## Tổng quan nghiên cứu

Phân tích cấu trúc các hợp chất hữu cơ là nhiệm vụ quan trọng trong hóa học và hóa dược, giúp xác định chính xác cấu trúc phân tử để phục vụ định tính, định lượng và ứng dụng trong nghiên cứu và công nghệ. Luận văn tập trung vào phân tích cấu trúc một số dẫn xuất quinoline-diketopiperazine bằng các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS). Quinoline là hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học quý như chống sốt rét, kháng sinh và chống ung thư, trong khi diketopiperazine là cấu trúc phổ biến trong tự nhiên với nhiều hoạt tính sinh học như ức chế phát triển tế bào ung thư. Việc kết hợp hai khung cấu trúc này tạo thành nhóm hợp chất mới phức tạp, đòi hỏi phương pháp phân tích đa dạng và chính xác.

Mục tiêu nghiên cứu là chuẩn bị và phân tích cấu trúc các hợp chất quinoline-piperazindione và plinabulin, nhằm tìm ra quy trình phân tích hiệu quả, làm tiền đề cho các nghiên cứu định tính và định lượng tiếp theo. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên trong giai đoạn 2019-2020, với sự hỗ trợ của các thiết bị hiện đại và nguồn hóa chất nhập khẩu. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa khoa học và thực tiễn, góp phần phát triển phương pháp phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ phức tạp, hỗ trợ phát triển thuốc và ứng dụng trong hóa dược.

## Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

### Khung lý thuyết áp dụng

- **Phương pháp phổ hồng ngoại (IR):** Xác định nhóm chức trong phân tử dựa trên dao động hóa trị và biến dạng của các liên kết hóa học, với vùng phổ từ 4000 đến 400 cm⁻¹. Các nhóm chức như OH, NH, C=O, C=N, C=C được nhận diện qua các đỉnh hấp thụ đặc trưng.
- **Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR):** Bao gồm phổ 1D (¹H-NMR, ¹³C-NMR) và 2D (HSQC, HMBC), cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử, vị trí và môi trường hóa học của các nguyên tử hydro và cacbon. Độ dịch chuyển hóa học (δ) và hằng số tương tác spin-spin (J) giúp xác định cấu trúc không gian.
- **Phổ khối lượng (MS):** Xác định khối lượng phân tử và cấu trúc phân tử thông qua ion hóa và phân mảnh phân tử, hỗ trợ xác nhận cấu trúc hợp chất.

Các khái niệm chính bao gồm: nhóm chức, độ dịch chuyển hóa học, hằng số tương tác J, ion phân tử, và cấu trúc dị vòng quinoline và diketopiperazine.

### Phương pháp nghiên cứu

- **Nguồn dữ liệu:** Các mẫu hợp chất quinoline-piperazindione và plinabulin được tổng hợp bằng phương pháp hữu cơ hiện đại tại phòng thí nghiệm Hóa dược, Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên.
- **Cỡ mẫu:** Mỗi hợp chất được chuẩn bị với số lượng đủ cho phân tích phổ, điển hình 25-35 mg cho phân tích NMR và 2 mg cho phân tích IR.
- **Phương pháp chọn mẫu:** Mẫu được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi Hexane-Ethyl acetate phù hợp để đảm bảo độ tinh khiết cao.
- **Phương pháp phân tích:** Phổ IR được đo trên máy FT-IR Simadzu, phổ NMR 1D và 2D được ghi trên máy Bruker Avance II 500 MHz với dung môi CDCl₃ hoặc DMSO-d6, TMS làm chuẩn nội. Thời gian đo phổ HSQC khoảng 3 giờ, HMBC khoảng 4 giờ.
- **Timeline nghiên cứu:** Chuẩn bị mẫu và phân tích phổ được thực hiện trong vòng 6 tháng, từ tổng hợp, tinh chế đến phân tích và xử lý dữ liệu.

## Kết quả nghiên cứu và thảo luận

### Những phát hiện chính

1. **Chuẩn bị thành công các hợp chất:** Bốn hợp chất quinoline-diketopiperazine (31, 33) và plinabulin (35, 36) được tổng hợp và tinh chế thành công với độ tinh khiết cao, đảm bảo cho phân tích cấu trúc.
2. **Phân tích phổ IR:** Hợp chất 31 có các đỉnh hấp thụ đặc trưng tại 3080-3040 cm⁻¹ (C-H nhân thơm), 2924-2852 cm⁻¹ (C-H bão hòa), 1681 và 1629 cm⁻¹ (carbonyl amid liên hợp), 1217 cm⁻¹ (N-O nhóm NO₂). Hợp chất 33 có đỉnh carbonyl tại 1716 và 1688 cm⁻¹, phù hợp với cấu trúc mở rộng.
3. **Phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR:** Hợp chất 31 thể hiện tín hiệu proton N-H tại 12,49 ppm, các proton nhân quinoline từ 8,22 đến 7,87 ppm, proton olefin mới tại 6,97 ppm, nhóm methylen piperazindione tại 4,41 ppm, và các nhóm methyl tại 2,72 và 2,55 ppm. Tín hiệu cacbon ¹³C-NMR xác nhận 17 nguyên tử cacbon với các tín hiệu carbonyl tại 172,1 và 166,7 ppm.
4. **Phổ 2D NMR (HSQC, HMBC):** Xác nhận liên kết giữa khung quinoline và piperazindione qua cầu olefin, thể hiện mối tương tác proton-cacbon rõ ràng, củng cố cấu trúc đề xuất.
5. **Phân tích các hợp chất plinabulin (35, 36):** Phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR cho thấy cấu trúc đối xứng cao, với các tín hiệu đặc trưng của nhóm methoxyl, N-methyl và carbonyl, phù hợp với cấu trúc ngưng tụ piperazindione.

### Thảo luận kết quả

Việc kết hợp các phương pháp phổ hiện đại đã cho phép xác định chính xác cấu trúc phức tạp của các hợp chất quinoline-diketopiperazine và plinabulin. Sự xuất hiện các đỉnh đặc trưng trên phổ IR và tín hiệu dịch chuyển hóa học trong phổ NMR phù hợp với cấu trúc lý thuyết, đồng thời phổ 2D NMR cung cấp thông tin không gian quan trọng giúp xác nhận liên kết giữa các nhóm chức. So với các nghiên cứu trước đây, kết quả này khẳng định tính hiệu quả của việc phối hợp các kỹ thuật phổ trong phân tích cấu trúc hợp chất dị vòng phức tạp. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ phổ IR, phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR, cùng bảng tổng hợp các tín hiệu dịch chuyển hóa học và hằng số tương tác J để minh họa rõ ràng.

## Đề xuất và khuyến nghị

1. **Mở rộng nghiên cứu tổng hợp:** Tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất quinoline-diketopiperazine với các nhóm thế khác nhau để đánh giá ảnh hưởng cấu trúc đến hoạt tính sinh học, nhằm tăng cường hiệu quả thuốc.
2. **Phát triển phương pháp phân tích:** Áp dụng thêm kỹ thuật phổ khối lượng (MS) và phổ NMR đa chiều nâng cao để tăng độ chính xác và khả năng phân tích các hợp chất phức tạp hơn trong thời gian ngắn.
3. **Ứng dụng trong dược phẩm:** Khuyến nghị các phòng thí nghiệm nghiên cứu dược phẩm sử dụng quy trình phân tích phổ phối hợp để kiểm soát chất lượng và phát triển thuốc mới dựa trên nhóm hợp chất này.
4. **Đào tạo và chuyển giao công nghệ:** Tổ chức các khóa đào tạo về kỹ thuật phân tích phổ hiện đại cho cán bộ nghiên cứu và sinh viên nhằm nâng cao năng lực nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.
5. **Thời gian thực hiện:** Các giải pháp trên nên được triển khai trong vòng 1-2 năm để nhanh chóng ứng dụng vào nghiên cứu và sản xuất.

## Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. **Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa dược:** Nắm bắt phương pháp phân tích cấu trúc hợp chất dị vòng phức tạp, hỗ trợ phát triển thuốc mới.
2. **Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học:** Học tập kỹ thuật phổ hiện đại và quy trình tổng hợp hữu cơ, nâng cao kỹ năng thực nghiệm.
3. **Phòng thí nghiệm kiểm nghiệm dược phẩm:** Áp dụng quy trình phân tích để kiểm soát chất lượng nguyên liệu và sản phẩm thuốc.
4. **Cơ sở đào tạo và nghiên cứu khoa học:** Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo cho giảng dạy và nghiên cứu chuyên sâu về hóa học phân tích và hóa dược.

## Câu hỏi thường gặp

1. **Phương pháp phổ nào được sử dụng để xác định cấu trúc hợp chất?**  
Phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1D và 2D, và phổ khối lượng (MS) được phối hợp sử dụng để xác định cấu trúc chi tiết của hợp chất.

2. **Tại sao cần kết hợp nhiều phương pháp phổ?**  
Mỗi phương pháp cung cấp thông tin khác nhau về cấu trúc phân tử, kết hợp giúp xác định chính xác hơn các nhóm chức, liên kết và cấu trúc không gian.

3. **Quinoline và diketopiperazine có vai trò gì trong nghiên cứu?**  
Quinoline có hoạt tính sinh học như chống sốt rét, kháng sinh, chống ung thư; diketopiperazine có hoạt tính ức chế tế bào ung thư và là cấu trúc phổ biến trong tự nhiên.

4. **Phân tích phổ 2D NMR có ưu điểm gì?**  
Phổ 2D NMR như HSQC và HMBC giúp xác định mối liên hệ giữa các nguyên tử proton và cacbon qua nhiều liên kết, cung cấp thông tin cấu trúc không gian chi tiết.

5. **Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu này là gì?**  
Nghiên cứu hỗ trợ phát triển thuốc mới, kiểm soát chất lượng dược phẩm và nâng cao kỹ thuật phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ phức tạp.

## Kết luận

- Đã chuẩn bị thành công bốn hợp chất quinoline-diketopiperazine và plinabulin với độ tinh khiết cao phục vụ phân tích cấu trúc.  
- Vận dụng hiệu quả các phương pháp phổ hiện đại IR, NMR 1D và 2D để xác định cấu trúc phức tạp của các hợp chất.  
- Xác nhận cấu trúc chi tiết qua phổ 2D NMR, khẳng định liên kết giữa các khung quinoline và piperazindione.  
- Kết quả nghiên cứu làm nền tảng cho các nghiên cứu định tính, định lượng và phát triển thuốc trong tương lai.  
- Đề xuất mở rộng nghiên cứu và ứng dụng quy trình phân tích phổ phối hợp trong lĩnh vực hóa dược và kiểm nghiệm.

Hành động tiếp theo là triển khai các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất mới và áp dụng phương pháp phân tích phổ nâng cao để phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn, đồng thời đào tạo nhân lực chuyên môn về kỹ thuật phân tích hiện đại.