Nhập Môn Tin Sinh Học: Khám Phá Cơ Sở Dữ Liệu và Thuật Toán

Chuyên khảo Nhập môn tin sinh học: cơ sở dữ liệu, thuật toán và phương pháp phân t phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Người hướng dẫn: PGS. Lê Sỹ Vinh
• Trường học: Đại Học Quốc Gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Thông Tin
• Đề tài: Nhập Môn Tin Sinh Học
• Loại tài liệu: Giáo Trình
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG DÙNG
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ
• 1.1. Giới thiệu tin sinh học
• 1.2. Giới thiệu Sinh học phån tử
• 1.3. Nucleic acid và nucleotide
• 1.4. Protein và amino acid
• 1.5. Gene và mối quan hệ giữa trình tự DNA và trình tự protein
• 1.6. Tập các kí hiệu nucleotide/amino acid theo chuèn IUPAC
• 1.7. Nhiễm sắc th và hệ gene
• 1.8. Quá trình biến đổi DNA
• 1.9. Công nghệ giâi trình tự
• 1.10. Bài tập chþơng 1
• 2. CHƯƠNG 2: GIỚI THIỆU CƠ SỞ DỮ LIỆU SINH HỌC
• 2.1. Trung tâm Thông tin Công nghệ sinh học Hoa Kỳ
• 2.2. Cơ sở dữ liệu Nucleotide cûa NCBI
• 2.3. Định däng dữ liệu
• 2.4. Tìm kiếm dữ liệu
• 2.5. Tâi dữ liệu về máy tính ngþời dùng
• 2.6. Định däng dữ liệu chuèn FASTA
• 2.7. Một số cơ sở dữ liệu khác cûa NCBI
• 2.8. Cơ sở dữ liệu Protein cûa NCBI
• 2.9. Cơ sở dữ liệu Structure cûa NCBI
• 2.10. Cơ sở dữ liệu PubMed cûa NCBI
• 2.11. Cơ sở dữ liệu Genome cûa NCBI
• 2.12. Bài tập chþơng 2
• 3. CHƯƠNG 3: SẮP HÀNG HAI TRÌNH TỰ
• 3.1. Thuật toán sắp hàng hai trình tự
• 3.2. Sắp hàng địa phþơng hai trình tự (local pairwise alignment)
• 3.3. Sắp hàng hai trình tự protein
• 3.4. Bài tập chþơng 3
• 4. CHƯƠNG 4: TÌM KIẾM TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BẰNG BLAST
• 4.1. Thuật toán BLAST
• 4.2. Hệ thống trực tuyến BLAST
• 4.3. Chþơng trình trực tuy n nucleotide blast
• 4.4. Chþơng trình trực tuy n protein blast
• 4.5. Bài tập chþơng 4
• 5. CHƯƠNG 5: SẮP HÀNG ĐA TRÌNH TỰ
• 5.1. Quá trình biến đổi cûa các trình tự DNA
• 5.2. Sắp hàng đa trình tự
• 5.3. Đi m giông nhau cûa một đa trình tự
• 5.4. Sự tþơng thích giữa các sắp hàng hai trình tự
• 5.5. Thuật toán quy hoäch động giâi bài toán sắp hàng đa trình tự
• 5.6. Thuật toán Ngôi sao
• 5.7. Thuật toán sắp hàng lüy tiến (aggressive alignment)
• 5.8. Đi m giông nhau giữa hai đa sắp hàng
• 5.9. S p hàng hai đa sắp hàng
• 5.10. Các định däng dữ liệu đa sắp hàng
• 5.11. Định däng dữ liệu ClustalW
• 5.12. Định däng dữ liệu Phylip
• 5.13. Chþơng trình chuyển đổi định däng dữ liệu
• 5.14. Một số phþơng pháp sắp hàng đa trình tự phổ biến
• 5.15. Phþơng pháp ClustalW
• 5.16. Phþơng pháp Muscle
• 5.17. Bài tập chþơng 5
• 6. CHƯƠNG 6: XÂY DỰNG CÂY PHÂN LOÀI THEO TIÊU CHUẨN CỰC TIỂU SỐ LƯỢNG BIẾN ĐỔI
• 6.1. Cây phân loài
• 6.2. Giới thiệu v cây
• 6.3. Cåu trúc phân nhánh
• 6.4. So sánh hai cåu trúc phân nhánh
• 6.5. Ti u chuèn cực ti u sô lþợng biến đổi
• 6.6. Phþơng pháp duyệt tìm cåy phån loài theo ti u chuèn cực tiểu số lþợng biến đổi
• 6.7. Phþơng pháp xåy dựng cåy tÿng bþớc (Stepwise addition)
• 6.8. Định däng dữ liệu Newick
• 6.9. Xåy dựng xåu biểu diễn cåy có gốc theo chuèn Newick
• 6.10. Xåy dựng xåu biểu diễn cåy không gốc theo chuèn Newick
• 6.11. Một số lỗi thþờng gặp
• 6.12. Chþơng trình xåy dựng và biểu diễn cåy
• 6.13. Bài tập chþơng 6
• 7. CHƯƠNG 7: XÂY DỰNG CÂY PHÂN LOÀI THEO PHƯƠNG PHÁP KHOÂNG CÁCH
• 7.1. Ti u chuån khoâng cách bình phþơng nhỏ nhåt (least squares)
• 7.2. Phþơng pháp ghép cặp hàng xóm (Neighbor-Joining)
• 7.3. Bài tập chþơng 7
• 8. Chương 8. MÔ HÌNH QUÁ TRÌNH THAY THẾ NUCLEOTIDE
• 8.1. Mô hình biến đổi nucleotide
• 8.2. Một sô mô hình thay thế nucleotide
• 8.3. Mô hình Jukes-Cantor
• 8.4. Mô hình Kimura 1980 (K80)
• 8.5. Mô hình HKY85
• 8.6. Mô hình GTR
• 8.7. Ước lþợng khoâng cách di truyền
• 8.8. Bài tập chþơng 8
• 9. CHƯƠNG 9: XÂY DỰNG MÔ HÌNH THAY THẾ AMINO ACID
• 9.1. Phþơng pháp đếm
• 9.2. Phþơng pháp hợp lý nhçt
• 9.3. Một số mô hình thay thế amino acid thþờng dùng
• 9.4. Bài tập chþơng 9
• 10. CHƯƠNG 10: XÂY DỰNG CÂY PHÂN LOÀI THEO TIÊU CHUẨN HỢP LÝ NHẤT
• 10.1. Tính giá trị hợp lý
• 10.2. Tính xác suåt với cây có một đînh trong
• 10.3. Tính xác suçt với cây tông quát
• 10.4. Duyệt toàn bộ tìm cây theo tiêu chuån hợp lý nhçt
• 10.5. Phþơng pháp gæn đúng
• 10.6. Phån m m xây dựng cây phân loài theo tiêu chuån cực đäi hợp lý
• 10.7. Hệ thống phæn mềm xåy dựng cåy phån loài IQ-TREE
• 10.8. Phæn mềm PhyML
• 10.9. Bài tập chþơng 10
• 11. CHƯƠNG 11: DỰ ĐOÁN CẤU TRÚC PROTEIN
• 11.1. Dự đoán cçu trúc bậc hai cûa protein
• 11.2. Phþơng pháp Chou-Fasman
• 11.3. Phþơng pháp GOR
• 11.4. Các phþơng pháp mäng nơ-ron
• 11.5. Phþơng pháp mäng nơ-ron PHD
• 11.6. Phþơng pháp AlphaFold
• 11.7. Ngân hàng dữ liệu cçu trúc protein PDB (Protein Data Bank)
• 11.8. Bài tập chþơng 11
• TÀI LIỆU THAM KHÂO
• LỜI NÓI ĐẦU

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Nhập Môn Tin Sinh Học Cơ Sở Dữ Liệu và Ứng Dụng

Nhập môn tin sinh học là lĩnh vực nghiên cứu liên ngành, kết hợp giữa sinh học và công nghệ thông tin. Mục tiêu chính là phát triển các phương pháp và công cụ tin học để giải quyết các bài toán trong sinh học phân tử. Tin sinh học không chỉ giúp quản lý và phân tích dữ liệu sinh học mà còn hỗ trợ trong việc phát triển các sản phẩm sinh học, đặc biệt trong nông nghiệp và y học.

1.1. Khái niệm cơ bản về Tin Sinh Học

Tin sinh học là lĩnh vực nghiên cứu nhằm phát triển các phương pháp và công cụ tin học để giải quyết các bài toán trong sinh học phân tử. Nó bao gồm việc quản lý dữ liệu sinh học, phân tích mối quan hệ giữa các trình tự và nghiên cứu tiến hóa.

1.2. Tầm quan trọng của Tin Sinh Học trong nghiên cứu

Tin sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu thời gian và chi phí nghiên cứu. Nó giúp phát triển các sản phẩm sinh học và ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như nông nghiệp và y học.

II. Cơ Sở Dữ Liệu Sinh Học Nguồn Tài Nguyên Quý Giá

Cơ sở dữ liệu sinh học là nền tảng cho việc lưu trữ và truy xuất thông tin sinh học. Các cơ sở dữ liệu như NCBI cung cấp thông tin về nucleotide, protein và các dữ liệu khác. Việc khai thác hiệu quả các cơ sở dữ liệu này là rất quan trọng trong nghiên cứu tin sinh học.

2.1. Các loại cơ sở dữ liệu sinh học phổ biến

Các cơ sở dữ liệu như NCBI, UniProt và EMBL cung cấp thông tin về trình tự nucleotide và protein. Mỗi cơ sở dữ liệu có định dạng và cách thức truy cập khác nhau, giúp người dùng dễ dàng tìm kiếm thông tin.

2.2. Cách khai thác dữ liệu từ cơ sở dữ liệu

Khai thác dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu sinh học yêu cầu người dùng nắm vững các công cụ tìm kiếm và định dạng dữ liệu. Việc sử dụng các công cụ như BLAST giúp tìm kiếm trình tự giống nhau một cách hiệu quả.

III. Thuật Toán trong Tin Sinh Học Giải Quyết Bài Toán Phức Tạp

Thuật toán là phần không thể thiếu trong tin sinh học, giúp giải quyết các bài toán như sắp hàng hai trình tự và tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu. Các thuật toán như BLAST và ClustalW được sử dụng rộng rãi trong phân tích dữ liệu sinh học.

3.1. Thuật toán sắp hàng hai trình tự

Sắp hàng hai trình tự là một trong những bài toán cơ bản trong tin sinh học. Thuật toán quy hoạch động được sử dụng để tìm kiếm sự tương đồng giữa hai trình tự nucleotide hoặc protein.

3.2. Thuật toán BLAST Tìm kiếm nhanh chóng

BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) là một trong những thuật toán phổ biến nhất để tìm kiếm trình tự giống nhau trong cơ sở dữ liệu. Nó cho phép người dùng tìm kiếm nhanh chóng và hiệu quả.

IV. Phân Tích Dữ Liệu Sinh Học Từ Thực Tiễn đến Kết Quả

Phân tích dữ liệu sinh học là quá trình quan trọng giúp hiểu rõ hơn về mối quan hệ giữa các sinh vật. Các phương pháp phân tích như sắp hàng đa trình tự và xây dựng cây phân loại giúp xác định mối quan hệ tiến hóa giữa các loài.

4.1. Sắp hàng đa trình tự Kỹ thuật và ứng dụng

Sắp hàng đa trình tự là kỹ thuật giúp so sánh nhiều trình tự sinh học cùng lúc. Các thuật toán như ClustalW và MUSCLE được sử dụng để thực hiện việc này, giúp xác định sự tương đồng giữa các loài.

4.2. Xây dựng cây phân loại Hiểu biết về tiến hóa

Xây dựng cây phân loại là một phương pháp quan trọng trong sinh học phân tử. Nó giúp xác định mối quan hệ tiến hóa giữa các loài dựa trên dữ liệu trình tự gen.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn của Tin Sinh Học trong Y Học và Nông Nghiệp

Tin sinh học có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và nông nghiệp. Từ việc phát triển thuốc mới đến cải thiện giống cây trồng, tin sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao chất lượng cuộc sống.

5.1. Phát triển thuốc mới Vai trò của tin sinh học

Tin sinh học giúp phát triển các loại thuốc mới bằng cách phân tích dữ liệu gen và protein. Các mô hình dự đoán cấu trúc protein giúp rút ngắn thời gian phát triển thuốc.

5.2. Cải thiện giống cây trồng Ứng dụng công nghệ sinh học

Tin sinh học hỗ trợ trong việc tìm kiếm các gene quý hiếm để cải thiện giống cây trồng. Việc này giúp tăng năng suất và chất lượng sản phẩm nông nghiệp.

VI. Kết Luận và Tương Lai của Tin Sinh Học Hướng Đi Mới

Tin sinh học đang phát triển mạnh mẽ và có tiềm năng lớn trong tương lai. Việc áp dụng công nghệ mới và phát triển các phương pháp phân tích tiên tiến sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và ứng dụng.

6.1. Xu hướng phát triển của tin sinh học

Tin sinh học sẽ tiếp tục phát triển với sự hỗ trợ của công nghệ thông tin và các phương pháp phân tích dữ liệu lớn. Điều này sẽ giúp nâng cao hiệu quả nghiên cứu và ứng dụng trong thực tiễn.

6.2. Thách thức và cơ hội trong nghiên cứu tin sinh học

Mặc dù có nhiều cơ hội, tin sinh học cũng đối mặt với nhiều thách thức như việc quản lý dữ liệu lớn và phát triển các thuật toán hiệu quả. Việc giải quyết những thách thức này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới cho nghiên cứu.

Nội dung chính

Tổng quan về giáo trình

Giáo trình Nhập môn Tin sinh học do PGS. Lê Sỹ Vinh (Trường Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia Hà Nội) biên soạn, được xuất bản bởi Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội. Trong chương trình đào tạo bậc đại học và sau đại học, giáo trình đóng vai trò là tài liệu giảng dạy chính cho học phần Tin sinh học thuộc ngành Công nghệ thông tin, đồng thời là tài liệu tham khảo cho sinh viên ngành Công nghệ sinh học, Sinh học và Y-Dược.

Mục tiêu học tập của giáo trình là trang bị cho người học hệ thống kiến thức nền tảng về sinh học phân tử và tin sinh học; cung cấp các thuật toán giải quyết những bài toán cốt lõi như so sánh trình tự, sắp hàng đa trình tự, xây dựng cây phân loài và dự đoán cấu trúc protein. Sau khi hoàn thành giáo trình, người học có khả năng khai thác các hệ thống cơ sở dữ liệu sinh học dùng chung trên thế giới (tiêu biểu là NCBI), nắm vững nguyên lý hoạt động và cài đặt các thuật toán cơ bản, cũng như sử dụng thành thạo các phần mềm chuyên dụng như BLAST, ClustalW, Muscle, MEGA, IQ-TREE và PhyML.

Cấu trúc giáo trình gồm 11 chương, được thiết kế theo lộ trình sư phạm tuyến tính từ cơ bản đến nâng cao. Giáo trình tiếp cận tin sinh học dưới góc độ khoa học máy tính và tính toán: mô hình hóa các đối tượng sinh học (DNA, RNA, protein) thành dữ liệu chuỗi ký tự hoặc cấu trúc rời rạc, từ đó áp dụng các giải thuật quy hoạch động, mô hình xác suất Markov và phương pháp tối ưu hóa để xử lý dữ liệu mà không đòi hỏi người đọc phải có kiến thức chuyên sâu từ trước về sinh học phân tử.

---

Nội dung kiến thức cốt lõi

Các chương/chủ đề chính

Nội dung của giáo trình được triển khai qua 11 chương với tiến trình phát triển kiến thức chặt chẽ:

• Chương 1: Giới thiệu Tin sinh học và Sinh học phân tử: Cung cấp các khái niệm sinh học cơ bản gồm nucleic acid (DNA, RNA), nucleotide (A, C, G, T, U), protein và 20 loại amino acid; cơ chế phiên mã (transcription) và dịch mã (translation) theo bảng 64 mã bộ ba (codon); tập ký hiệu trạng thái gộp theo chuẩn IUPAC; nhiễm sắc thể, hệ gene; các biến đổi DNA (thay thế, chèn, xóa - indel) và công nghệ giải trình tự (Sanger, NGS short-read Illumina, long-read PacBio/Oxford Nanopore).
• Chương 2: Giới thiệu Cơ sở dữ liệu sinh học: Trình bày cấu trúc các hệ thống lưu trữ dữ liệu lớn gồm NCBI, EBI, DDBJ, UniProt; phân tích các cơ sở dữ liệu thành phần của NCBI (Nucleotide, Protein, Structure, Genome, PubMed); máy tìm kiếm Entrez; cấu trúc các trường thông tin trong tệp dữ liệu GenBank (LOCUS, DEFINITION, ACCESSION, VERSION, FEATURES, CDS, ORIGIN) và định dạng chuẩn FASTA.
• Chương 3: Sắp hàng hai trình tự: Trình bày thuật toán quy hoạch động giải bài toán sắp hàng toàn cục và sắp hàng địa phương (local pairwise alignment) cho cả trình tự nucleotide và amino acid.
• Chương 4: Tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu bằng BLAST: Trình bày thuật toán tìm kiếm cục bộ nhanh BLAST, cấu trúc hệ thống trực tuyến của NCBI gồm chương trình nucleotide blast (blastn) và protein blast (blastp).
• Chương 5: Sắp hàng đa trình tự: Phân tích bài toán sắp hàng nhiều trình tự, thuật toán quy hoạch động, thuật toán Ngôi sao, thuật toán sắp hàng lũy tiến (progressive alignment), các định dạng dữ liệu đa sắp hàng (ClustalW, Phylip) và các phương pháp phổ biến gồm ClustalW, Muscle.
• Chương 6 & 7: Xây dựng cây phân loài theo tiêu chuẩn cực tiểu số lượng biến đổi và phương pháp khoảng cách: Giới thiệu cấu trúc cây phân loài (có gốc và không gốc), định dạng Newick; tiêu chuẩn Maximum Parsimony cùng thuật toán thêm từng bước (Stepwise addition) và phần mềm MEGA; tiêu chuẩn khoảng cách bình phương nhỏ nhất (Least Squares) và thuật toán ghép cặp hàng xóm (Neighbor-Joining).
• Chương 8 & 9: Mô hình quá trình thay thế nucleotide và amino acid: Trình bày các mô hình biến đổi nucleotide sử dụng chuỗi Markov rời rạc và liên tục gồm Jukes-Cantor, Kimura 1980 (K80), HKY85, GTR; ước lượng khoảng cách di truyền; các phương pháp xây dựng mô hình thay thế amino acid thông qua phương pháp đếm và phương pháp hợp lý nhất.
• Chương 10: Xây dựng cây phân loài theo tiêu chuẩn hợp lý nhất: Phương pháp Maximum Likelihood trong phân tích tiến hóa, cách tính xác suất cây với một đỉnh trong và cây tổng quát, thuật toán duyệt toàn bộ, phương pháp gần đúng, hệ thống phần mềm IQ-TREE và PhyML.
• Chương 11: Dự đoán cấu trúc protein: Dự đoán cấu trúc bậc hai bằng phương pháp thống kê Chou-Fasman, phương pháp GOR, các phương pháp mạng nơ-ron (mạng PHD), giới thiệu phương pháp AlphaFold và Ngân hàng dữ liệu cấu trúc protein PDB (Protein Data Bank).

Kiến thức nền tảng được xây dựng

• Lý thuyết nền tảng: Thuyết tiến hóa phân tử của Darwin dựa trên sự biến đổi trình tự qua thời gian; nguyên lý bổ sung của chuỗi xoắn kép DNA (A-T, G-C); cơ chế di truyền trung tâm (DNA $\rightarrow$ RNA $\rightarrow$ Protein).
• Nguyên lý cốt lõi: Nguyên lý tối ưu hóa trong sắp hàng chuỗi thông qua quy hoạch động; nguyên lý cây tiến hóa tối ưu theo các tiêu chuẩn khác nhau (tối thiểu số bước biến đổi, sai số bình phương khoảng cách nhỏ nhất, hàm hợp lý đạt cực đại).
• Khung mô hình toán học: Hệ thống xích Markov thời gian liên tục mô tả xác suất thay thế nucleotide/amino acid với ma trận tốc độ thay thế tức thì ($Q$), ma trận hệ số hoán đổi ($R$), véctơ tần suất xuất hiện ($\pi$) và ma trận khoảng cách di truyền.

Kỹ năng phát triển

• Kỹ năng kỹ thuật (Technical skills): Khai thác và tải dữ liệu từ NCBI, UniProt, PDB; chuyển đổi các định dạng dữ liệu sinh học phân tử (FASTA, GenBank, ClustalW, Phylip, Newick); lập trình các thuật toán xử lý chuỗi (dịch mã codon, tính điểm sắp hàng).
• Kỹ năng phân tích (Analytical skills): Phân biệt giữa khái niệm tương đồng nguồn gốc (homology) và tương đồng hình thức (similarity); lựa chọn mô hình thay thế tiến hóa phù hợp (Jukes-Cantor, K80, HKY85, GTR) cho từng bộ dữ liệu.
• Năng lực thực hành (Practical competencies): Sử dụng các gói phần mềm tin sinh học chuẩn quốc tế như NCBI BLAST, ClustalW, Muscle, MEGA, IQ-TREE, PhyML để phân tích dữ liệu thực tế.

---

Phương pháp giảng dạy và học tập

Giáo trình áp dụng phương pháp sư phạm kết hợp chặt chẽ giữa lý thuyết giải thuật và thực hành tính toán. Mỗi chủ đề đều được xây dựng theo mô hình ba bước: mô tả bản chất bài toán sinh học, trình bày mô hình toán học và giải thuật chi tiết kèm ví dụ số liệu từng bước, sau đó giới thiệu các phần mềm và công cụ trực tuyến tương ứng để người học kiểm chứng kết quả.

Hệ thống bài tập cuối mỗi chương được biên soạn đa dạng, bao gồm:

• Bài tập lý thuyết và phân tích: Yêu cầu giải thích khái niệm (tương đồng, các phép biến đổi indel), tính toán xác định biến đổi giữa các chuỗi mẫu (như so sánh chuỗi $X = \text{"CCTGAGCCAACTATTGATGAA"}$ và $Y = \text{"CCGGAGCCAACTATTGTT"}$).
• Bài tập tra cứu cơ sở dữ liệu thực tế: Thực hiện tìm kiếm nâng cao trên hệ thống Entrez của NCBI cho các gene cụ thể (ABO, ALB, BCL2, CCR5, IL10, BRCA1, CD28, Insulin), các protein (Actine, Coronin, Myosin, Myoglobin), tra cứu cấu trúc không gian bậc ba trên PDB (Elastin, Fibronectin, Tubulin, Fibrin, Thrombin), hoặc trích xuất số lượng nhiễm sắc thể và gene của các loài (Người, Chuột, Chó, Cây lúa).
• Bài tập lập trình: Cài đặt chương trình chuyển đổi trình tự nucleotide từ tệp đầu vào (dna_protein.in) thành trình tự amino acid xuất ra tệp đầu ra (dna_protein.out), xử lý việc loại bỏ ký tự trắng và bắt lỗi ký tự không hợp lệ theo bảng mã di truyền IUPAC.

Về phương pháp đánh giá, giảng viên có thể kết hợp kiểm tra lý thuyết giải thuật, bài tập lập trình tính toán và báo cáo thực hành phân tích dữ liệu trên các phần mềm chuyên dụng. Đối với người tự học, tài liệu khuyến nghị học tập tuần tự theo tiến trình 11 chương, kết hợp tham khảo các tài liệu nền tảng về cấu trúc dữ liệu giải thuật [1], các phương pháp phân tích dữ liệu lớn trong tin sinh học [2], tài liệu sinh học phân tử [3] và tài liệu hướng dẫn khai thác NCBI [4].

---

Điểm nổi bật và cập nhật

• Tích hợp công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS): Giáo trình đối sánh chi tiết sự phát triển từ công nghệ giải trình tự truyền thống Sanger (thập niên 1970) sang công nghệ NGS (từ những năm 2000). Nội dung phân tích rõ hai nhánh công nghệ gồm giải trình tự đoạn ngắn (short-read, tiêu biểu là Illumina với kích thước 50–150 nucleotide) phục vụ lắp ráp hệ gene, và công nghệ giải trình tự đoạn dài (long-read, tiêu biểu là PacBio và Oxford Nanopore Technologies - ONT với kích thước hàng triệu nucleotide) giúp xác định chính xác các biến đổi cấu trúc lớn.
• Cập nhật các phần mềm và thuật toán phát sinh loài hiện đại: Bên cạnh phương pháp Parsimony cổ điển trên MEGA hay thuật toán Neighbor-Joining, giáo trình đưa vào giảng dạy các công cụ phân tích tiến hóa dựa trên tiêu chuẩn Hợp lý cực đại (Maximum Likelihood) tiên tiến gồm phần mềm IQ-TREE và PhyML.
• Tích hợp mạng nơ-ron và phương pháp AlphaFold trong dự đoán cấu trúc: Ngoài các thuật toán thống kê truyền thống như Chou-Fasman và GOR, giáo trình giới thiệu việc ứng dụng mạng nơ-ron (như phương pháp PHD) và phương pháp tính toán hiện đại AlphaFold để dự đoán cấu trúc bậc hai và không gian 3 chiều của protein, kết nối trực tiếp với Ngân hàng dữ liệu cấu trúc PDB.
• Gắn liền với các bài toán thực tiễn: Giáo trình phân tích ứng dụng của tin sinh học trong kiểm soát dịch bệnh (truy vết nguồn gốc virus/vi khuẩn), phát triển dược phẩm và thiết kế giống cây trồng, vật nuôi có năng suất cao trong nông nghiệp tại Việt Nam.

---

Đối tượng sử dụng giáo trình

• Sinh viên đại học và học viên cao học ngành Công nghệ thông tin, Khoa học máy tính, Kỹ thuật dữ liệu: Đây là nhóm đối tượng sử dụng chính của giáo trình. Người học sử dụng sách để tiếp cận các bài toán tính toán trong sinh học, rèn luyện kỹ năng thiết kế thuật toán quy hoạch động, giải thuật heuristic và mô hình chuỗi Markov trên dữ liệu chuỗi sinh học.
• Sinh viên và học viên ngành Công nghệ sinh học, Sinh học, Y học và Dược học: Giáo trình đóng vai trò là tài liệu tham khảo quan trọng giúp người học hiểu rõ nguyên lý toán học và cơ chế vận hành bên trong các công cụ phần mềm tin sinh học, phục vụ việc phân tích dữ liệu phân tử, thiết kế thí nghiệm và nghiên cứu hệ gene.
• Điều kiện tiên quyết (Prerequisites): Người học cần có kiến thức cơ bản về tin học đại cương, cấu trúc dữ liệu và giải thuật. Giáo trình không yêu cầu kiến thức chuyên sâu về sinh học phân tử do các khái niệm này đã được hệ thống hóa đầy đủ ở Chương 1.
• Giảng viên và nhà nghiên cứu: Có thể sử dụng giáo trình làm khung đề cương chuẩn để giảng dạy học phần Nhập môn Tin sinh học hoặc xây dựng các bài thực hành tin sinh học trên máy tính.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Giáo trình này phù hợp với đối tượng người học nào?

Giáo trình được thiết kế chuẩn cho sinh viên ngành Công nghệ thông tin và là tài liệu tham khảo cho sinh viên ngành Công nghệ sinh học, Y-Dược cùng các nhà nghiên cứu cần công cụ tính toán để xử lý dữ liệu sinh học phân tử.

2. Cần chuẩn bị kiến thức nền tảng gì trước khi học?

Người học chỉ cần nắm vững kiến thức cơ bản về tin học, cấu trúc dữ liệu và giải thuật. Phần kiến thức sinh học phân tử (nucleotide, protein, phiên mã, dịch mã, mã di truyền) đã được tác giả giải thích chi tiết trong Chương 1.

3. Điểm khác biệt của giáo trình này so với các tài liệu sinh học thuần túy là gì?

Giáo trình tiếp cận theo hướng khoa học tính toán: tập trung vào thuật toán (quy hoạch động, heuristic, Markov), biểu diễn dữ liệu (FASTA, GenBank, Newick), tiêu chuẩn tối ưu hóa mô hình và hướng dẫn sử dụng các phần mềm chuyên dụng thay vì mô tả thực nghiệm sinh hóa trong phòng thí nghiệm.

4. Làm thế nào để tự học giáo trình này đạt hiệu quả cao nhất?

Người học nên học tuần tự 11 chương vì kiến thức được xây dựng theo hình thức lũy tiến. Song song với việc đọc lý thuyết, người học cần thực hành trực tiếp các bài tập tra cứu trên NCBI, cài đặt các thuật toán sắp hàng/dịch mã bằng ngôn ngữ lập trình và sử dụng các phần mềm như BLAST, MEGA, IQ-TREE.

5. Giáo trình có những tài liệu bổ trợ nào kèm theo?

Giáo trình có hệ thống danh mục thuật ngữ đối chiếu Anh - Việt ở đầu sách, 11 bộ bài tập toàn diện cuối mỗi chương và danh mục tài liệu tham khảo định hướng cho các chủ đề nâng cao về cấu trúc dữ liệu [1], phân tích dữ liệu lớn trong tin sinh học [2], sinh học phân tử [3] và cẩm nang NCBI [4].

---

Kết luận

Giáo trình Nhập môn Tin sinh học của PGS. Lê Sỹ Vinh là tài liệu học thuật hoàn chỉnh, chuẩn hóa hệ thống kiến thức liên ngành giữa công nghệ thông tin và sinh học phân tử tại Việt Nam. Giá trị cốt lõi của giáo trình thể hiện ở việc trình bày tường minh các thuật toán kinh điển và hiện đại, kết nối trực tiếp lý thuyết mô hình với hệ thống cơ sở dữ liệu quốc tế và các phần mềm tính toán thực tế.

Lộ trình học tập đề xuất bao gồm việc nắm vững các khái niệm dữ liệu chuỗi ở Chương 1–2, làm chủ các thuật toán so sánh chuỗi và tìm kiếm ở Chương 3–5, đi sâu vào các phương pháp phân loại tiến hóa và mô hình Markov ở Chương 6–10, và hoàn thiện với bài toán cấu trúc protein ở Chương 11. Người học có thể mở rộng nghiên cứu thông qua hệ thống cơ sở dữ liệu NCBI, UniProt, PDB và các tài liệu chuyên khảo về dữ liệu lớn trong tin sinh học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 1. Giới thiệu tin sinh học Tin sinh học l| lĩnh vực nghiên cứu liên ng|nh nhằm ph{t triển c{c phương ph{p v| công cụ tin học để giải quyết c{c bài to{n trong sinh học ph}n tử [3]. Tin sinh học sẽ giúp giảm thiểu thời gian cũng như chi phí trong việc nghiên cứu v| ph{t triển c{c sản phẩm sinh học liên quan đến nhiều lĩnh vực quan trọng như nông nghiệp hay y-dược. Tại Việt Nam, tin sinh học đang là một lĩnh vực được đầu tư nghiên cứu và ph{t triển mạnh.

Môn Tin sinh học được giảng dạy tại một số trường đại học cho sinh viên ng|nh Công nghệ thông tin v| ng|nh Công nghệ sinh học. Sau đ}y chúng tôi giới thiệu một số b|i to{n v| ứng dụng cơ bản v| quan trọng trong tin sinh học: Quản lý dữ liệu: Một trong c{c b|i to{n quan trọng đầu tiên của tin sinh học l| x}y dựng c{c hệ thống dữ liệu để quản lý v| khai th{c một c{ch hiệu quả lượng dữ liệu sinh học khổng lồ. Dữ liệu sinh học bao gồm nhiều loại kh{c nhau, trong đó chủ yếu l| c{c trình tự nucleotide và c{c trình tự amino acid. Lượng dữ liệu sinh học có thể lên đến h|ng triệu megabyte v| được cập nhật liên tục theo thời gian.

Chi tiết về cấu trúc v| c{ch sử dụng c{c hệ thống dữ liệu sinh học sẽ được trình b|y chi tiết ở chương Cơ sở dữ liệu sinh học ph}n tử. Phân tích mối quan hệ giữa các trình tự: Ph{t triển c{c mô hình, c{c phương ph{p v| c{c công cụ tính to{n để ph}n tích mối quan hệ giữa c{c trình tự sinh học (chủ yếu l| c{c trình tự nucleotide/protein) là lớp b|i to{n cốt lõi trong tin sinh học. Một số b|i to{n điển hình l| 16 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC sắp h|ng hai trình tự, sắp h|ng đa trình tự, đo độ giống nhau giữa c{c trình tự. Nghiên cứu tiến hóa: Nghiên cứu qu{ trình tiến hóa v| mối quan hệ giữa c{c lo|i sinh vật l| b|i to{n quan trọng trong sinh học.

Tin sinh học tập trung v|o ph{t triển c{c mô hình v| phương ph{p nhằm x}y dựng mối quan hệ tiến hóa giữa c{c lo|i sinh vật dựa v|o ph}n tích mức độ giống nhau giữa c{c trình tự sinh học của chúng. Dự đoán cấu trúc bậc cao của các trình tự: Ngày nay, các máy giải trình tự thế hệ mới có thể giải trình tự hệ gene người trong vòng một ng|y với chi phí khoảng một nghìn Đô la Mỹ. Tuy nhiên, việc x{c định được cấu trúc bậc cao của của c{c trình tự (phổ biến l| c{c trình tự protein) vẫn l| một b|i to{n khó cả về mặt thời gian v| chi phí. C{c nghiên cứu tin sinh học giúp ph{t triển c{c mô hình, phương ph{p v| công cụ tính to{n để dự đo{n cấu trúc bậc cao của c{c trình tự dựa v|o ph}n tích nội dung v| mối quan hệ của chúng với c{c trình tự kh{c.

C{c phương ph{p dự đo{n sẽ giúp giảm một lượng lớn thời gian v| chi phí cho việc x{c định cấu trúc bậc cao của c{c trình tự. Kiểm soát dịch bệnh: Đ}y l| một vấn đề quan trọng trên thế giới, đặc biệt l| đối với Việt Nam. Tin sinh học sẽ ph{t triển c{c hệ thống theo dõi v| dự đo{n sự l}y lan của c{c dịch bệnh. C{c nghiên cứu trong tin sinh học ph}n tích v| tìm ra nguồn gốc xuất hiện của c{c bệnh dịch, đặc biệt l| c{c bệnh dịch ảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người, cũng như kinh tế - xã hội.

Phát triển thuốc và dự đoán bệnh: C{c phương ph{p v| công cụ tin sinh học đóng vai trò quan trọng v| không thể thiếu được trong việc ph{t triển v| chế tạo c{c loại dược phẩm kh{c nhau. C{c mô hình v| phương ph{p dự đo{n cấu trúc sẽ giúp qu{ trình ph{t triển c{c loại thuốc mới diễn ra nhanh hơn với chi phí thấp hơn. Bên cạnh đó, c{c phương ph{p tin sinh học cũng được sử dụng để dự đo{n c{c bệnh liên quan đến gene, đặc biệt l| c{c bệnh di truyền. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 17 Phát triển các giống cây trồng, vật nuôi: Một trong c{c ứng dụng nổi bật của tin sinh học l| ph{t triển c{c phương ph{p ph}n tích nhằm tìm ra c{c gene quý hiếm ở c{c loại vật nuôi, c}y trồng.

Việc n|y sẽ giúp đẩy nhanh qu{ trình tạo ra c{c giống vật nuôi, cây trồng cho năng suất v| hiệu quả kinh tế cao. Giới thiệu sinh học phân tử Sinh học ph}n tử (molecular biology) l| một nh{nh của sinh học (biology), tập trung nghiên cứu c{c sinh vật ở mức độ ph}n tử. Cụ thể, sinh học ph}n tử tập trung giải trình tự (sequencing) và phân tích c{c trình tự nucleotide (trình tự DNA), c{c trình tự amino acid (trình tự protein), cũng như c{c loại dữ liệu sinh học ph}n tử kh{c để hiểu được cấu trúc, chức năng, đặc điểm, qu{ trình tiến hóa, cũng như mối quan hệ v| tương t{c giữa c{c lo|i sinh vật. Sự ph{t triển mạnh mẽ của công nghệ giải trình tự DNA, cũng như c{c phương ph{p tính to{n hiện đại đã giúp sinh học ph}n tử ph{t triển mạnh mẽ cả về cơ sở lý thuyết cũng như c{c ứng dụng thực tế.

Trong phần n|y, t{c giả tập trung giới thiệu c{c kiến thức cơ bản trong sinh học ph}n tử để người đọc có thể dễ d|ng hiểu v| nắm vững c{c b|i to{n trong sinh học ph}n tử, cũng như trong tin sinh học ở c{c chương sau. Để tìm hiểu thêm về sinh học ph}n tử, người đọc có thể tham khảo thêm t|i liệu [3]. Nucleic acid và nucleotide Nucleic acid l| một đại ph}n tử sinh học (large biological molecule) mang thông tin di truyền mã hóa c{c chức năng và đặc điểm của mọi sinh vật sống. Nucleic acid gồm hai loại: DNA (Deoxyribonucleic acid) và RNA (Ribonucleic acid).

Th|nh phần cơ bản cấu tạo một trình tự nucleic acid là các ph}n tử hóa học nucleotide. Trình tự DNA chứa bốn loại nucleotide khác nhau là: Adenine, Cytosine, Guanine và Thymine. Trình tự RNA có th|nh phần tương tự như trình tự DNA, ngoại 18 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC trừ Thymine được thay thế bởi Uracil. Tức l|, RNA chứa 4 loại nucleotide: Adenine, Cytosine, Guanine và Uracil.

Tên đầy đủ, tên viết tắt của năm loại nucleotide được mô tả ở Bảng 1.1: Tên đầy đủ, tên viết tắt của năm loại nucleotide Tên đầy đủ Tên viết tắt Adenine A Cytosine C Guanine G Thymine T Uracil U Hình 1.1: Cấu trúc xoắn kép của một trình tự DNA Các nucleotide trên trình tự DNA liên kết với nhau để tạo th|nh một trình tự có cấu trúc xoắn kép như Hình 1. Cấu trúc xoắn kép của trình tự DNA gồm 2 sợi liên Chþơng 1. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 19 kết với nhau: sợi thứ nhất có chiều từ 5’ đến 3’; sợi thứ hai có chiều ngược lại từ 3’ đến 5’. C{c nucleotide ở sợi thứ nhất sẽ liên kết với c{c nucleotide ở sợi thứ hai (v| ngược lại) theo nguyên tắc: - Nucleotide A luôn liên kết với nucleotide T - Nucleotide G luôn liên kết với nucleotide C.

Do vậy, thông tin về một trình tự DNA được biểu diễn bằng một trình tự c{c nucleotide nằm trên một sợi (c{c nucleotide nằm trên sợi còn lại có thể suy luận dựa theo quy tắc trên). Để đơn giản, một trình tự DNA sẽ được biểu diễn bởi một x}u kí tự chứa 4 loại kí tự: A, C, G và T (tên viết tắt của 4 loại nucleotide). Ví dụ, ‚CAGTTGACGGCGAACCGTGCGAGCAGACGGTCGTT‚ l| một trình tự DNA. Với c{ch biểu diễn n|y, thông tin về c{c trình tự DNA có thể được lưu giữ, tìm kiếm và trao đổi một c{ch hiệu quả.

Protein và amino acid Protein/trình tự protein l| loại dữ liệu phổ biến v| quan trọng trong sinh học ph}n tử. Nó quyết định đến chức năng, qu{ trình ph{t triển, cũng như c{c bệnh tật của c{c sinh vật sống. Protein được cấu tạo bởi một trình tự c{c amino acid, trong đó mỗi amino acid l| một hợp chất hữu cơ được cấu tạo bởi ba th|nh phần chính là: nhóm amin (NH2), nhóm cacboxyl (COOH) và nhóm R quyết định tính chất của amino acid (xem Hình 1.2: Minh họa cấu trúc của một amino acid 20 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC Trong tự nhiên có 20 loại amino acid phổ biến khác nhau được mã hóa từ hệ gene của c{c lo|i sinh vật như mô tả ở Bảng 1. Mỗi amino acid có tên đầy đủ, tên viết tắt 3 kí tự v| tên viết tắt 1 kí tự.

Thông thường, chúng ta sử dụng tên viết tắt một kí tự để biểu diễn một amino acid.2: Danh sách 20 loại amino acid trong tự nhiên STT Tên amino acid Tên viết tắt 3 ký tự Tên viết tắt 1 ký tự 1 Alanine Ala A 2 Arginine Arg R 3 Asparagine Asn N 4 Aspartic Asp D 5 Cysteine Cys C 6 Glutamine Gln Q 7 Glutamic Glu E 8 Glycine Gly G 9 Histidine His H 10 Isoleucine Ile I 11 Leucine Leu L 12 Lysine Lys K 13 Methionine Met M 14 Phenylalanine Phe F 15 Proline Pro P 16 Serine Ser S 17 Threonine Thr T 18 Tryptophan Trp W 19 Tyrosine Tyr Y 20 Valine Val V Chþơng 1. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 21 Trình tự amino acid có thể được biểu diễn bằng một x}u kí tự chứa 20 loại kí tự kh{c nhau, l| tên viết tắt của 20 loại amino acid kh{c nhau. Ví dụ, ‚ESPQIRRDMGRLCATWPSKDSEDGAGTALRAATPL TANGATTTGLSVTLAPKCQTNWDECWSSPCQNGGTCVDGVAYY NCTCPEGFSGSNCEENVDE‛ l| một trình tự amino acid. Với cách biểu diễn n|y, chúng ta có thể dễ d|ng lưu giữ c{c trình tự amino acid trong c{c cơ sở dữ liệu nhằm phục vụ nhiều mục đích kh{c nhau.

Gene và mối quan hệ giữa trình tự DNA và trình tự protein Trình tự DNA mang thông tin di truyền x{c định c{c chức năng v| đặc điểm của sinh vật, trong khi protein quyết định đến c{c chức năng và qu{ trình ph{t triển của sinh vật. Vậy mối liên hệ giữa trình tự DNA v| trình tự protein như thế n|o? Thông tin chứa trên trình tự DNA chính l| c{c hướng dẫn để tạo ra c{c protein. Mỗi protein được tạo ra từ một đoạn DNA nằm trên trình tự DNA thông qua qu{ trình tổng hợp protein (Hình 1. Đoạn DNA nằm trên trình tự DNA mang thông tin hướng dẫn tổng hợp protein được được gọi l| đoạn gene.

Lưu ý, không phải tất cả c{c đoạn nằm trên trình tự DNA đều l| đoạn gene.3: Quá trình tổng hợp protein từ đoạn DNA 22 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC Qu{ trình tổng hợp protein từ DNA được chia th|nh hai giai đoạn: Phiên mã (transcription) v| dịch mã (translation) như minh họa trong Hình 1.