Chương 1 GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 1. Giới thiệu tin sinh học Tin sinh học l| lĩnh vực nghiên cứu liên ng|nh nhằm ph{t triển c{c phương ph{p v| công cụ tin học để giải quyết c{c bài to{n trong sinh học ph}n tử [3]. Tin sinh học sẽ giúp giảm thiểu thời gian cũng như chi phí trong việc nghiên cứu v| ph{t triển c{c sản phẩm sinh học liên quan đến nhiều lĩnh vực quan trọng như nông nghiệp hay y-dược. Tại Việt Nam, tin sinh học đang là một lĩnh vực được đầu tư nghiên cứu và ph{t triển mạnh.
Môn Tin sinh học được giảng dạy tại một số trường đại học cho sinh viên ng|nh Công nghệ thông tin v| ng|nh Công nghệ sinh học. Sau đ}y chúng tôi giới thiệu một số b|i to{n v| ứng dụng cơ bản v| quan trọng trong tin sinh học: Quản lý dữ liệu: Một trong c{c b|i to{n quan trọng đầu tiên của tin sinh học l| x}y dựng c{c hệ thống dữ liệu để quản lý v| khai th{c một c{ch hiệu quả lượng dữ liệu sinh học khổng lồ. Dữ liệu sinh học bao gồm nhiều loại kh{c nhau, trong đó chủ yếu l| c{c trình tự nucleotide và c{c trình tự amino acid. Lượng dữ liệu sinh học có thể lên đến h|ng triệu megabyte v| được cập nhật liên tục theo thời gian.
Chi tiết về cấu trúc v| c{ch sử dụng c{c hệ thống dữ liệu sinh học sẽ được trình b|y chi tiết ở chương Cơ sở dữ liệu sinh học ph}n tử. Phân tích mối quan hệ giữa các trình tự: Ph{t triển c{c mô hình, c{c phương ph{p v| c{c công cụ tính to{n để ph}n tích mối quan hệ giữa c{c trình tự sinh học (chủ yếu l| c{c trình tự nucleotide/protein) là lớp b|i to{n cốt lõi trong tin sinh học. Một số b|i to{n điển hình l| 16 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC sắp h|ng hai trình tự, sắp h|ng đa trình tự, đo độ giống nhau giữa c{c trình tự. Nghiên cứu tiến hóa: Nghiên cứu qu{ trình tiến hóa v| mối quan hệ giữa c{c lo|i sinh vật l| b|i to{n quan trọng trong sinh học.
Tin sinh học tập trung v|o ph{t triển c{c mô hình v| phương ph{p nhằm x}y dựng mối quan hệ tiến hóa giữa c{c lo|i sinh vật dựa v|o ph}n tích mức độ giống nhau giữa c{c trình tự sinh học của chúng. Dự đoán cấu trúc bậc cao của các trình tự: Ngày nay, các máy giải trình tự thế hệ mới có thể giải trình tự hệ gene người trong vòng một ng|y với chi phí khoảng một nghìn Đô la Mỹ. Tuy nhiên, việc x{c định được cấu trúc bậc cao của của c{c trình tự (phổ biến l| c{c trình tự protein) vẫn l| một b|i to{n khó cả về mặt thời gian v| chi phí. C{c nghiên cứu tin sinh học giúp ph{t triển c{c mô hình, phương ph{p v| công cụ tính to{n để dự đo{n cấu trúc bậc cao của c{c trình tự dựa v|o ph}n tích nội dung v| mối quan hệ của chúng với c{c trình tự kh{c.
C{c phương ph{p dự đo{n sẽ giúp giảm một lượng lớn thời gian v| chi phí cho việc x{c định cấu trúc bậc cao của c{c trình tự. Kiểm soát dịch bệnh: Đ}y l| một vấn đề quan trọng trên thế giới, đặc biệt l| đối với Việt Nam. Tin sinh học sẽ ph{t triển c{c hệ thống theo dõi v| dự đo{n sự l}y lan của c{c dịch bệnh. C{c nghiên cứu trong tin sinh học ph}n tích v| tìm ra nguồn gốc xuất hiện của c{c bệnh dịch, đặc biệt l| c{c bệnh dịch ảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người, cũng như kinh tế - xã hội.
Phát triển thuốc và dự đoán bệnh: C{c phương ph{p v| công cụ tin sinh học đóng vai trò quan trọng v| không thể thiếu được trong việc ph{t triển v| chế tạo c{c loại dược phẩm kh{c nhau. C{c mô hình v| phương ph{p dự đo{n cấu trúc sẽ giúp qu{ trình ph{t triển c{c loại thuốc mới diễn ra nhanh hơn với chi phí thấp hơn. Bên cạnh đó, c{c phương ph{p tin sinh học cũng được sử dụng để dự đo{n c{c bệnh liên quan đến gene, đặc biệt l| c{c bệnh di truyền. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 17 Phát triển các giống cây trồng, vật nuôi: Một trong c{c ứng dụng nổi bật của tin sinh học l| ph{t triển c{c phương ph{p ph}n tích nhằm tìm ra c{c gene quý hiếm ở c{c loại vật nuôi, c}y trồng.
Việc n|y sẽ giúp đẩy nhanh qu{ trình tạo ra c{c giống vật nuôi, cây trồng cho năng suất v| hiệu quả kinh tế cao. Giới thiệu sinh học phân tử Sinh học ph}n tử (molecular biology) l| một nh{nh của sinh học (biology), tập trung nghiên cứu c{c sinh vật ở mức độ ph}n tử. Cụ thể, sinh học ph}n tử tập trung giải trình tự (sequencing) và phân tích c{c trình tự nucleotide (trình tự DNA), c{c trình tự amino acid (trình tự protein), cũng như c{c loại dữ liệu sinh học ph}n tử kh{c để hiểu được cấu trúc, chức năng, đặc điểm, qu{ trình tiến hóa, cũng như mối quan hệ v| tương t{c giữa c{c lo|i sinh vật. Sự ph{t triển mạnh mẽ của công nghệ giải trình tự DNA, cũng như c{c phương ph{p tính to{n hiện đại đã giúp sinh học ph}n tử ph{t triển mạnh mẽ cả về cơ sở lý thuyết cũng như c{c ứng dụng thực tế.
Trong phần n|y, t{c giả tập trung giới thiệu c{c kiến thức cơ bản trong sinh học ph}n tử để người đọc có thể dễ d|ng hiểu v| nắm vững c{c b|i to{n trong sinh học ph}n tử, cũng như trong tin sinh học ở c{c chương sau. Để tìm hiểu thêm về sinh học ph}n tử, người đọc có thể tham khảo thêm t|i liệu [3]. Nucleic acid và nucleotide Nucleic acid l| một đại ph}n tử sinh học (large biological molecule) mang thông tin di truyền mã hóa c{c chức năng và đặc điểm của mọi sinh vật sống. Nucleic acid gồm hai loại: DNA (Deoxyribonucleic acid) và RNA (Ribonucleic acid).
Th|nh phần cơ bản cấu tạo một trình tự nucleic acid là các ph}n tử hóa học nucleotide. Trình tự DNA chứa bốn loại nucleotide khác nhau là: Adenine, Cytosine, Guanine và Thymine. Trình tự RNA có th|nh phần tương tự như trình tự DNA, ngoại 18 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC trừ Thymine được thay thế bởi Uracil. Tức l|, RNA chứa 4 loại nucleotide: Adenine, Cytosine, Guanine và Uracil.
Tên đầy đủ, tên viết tắt của năm loại nucleotide được mô tả ở Bảng 1.1: Tên đầy đủ, tên viết tắt của năm loại nucleotide Tên đầy đủ Tên viết tắt Adenine A Cytosine C Guanine G Thymine T Uracil U Hình 1.1: Cấu trúc xoắn kép của một trình tự DNA Các nucleotide trên trình tự DNA liên kết với nhau để tạo th|nh một trình tự có cấu trúc xoắn kép như Hình 1. Cấu trúc xoắn kép của trình tự DNA gồm 2 sợi liên Chþơng 1. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 19 kết với nhau: sợi thứ nhất có chiều từ 5’ đến 3’; sợi thứ hai có chiều ngược lại từ 3’ đến 5’. C{c nucleotide ở sợi thứ nhất sẽ liên kết với c{c nucleotide ở sợi thứ hai (v| ngược lại) theo nguyên tắc: - Nucleotide A luôn liên kết với nucleotide T - Nucleotide G luôn liên kết với nucleotide C.
Do vậy, thông tin về một trình tự DNA được biểu diễn bằng một trình tự c{c nucleotide nằm trên một sợi (c{c nucleotide nằm trên sợi còn lại có thể suy luận dựa theo quy tắc trên). Để đơn giản, một trình tự DNA sẽ được biểu diễn bởi một x}u kí tự chứa 4 loại kí tự: A, C, G và T (tên viết tắt của 4 loại nucleotide). Ví dụ, ‚CAGTTGACGGCGAACCGTGCGAGCAGACGGTCGTT‚ l| một trình tự DNA. Với c{ch biểu diễn n|y, thông tin về c{c trình tự DNA có thể được lưu giữ, tìm kiếm và trao đổi một c{ch hiệu quả.
Protein và amino acid Protein/trình tự protein l| loại dữ liệu phổ biến v| quan trọng trong sinh học ph}n tử. Nó quyết định đến chức năng, qu{ trình ph{t triển, cũng như c{c bệnh tật của c{c sinh vật sống. Protein được cấu tạo bởi một trình tự c{c amino acid, trong đó mỗi amino acid l| một hợp chất hữu cơ được cấu tạo bởi ba th|nh phần chính là: nhóm amin (NH2), nhóm cacboxyl (COOH) và nhóm R quyết định tính chất của amino acid (xem Hình 1.2: Minh họa cấu trúc của một amino acid 20 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC Trong tự nhiên có 20 loại amino acid phổ biến khác nhau được mã hóa từ hệ gene của c{c lo|i sinh vật như mô tả ở Bảng 1. Mỗi amino acid có tên đầy đủ, tên viết tắt 3 kí tự v| tên viết tắt 1 kí tự.
Thông thường, chúng ta sử dụng tên viết tắt một kí tự để biểu diễn một amino acid.2: Danh sách 20 loại amino acid trong tự nhiên STT Tên amino acid Tên viết tắt 3 ký tự Tên viết tắt 1 ký tự 1 Alanine Ala A 2 Arginine Arg R 3 Asparagine Asn N 4 Aspartic Asp D 5 Cysteine Cys C 6 Glutamine Gln Q 7 Glutamic Glu E 8 Glycine Gly G 9 Histidine His H 10 Isoleucine Ile I 11 Leucine Leu L 12 Lysine Lys K 13 Methionine Met M 14 Phenylalanine Phe F 15 Proline Pro P 16 Serine Ser S 17 Threonine Thr T 18 Tryptophan Trp W 19 Tyrosine Tyr Y 20 Valine Val V Chþơng 1. GIỚI THIỆU TIN SINH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ 21 Trình tự amino acid có thể được biểu diễn bằng một x}u kí tự chứa 20 loại kí tự kh{c nhau, l| tên viết tắt của 20 loại amino acid kh{c nhau. Ví dụ, ‚ESPQIRRDMGRLCATWPSKDSEDGAGTALRAATPL TANGATTTGLSVTLAPKCQTNWDECWSSPCQNGGTCVDGVAYY NCTCPEGFSGSNCEENVDE‛ l| một trình tự amino acid. Với cách biểu diễn n|y, chúng ta có thể dễ d|ng lưu giữ c{c trình tự amino acid trong c{c cơ sở dữ liệu nhằm phục vụ nhiều mục đích kh{c nhau.
Gene và mối quan hệ giữa trình tự DNA và trình tự protein Trình tự DNA mang thông tin di truyền x{c định c{c chức năng v| đặc điểm của sinh vật, trong khi protein quyết định đến c{c chức năng và qu{ trình ph{t triển của sinh vật. Vậy mối liên hệ giữa trình tự DNA v| trình tự protein như thế n|o? Thông tin chứa trên trình tự DNA chính l| c{c hướng dẫn để tạo ra c{c protein. Mỗi protein được tạo ra từ một đoạn DNA nằm trên trình tự DNA thông qua qu{ trình tổng hợp protein (Hình 1. Đoạn DNA nằm trên trình tự DNA mang thông tin hướng dẫn tổng hợp protein được được gọi l| đoạn gene.
Lưu ý, không phải tất cả c{c đoạn nằm trên trình tự DNA đều l| đoạn gene.3: Quá trình tổng hợp protein từ đoạn DNA 22 NHẬP MÔN TIN SINH HỌC Qu{ trình tổng hợp protein từ DNA được chia th|nh hai giai đoạn: Phiên mã (transcription) v| dịch mã (translation) như minh họa trong Hình 1.