viện Bỏng quốc gia
• 4.4.1. 2.4.1 Căn nguyên gây bệnh và độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn phân lập trên bệnh nhân bỏng tại Viện Bỏng quốc gia
• 4.4.2. 2.4.2 Tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực Viện Bỏng Quốc gia
• 5. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 5.1. 5.1 Đối tượng nghiên cứu
• 5.2. 5.2 Phương pháp nghiên cứu
• 5.2.1. 5.2.1 Thiết kế nghiên cứu
• 5.2.2. 5.2.2 Cách thức thu thập số liệu
• 5.2.3. 5.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu
• 5.2.4. 5.2.4 Phương pháp xử lý số liệu
• 5.2.5. 5.2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 6. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 6.1. 6.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 6.1.1. 6.1.1 Thông tin thu mẫu dược động học
• 6.1.2. 6.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 6.1.3. 6.1.3 Thông tin trong quá trình điều trị của các bệnh nhân
• 6.2. 6.2 Khảo sát chức năng thận trên bệnh nhân bỏng sử dụng imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia
• 6.2.1. 6.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận, suy thận trong quá trình điều trị
• 6.2.2. 6.2.2 Mức độ tương quan giữa các công thức ước tính MLCT: công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep (JJ), Cockroft-Gault (CG) thanh thải 8 giờ (CLcr8h)
• 6.2.3. 6.2.3 Phân tích mức độ biến thiên dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng tại khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia
• 6.2.3.1. 6.2.3.1 Kết quả định lượng nồng độ thuốc tự do trong huyết tương bệnh nhân
• 6.2.3.2. 6.2.3.2 Ảnh hưởng của chức năng thận trên thông số dược động học imipenem trên bệnh nhân
• 6.2.4. 6.2.4 Khả năng đạt mục tiêu T>MIC đối với một số giá trị MIC giả định
• 6.3. 6.3 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 6.3.1. 6.3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu
• 6.3.2. 6.3.2 Đặc điểm sử dụng imipenem ở trên bệnh nhân trong nghiên cứu
• 6.4. 6.4 Đặc điểm chức năng thận ở bệnh nhân bỏng trong nghiên cứu
• 6.4.1. 6.4.1 Kết quả theo dõi chức năng thận của bệnh nhân bỏng
• 6.4.2. 6.4.2 Mức độ tương quan giữa các công thức ước tính MLCT công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, Cockroft-Gault, thanh thải 8 giờ
• 6.5. 6.5 Biến thiên dược động học và khả năng đạt mục tiêu T>MIC của imipenem trên bệnh nhân nghiên cứu
• 6.5.1. 6.5.1 Biến thiên dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng
• 6.5.2. 6.5.2 Khả năng đạt mục tiêu T>MIC của imipenem trên một số giá trị MIC giả định
• 6.6. 6.6 Một số hạn chế của nghiên cứu

Tóm tắt

I. Tổn thương bỏng và các thay đổi sinh lý ở bệnh nhân bỏng

Tổn thương bỏng là tình trạng tổn thương mô tế bào do tác động của nhiệt, hóa chất hoặc điện. Tùy thuộc vào mức độ tổn thương, bệnh nhân có thể gặp nhiều biến chứng nghiêm trọng như sốc, nhiễm trùng và suy hô hấp. Diện tích bỏng được tính bằng phần trăm diện tích da bị bỏng so với tổng diện tích da cơ thể. Có nhiều phương pháp để tính diện tích bỏng, trong đó quy tắc con số 9 là phổ biến nhất. Phân loại tổn thương bỏng có thể chia thành năm độ sâu, từ độ I (bỏng nhẹ) đến độ V (bỏng sâu qua lớp dưới da). Những thay đổi sinh lý quan trọng trên bệnh nhân bỏng bao gồm phù nề, giảm thể tích tuần hoàn và rối loạn huyết động. Sốc bỏng là một tình trạng nghiêm trọng, có thể dẫn đến tử vong nếu không được hồi sức kịp thời. Việc theo dõi và điều trị kịp thời là rất cần thiết để giảm thiểu các biến chứng và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

1.1 Tổn thương bỏng phân loại tổn thương bỏng

Tổn thương bỏng được phân loại dựa trên mức độ tổn thương mô và triệu chứng lâm sàng. Phân loại này giúp xác định phương pháp điều trị phù hợp. Độ I là tổn thương nhẹ, có thể hồi phục nhanh chóng, trong khi độ V là tổn thương nghiêm trọng, có thể ảnh hưởng đến các cơ quan khác. Việc phân loại tổn thương bỏng không chỉ giúp trong việc điều trị mà còn trong việc dự đoán tiên lượng cho bệnh nhân. Các nghiên cứu cho thấy, tổn thương bỏng nặng có thể dẫn đến nhiều biến chứng nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng và suy đa tạng. Do đó, việc đánh giá chính xác mức độ tổn thương là rất quan trọng trong quản lý bệnh nhân bỏng.

1.2 Những thay đổi sinh lý quan trọng trên bệnh nhân bỏng

Bỏng gây ra nhiều thay đổi sinh lý phức tạp, bao gồm sự giải phóng các cytokine và chất trung gian gây viêm. Những thay đổi này có thể dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), gây ra phù nề và giảm thể tích tuần hoàn. Sốc bỏng thường xảy ra trong giai đoạn đầu sau bỏng, nếu không được hồi sức kịp thời. Tăng chuyển hóa cũng là một đặc điểm quan trọng, dẫn đến tăng tiêu thụ năng lượng và nguy cơ nhiễm trùng. Việc theo dõi các thay đổi sinh lý này là cần thiết để điều chỉnh phương pháp điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân.

II. Dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng

Imipenem là một kháng sinh thuộc nhóm carbapenem, được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Dược động học của imipenem có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng bệnh lý của bệnh nhân bỏng, đặc biệt là chức năng thận. Các nghiên cứu cho thấy, thể tích phân bố và độ thanh thải của imipenem có thể thay đổi đáng kể ở bệnh nhân bỏng, dẫn đến nguy cơ không đạt nồng độ điều trị hiệu quả. Việc theo dõi nồng độ imipenem trong huyết tương là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính. Các yếu tố như tình trạng phù nề và giảm thể tích tuần hoàn có thể làm tăng nồng độ thuốc trong máu, trong khi suy thận có thể làm giảm độ thanh thải. Do đó, việc điều chỉnh liều lượng và theo dõi nồng độ thuốc là rất quan trọng trong điều trị bệnh nhân bỏng.

2.1 Đặc điểm dược lực học và dược động học của imipenem

Imipenem có dược lực học mạnh mẽ, có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn gram dương và gram âm. Dược động học của imipenem cho thấy thuốc có thể đạt nồng độ cao trong huyết tương và mô, nhưng sự thay đổi trong chức năng thận có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cho thấy, nồng độ imipenem trong huyết tương có thể biến thiên giữa các bệnh nhân, do đó việc theo dõi nồng độ thuốc là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị. Việc hiểu rõ dược động học của imipenem giúp các bác sĩ điều chỉnh liều lượng phù hợp với từng bệnh nhân.

2.2 Nghiên cứu dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng

Nghiên cứu dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng cho thấy sự biến thiên lớn trong nồng độ thuốc giữa các bệnh nhân. Các yếu tố như chức năng thận, tình trạng dinh dưỡng và mức độ tổn thương bỏng đều có thể ảnh hưởng đến dược động học của imipenem. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương là cần thiết để điều chỉnh liều lượng và đảm bảo hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc giám sát thường xuyên có thể giúp phát hiện sớm các vấn đề liên quan đến dược động học, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tổn thương bỏng là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, với khoảng 265.000 ca tử vong mỗi năm, trong đó hơn 90% xảy ra ở các quốc gia thu nhập trung bình và thấp, đặc biệt khu vực Đông Nam Á chiếm gần 50% [78]. Bệnh nhân bỏng nặng không chỉ chịu tổn thương tại da mà còn gặp phải các rối loạn sinh lý phức tạp như phù nề, sốc, nhiễm khuẩn, suy đa tạng, làm tăng nguy cơ tử vong [34]. Đặc biệt, chức năng thận ở bệnh nhân bỏng có thể biến đổi theo hai hướng ngược nhau: tăng thanh thải thận (ARC) hoặc suy thận cấp (AKI), ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học của thuốc, nhất là các kháng sinh như imipenem [36], [73].

Imipenem là kháng sinh nhóm carbapenem được sử dụng phổ biến tại Viện Bỏng Quốc gia để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt khi vi khuẩn đã kháng nhiều nhóm kháng sinh khác [3], [7]. Tuy nhiên, dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng biến thiên lớn do thay đổi sinh lý bệnh, đặc biệt là chức năng thận và thể tích phân bố thuốc. Việc theo dõi và phân tích dược động học imipenem trên đối tượng này là cần thiết để tối ưu hóa liều dùng, đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính.

Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia trong giai đoạn từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017, với mục tiêu chính là khảo sát đặc điểm chức năng thận và phân tích biến thiên dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng nặng. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị kháng sinh phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc tại các cơ sở y tế chuyên khoa bỏng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Lý thuyết dược động học (Pharmacokinetics - PK): Bao gồm các thông số cơ bản như thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải thuốc (CL), thời gian bán thải (t1/2), ảnh hưởng của chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào đến sự phân bố và thải trừ thuốc [13], [48].

• Mô hình dược động học quần thể (Population PK): Sử dụng mô hình đa tầng để phân tích biến thiên giữa các cá thể và trong cùng một cá thể theo thời gian, giúp đánh giá ảnh hưởng của các biến số như tuổi, cân nặng, diện tích bỏng, chức năng thận lên các thông số dược động học [28].

• Khái niệm PK/PD của kháng sinh β-lactam: Tác dụng phụ thuộc thời gian, với thông số quan trọng là phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong huyết tương vượt ngưỡng nồng độ ức chế tối thiểu (fT>MIC), cần đạt ≥40% để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn [58].

• Đánh giá chức năng thận: Sử dụng các công thức ước tính mức lọc cầu thận (MLCT) như Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, và đo thanh thải creatinin trong nước tiểu 8 giờ (CLcr8h) để theo dõi biến đổi chức năng thận trên bệnh nhân bỏng [14], [74].

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp theo dõi trực tiếp trên 24 bệnh nhân bỏng nặng (diện tích bỏng >20%, bỏng sâu ≤50%) được điều trị bằng imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017.

• Thu thập dữ liệu: Ghi nhận thông tin lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa, vi sinh, theo dõi chức năng thận qua creatinin huyết thanh và nước tiểu 8 giờ. Lấy mẫu huyết tương để định lượng nồng độ imipenem tại 2-3 thời điểm trong quá trình điều trị.

• Phân tích dược động học: Định lượng nồng độ imipenem bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Xây dựng mô hình dược động học quần thể sử dụng phần mềm Monolix 2016R1, đánh giá ảnh hưởng của các biến dự đoán như chức năng thận lên các thông số PK.

• Phân tích thống kê: Sử dụng phần mềm SPSS 20 và Excel 2010, mô tả dữ liệu bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị, tứ phân vị. So sánh các biến bằng kiểm định t-test, Mann-Whitney U, χ2. Đánh giá tương quan bằng hệ số Pearson và biểu đồ Bland-Altman.

• Timeline nghiên cứu: Thu thập dữ liệu và lấy mẫu trong 4 tháng, từ tháng 12/2016 đến tháng 3/2017, phân tích và báo cáo kết quả trong năm 2017.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm bệnh nhân: Trung vị tuổi 32,5 (26-47,5), nam chiếm 62,5%. Diện tích bỏng trung bình 50,75%, bỏng sâu 21,25%. 95,8% bệnh nhân có sepsis, 50% sốc sepsis, 16,7% suy đa tạng. Thanh thải creatinin trung bình theo Cockcroft-Gault là 85,86 ± 29,42 ml/phút/1,73m² [Bảng 3.2, 3.3].

2. Chức năng thận: Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ARC) khoảng 30-40% tùy phương pháp ước tính, với thời gian xuất hiện trung bình ngày thứ 5 sau bỏng. Tỷ lệ suy thận cấp (AKI) khoảng 15-20%, xuất hiện muộn hơn, trung bình ngày 12-14. Mức độ tương quan giữa các công thức ước tính MLCT và thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ đạt hệ số Pearson >0,7, tuy nhiên có sai số tương đối lớn theo biểu đồ Bland-Altman.

3. Biến thiên dược động học imipenem: Thể tích phân bố trung bình 0,92 L/kg, thanh thải thuốc trung bình 16,37 L/giờ/1,73m², thời gian bán thải khoảng 1 giờ. Thanh thải imipenem có mối tương quan tuyến tính với thanh thải creatinin (r=0,85, p<0,01). Biến thiên giữa các cá thể và trong cùng cá thể theo thời gian là đáng kể, với biến thiên giữa các lần đo (IOV) chiếm khoảng 20% [Bảng 1.3, Hình 4].

4. Khả năng đạt mục tiêu PK/PD: 100% bệnh nhân không suy thận đạt mục tiêu fT>MIC ≥40% với MIC 2 µg/ml, nhưng chỉ 89% đạt mục tiêu với MIC 4 µg/ml. Ở nhóm suy thận, khả năng đạt mục tiêu cao hơn do thời gian bán thải kéo dài [Hình 5, 6].

Thảo luận kết quả

Sự biến thiên dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng chủ yếu do thay đổi chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào, phù hợp với các nghiên cứu trước đây [28], [40]. Tỷ lệ ARC cao phản ánh pha tăng chuyển hóa sau bỏng, làm tăng thanh thải thuốc, có thể dẫn đến nồng độ thuốc thấp hơn ngưỡng điều trị nếu dùng liều chuẩn. Ngược lại, suy thận làm giảm thanh thải, kéo dài thời gian bán thải, tăng nguy cơ độc tính.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, kết quả tương đồng về biến thiên PK và ảnh hưởng của chức năng thận lên thanh thải imipenem [16], [28], [40]. Việc sử dụng các công thức ước tính MLCT có sai số nhất định, do đó theo dõi trực tiếp thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ hoặc giám sát nồng độ thuốc trong huyết tương là cần thiết để điều chỉnh liều chính xác.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ Bland-Altman để minh họa sự khác biệt giữa các phương pháp ước tính MLCT, biểu đồ tương quan thanh thải imipenem với thanh thải creatinin, và biểu đồ phân bố tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu PK/PD theo nhóm chức năng thận.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Theo dõi chức năng thận thường xuyên: Đánh giá MLCT bằng nhiều phương pháp, ưu tiên đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ để phát hiện sớm ARC hoặc AKI, giúp điều chỉnh liều imipenem kịp thời. Thời gian theo dõi nên ít nhất 1 lần/ngày trong giai đoạn điều trị tích cực.

2. Giám sát nồng độ imipenem trong huyết tương: Áp dụng giám sát điều trị thuốc (TDM) để đảm bảo nồng độ thuốc đạt mục tiêu PK/PD, đặc biệt ở bệnh nhân có biến thiên chức năng thận hoặc có nguy cơ ARC. Thời gian lấy mẫu nên vào trạng thái cân bằng, sau liều thứ 3-4.

3. Điều chỉnh liều imipenem linh hoạt: Tăng liều hoặc rút ngắn khoảng cách liều ở bệnh nhân ARC để đạt nồng độ điều trị; giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách liều ở bệnh nhân suy thận để tránh độc tính. Chủ thể thực hiện là bác sĩ lâm sàng phối hợp dược sĩ lâm sàng.

4. Đào tạo và nâng cao nhận thức: Tổ chức các khóa đào tạo cho nhân viên y tế về biến thiên dược động học trên bệnh nhân bỏng và tầm quan trọng của giám sát điều trị kháng sinh. Thời gian triển khai trong 6 tháng đầu năm sau nghiên cứu.

5. Xây dựng phác đồ điều trị chuẩn: Dựa trên kết quả nghiên cứu, xây dựng hướng dẫn điều chỉnh liều imipenem phù hợp với từng nhóm chức năng thận và giai đoạn bệnh, áp dụng tại Viện Bỏng Quốc gia và các cơ sở y tế liên quan.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ lâm sàng và chuyên gia hồi sức tích cực: Nắm bắt biến thiên dược động học imipenem để điều chỉnh liều phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng trên bệnh nhân bỏng.

2. Dược sĩ lâm sàng và nhà quản lý thuốc: Áp dụng kết quả nghiên cứu trong giám sát điều trị thuốc, xây dựng phác đồ sử dụng kháng sinh tối ưu, giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc và độc tính.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược, Y học: Tham khảo phương pháp nghiên cứu dược động học quần thể, phân tích ảnh hưởng của chức năng thận trên dược động học thuốc, làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

4. Cơ quan quản lý y tế và chính sách: Sử dụng dữ liệu để xây dựng chính sách sử dụng kháng sinh hợp lý, đặc biệt trong điều kiện bệnh nhân bỏng nặng, góp phần kiểm soát kháng thuốc tại bệnh viện.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao chức năng thận lại ảnh hưởng lớn đến dược động học của imipenem?
   Imipenem được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính. Khi chức năng thận thay đổi, đặc biệt tăng hoặc giảm mức lọc cầu thận, sẽ làm thay đổi độ thanh thải thuốc, ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả điều trị [2], [8].

2. Làm thế nào để phát hiện sớm hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC) trên bệnh nhân bỏng?
   Theo dõi MLCT bằng công thức Cockcroft-Gault hoặc đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ là phương pháp hiệu quả. ARC được xác định khi MLCT ≥130 ml/phút/1,73m², thường xuất hiện trong vòng 5 ngày sau bỏng [36], [73].

3. Tại sao cần giám sát nồng độ imipenem trong huyết tương?
   Do biến thiên lớn về dược động học giữa các bệnh nhân và trong cùng một bệnh nhân theo thời gian, giám sát nồng độ giúp đảm bảo thuốc đạt mục tiêu PK/PD, tránh điều trị thất bại hoặc độc tính [28], [40].

4. Liều imipenem có cần điều chỉnh theo từng giai đoạn điều trị không?
   Có, do chức năng thận và thể tích dịch ngoại bào thay đổi theo giai đoạn bệnh, liều cần được điều chỉnh linh hoạt để duy trì nồng độ thuốc hiệu quả và an toàn [40].

5. Các công thức ước tính MLCT có chính xác không?
   Các công thức như Cockcroft-Gault, Jelliffe’s có độ tương quan tốt nhưng vẫn có sai số đáng kể so với đo thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ, đặc biệt ở bệnh nhân có ARC hoặc AKI. Do đó, nên kết hợp nhiều phương pháp và giám sát lâm sàng [14], [66].

Kết luận

• Bệnh nhân bỏng nặng tại Viện Bỏng Quốc gia có tỷ lệ cao hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC) và suy thận cấp (AKI), ảnh hưởng đáng kể đến dược động học imipenem.
• Thanh thải imipenem có mối tương quan chặt chẽ với chức năng thận, thể hiện qua các chỉ số MLCT và thanh thải creatinin nước tiểu 8 giờ.
• Biến thiên dược động học giữa các cá thể và trong cùng cá thể theo thời gian là đáng kể, đòi hỏi giám sát điều trị thuốc chặt chẽ.
• Khả năng đạt mục tiêu PK/PD của imipenem phụ thuộc vào chức năng thận và MIC của vi khuẩn, cần điều chỉnh liều phù hợp để tối ưu hiệu quả điều trị.
• Nghiên cứu đề xuất các giải pháp theo dõi chức năng thận, giám sát nồng độ thuốc và điều chỉnh liều linh hoạt nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân bỏng.

Next steps: Triển khai áp dụng phác đồ điều chỉnh liều imipenem dựa trên kết quả nghiên cứu, mở rộng nghiên cứu với mẫu lớn hơn và theo dõi dài hạn.

Các chuyên gia lâm sàng và dược sĩ lâm sàng nên tích cực áp dụng giám sát điều trị và điều chỉnh liều imipenem trên bệnh nhân bỏng để nâng cao chất lượng chăm sóc và kiểm soát kháng thuốc.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tổn thương bỏng là nguyên nhân gây ra các rối loạn bệnh lý ở bệnh nhân bỏng nặng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, hằng năm có khoảng 265 000 trường hợp tử vong do bỏng, trong đó trên 90% trường hợp ở các quốc gia thu nhập trung bình và thấp, trong đó khu vực Đông Nam Á chiếm gần 50% trường hợp [78]. Tổn thương bỏng là tổn thương phức tạp, không chỉ ảnh hưởng đến da mà còn ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan khác. Các diễn biến bệnh lý là hậu quả của đáp ứng viêm hệ thống phức tạp xảy ra sau bỏng với các rối loạn nặng nề như phù nề, sốc, nhiễm khuẩn, rối loạn chức nặng tạng, suy đa tạng và tử vong [34].

Ở bệnh nhân bỏng có thể xảy ra hai tình trạng ngược nhau là hiện tượng tăng thanh thải thận và suy thận cấp. Các nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân nặng được hồi sức đầy đủ, hiện tượng tăng thanh thải thận là phổ biến [36], [72]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn có tiến triển suy thận cấp, kể cả khi được hồi sức dịch thể đầy đủ [73]. Sự thay đổi về chức năng thận và các diễn biến sinh lý bệnh của bệnh nhân dẫn đến việc thay đổi dược động học của nhiều nhóm thuốc điều trị khác nhau, từ đó có nguy cơ làm giảm hiệu quả điều trị hoặc tăng độc tính của nhiều nhóm thuốc sử dụng tại khoa hồi sức, đặc biệt là các thuốc kháng sinh [48].

Ở những bệnh nhân bỏng nặng nếu sống sót qua giai đoạn ban đầu sau khi được cấp cứu sốc bỏng thì nhiễm trùng là nguyên nhân tử vong ở 75% trường hợp và có đến 7/10 biến chứng sau 10 năm theo dõi có liên quan đến nhiễm khuẩn [57]. Do tác động của sự thay đổi sinh lý bệnh, dược động học của các thuốc kháng sinh trên bệnh nhân biến thiên khá phức tạp giữa các bệnh nhân và giữa các thời điểm dùng thuốc trên cùng bệnh nhân [13], [48]. Hai thông số dược động học quan trọng có thể bị ảnh hưởng là thể tích phân bố và độ thanh thải thuốc do tình trạng phù, giảm thể tích tuần hoàn hay biến đổi chức năng thận, từ đó làm thay đổi thời gian bán thải của thuốc. Sự thay đổi các thông số dược động học kháng sinh bên cạnh làm tăng nguy cơ độc tính còn có thể gây ra tình trạng không đạt nồng độ thuốc dẫn đến điều trị thất bại hoặc tăng nguy cơ kháng kháng sinh của vi khuẩn.

Do đó, nhiều ý kiến cho rằng, việc giám sát điều trị, đánh giá chức năng thận thường xuyên hoặc 1 theo dõi nồng độ kháng sinh trong máu là hết sức cần thiết đối với trên bệnh nhân bỏng [13]. Viện Bỏng Quốc gia là cơ sở khám chữa bệnh đầu ngành bỏng của Việt Nam trong việc cấp cứu, thu dung và điều trị bệnh nhân bỏng. Theo báo cáo gần đây, các chủng vi khuẩn gây bệnh phổ biến ở khoa hồi sức tích cực - Viện Bỏng Quốc gia là Pseudomonas aeruginosa, Streptococus aureus, Acinetobacter baumiani, Bacillus spp. Các chủng vi khuẩn phân lập được đã kháng với nhiều loại kháng sinh trong đó có nhóm kháng sinh carbapenem [7].

Các kháng sinh carbapenem trong đó có imipenem là những kháng sinh dự trữ hết sức quan trọng để điều trị các tình trạng nhiễm khuẩn nặng đòi hỏi việc sử dụng tối ưu nhằm đảm bảo duy trì được hiệu quả của kháng sinh trong khi vẫn đạt hiệu quả điều trị. Imipenem là kháng sinh được dùng nhiều trong điều trị nhiễm khuẩn tại Viện Bỏng Quốc gia [3]và đây là kháng sinh mà dược động học ở bệnh nhân bỏng biến thiên khá nhiều [28], [40]. Vấn đề theo dõi dược động học của kháng sinh trên bệnh nhân bỏng rất được các bác sỹ, dược sỹ của Viện quan tâm, nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt này. Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nhưng chưa có nhiều nghiên cứu tìm hiểu biến thiên dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng và ảnh hưởng của nó lên khả năng đạt đích nồng độ điều trị.

Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân tích dược động học imipenem trên bệnh nhân bỏng tại Khoa hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia”, bước đầu đánh giá dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng với hai mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm chức năng thận trên bệnh nhân bỏng sử dụng imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia. Phân tích mức độ biến thiên dược động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng tại khoa Hồi sức tích cực, Viện Bỏng Quốc gia.1 Tổn thương bỏng và các thay đổi sinh lý ở bệnh nhân bỏng 1.1 Tổn thương bỏng, phân loại tổn thương bỏng Bỏng là tình trạng tổn thương mô tế bào do tác dụng trực tiếp của nhiệt, luồng điện, hóa chất, tia bức xạ hoặc ma sát [6], [34]. Tùy thuộc vào vị trí và mức độ tổn thương, bệnh nhân bỏng có thể gặp phải một số lượng lớn các biến chứng gây tử vong bao gồm sốc, nhiễm trùng, mất cân bằng điện giải và suy hô hấp.

Ngoài các biến chứng thể chất, bệnh nhân bỏng cũng có thể gặp các rối loạn tâm lý và tinh thần nghiêm trọng do thời gian điều trị lâu dài, sẹo xấu và biến dạng chi thể sau bỏng. Diện tích bỏng được tính bằng phần trăm diện tích da bị bỏng so với tổng diện tích da cơ thể. Có nhiều công thức để tính diện tích bỏng, trong đó quy tắc con số 9 được sử dụng nhiều nhất cho người lớn và biểu đồ Lund-Browder được áp dụng nhiều cho cho trẻ em [6], [34]. Trong quy tắc con số 9 (Phương pháp Wallace A), các phần của cơ thể được tính có diện tích là 9% hoặc bội số của 9 như sau: + Đầu, mặt, cổ: 9% + Một chi trên: 9% + Thân trước: 18% (9x2) + Một chi dưới: 18% (đùi: 9%; cẳng, bàn chân: 9%) + Thân sau: 18% (9x2) + Bộ phận sinh dục và tầng sinh môn: 1% Trên thế giới có nhiều cách phân loại mức độ tổn thương bỏng dựa vào các triệu chứng lâm sàng, tổn thương giải phẫu bệnh, diễn biến tại chỗ và quá trình tái tạo phục hồi.

Tại Việt Nam, phân loại độ sâu của tổn thương bỏng áp dụng theo cách phân loại của tác giả Lê Thế Trung [6], chia làm 5 độ sâu: - Độ I (viêm cấp đỏ da do bỏng): da khô đỏ, nề, đau rát, khỏi sau 2 - 3 ngày, lớp nông của biểu bì khô và bong. - Độ II (bỏng biểu bì, lớp đáy còn): trên nền da bị viêm cấp (đỏ, nề, đau rát) có nốt phổng vòm mỏng chứa dịch trong hoặc nhạt vàng, tự khỏi sau 7 – 10 ngày. 3 - Độ III (bỏng trung bì): Tổn thương toàn bộ biểu bì tới lớp trung. Loại này được chia làm hai loại: bỏng trung bì nông (khi ống và gốc lông, các tuyến mồ hôi còn nguyên vẹn) và bỏng trung bì sâu (chỉ còn lại phần sâu tuyến mồ hôi).

- Độ IV (bỏng toàn bộ lớp da): các lớp biểu bì, trung bì và hạ bì đều bị tổn thương. Tất cả các tổ chức biểu mô của da đều bị hủy hoại. Trên lâm sàng biểu hiện dưới hai hình thức: hoại tử ướt và hoại tử khô. - Độ V (bỏng sâu qua lớp dưới da): tổn thương toàn bộ lớp da và các bộ phận khác dưới da như cân, gân, khớp, xương, mạch máu, thần kinh hoặc một số tạng cũng có thể bị bỏng.2 Những thay đổi sinh lý quan trọng trên bệnh nhân bỏng 1.

Sinh lý bệnh tổn thương bỏng Về cơ bản tổn thương bỏng được chia làm 3 khu vực: vùng hoại tử (zone of coagulation), vùng ứ máu (zone of stasis) và vùng xung huyết (zone of hyperemia). Vùng hoại tử không còn tế bào sống, mô bị hoại tử và không thể hồi phục. Vùng ứ máu xảy ra sự co mao mạch, thiếu máu cục bộ có nguy cơ cao phù nề, nhiễm khuẩn. Nếu được chăm sóc điều trị kịp thời, vùng tổn thương này vẫn có thể hồi phục.

Ngoài cùng là vùng xung huyết, các tế bào vẫn sống, tổn thương, thoát mạch và giãn mạch xảy ra do các chất trung gian gây viêm tại chỗ. Vùng này thường hồi phục hoàn toàn, trừ trường hợp nhiễm trùng hoặc thiếu máu nặng [34], [39]. Những rối loạn hệ thống sau bỏng Sự giải phóng các cytokin và những chất trung gian gây viêm có thể gây ra những ảnh hưởng đến thân khi diện tích bỏng lớn hơn 20-30% diện tích bề mặt cơ thể. Những thay đổi sinh lý bệnh trên bệnh nhân bỏng nặng thường phức tạp, phụ thuộc thời gian và những biện pháp can thiệp kịp thời.

Nói chung, những điểm quan trọng trong sinh lý bệnh trên bệnh nhân bao gồm:  Phù nề, giảm thể tích tuần hoàn và rối loạn huyết động 4 Tổn thương bỏng nặng là một nguyên nhân của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic inflammatory response syndrome - SIRS). Các tổn thương ở da thông qua quá trình viêm tại chỗ hoạt hóa yếu tố Hageman (yếu tố XII), hệ thống đông máu/tiêu fibrin, thác kallikrein-bradikinin, bổ thể và dòng thác phản ứng của acid arachidonic dẫn đến tăng giải phóng các chất trung gian hóa học (histamin, prostaglandin, kinins, serotonin, các catecholamin, thromboxan A…) gây tăng tính thấm mao mạch và giãn mạch tại chỗ [39]. Hậu quả là albumin, điện giải, dịch thể của huyết tương thoát ra khỏi lòng mạch vào khoảng kẽ gian bào, thể tích khoảng kẽ có thể tăng gấp đôi trong giờ đầu sau bỏng. Hiện tượng phù nề còn xảy ra ở những vùng mô mềm không bị bỏng thường sau 24-36 giờ [30].

Truyền dịch hồi sức một các phù hợp sẽ giúp khắc phục sự thiếu hụt tuần hoàn nhưng có thể làm gia tăng phù nề ở cả mô bị tổn thương và mô lành. Một số tài liệu gọi là “ebb phase” hay “resuscitation phase” chỉ khoảng thời gian 48 -72 giờ sau bỏng. Sốc bỏng thường xảy ra ở giai đoạn này nếu không được hồi sức kịp thời [13], [30], [39]. Sốc là một trạng thái sinh lý bệnh, có giảm tưới máu tới mô để duy trì cung cấp đầy đủ oxy, chất dinh dưỡng và loại bỏ các chất thải của tế bào.

Sốc do bỏng xảy ra do giảm thể tích tuần hoàn và giải phóng những chất trung gian hóa học của quá trình viêm, gây ảnh hưởng trên vi tuần hoàn cũng như chức năng của tim, mạch máu lớn và phổi. Nhiều công trình nghiên cứu đều thống nhất sốc bỏng bắt đầu với các rối loạn ở mức tế bào. Tổn thương bỏng gây giảm các hoạt động qua màng tế bào ở vùng bỏng lẫn vùng không bỏng.