ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5]. Ở Châu Âu, theo công bố thống kê năm 2018: có 29,4 triệu người mắc bệnh mạch vành; mỗi năm có 5,5 triệu ca bệnh mạch vành mới; 1,7 triệu người tử vong do bệnh mạch vành, chiếm khoảng 20% tổng số ca tử vong [153]. Ở Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu; mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim, tỉ lệ người bị nhồi máu cơ tim chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 người chết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì nhồi máu cơ tim [23].
Ở Việt Nam, tới nay chưa có con số thống kê đầy đủ về số người mắc HCMVC cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh này, tuy nhiên, NMCT được xác định là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam [4]. Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phần giảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ não) của bệnh này [33, 37, 129, 163]. Vì vậy, clopidogrel được Hội Tim mạch học Châu Âu, Mỹ, cũng như Việt Nam khuyến cáo sử dụng trong điều trị HCMVC [12, 93, 156]. Điều này góp phần làm giảm số ca nhồi máu cơ tim 3,3%/năm, giảm số ca tử vong do bệnh mạch vành khoảng 1%/năm ở Mỹ [23].
Clopidogrel là tiền thuốc, khi vào cơ thể được chuyển hóa qua Cytochrom P450 ở gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính của clopidogrel, trong đó có vai trò quan trọng của CYP2C19. Chất chuyển hóa có hoạt tính này có tác dụng ức chế chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu gây bởi ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu [131]. Sự thay đổi kiểu hình CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết 1 tập tiểu cầu của clopidogrel. Ở người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình hoặc kém (IM/PM), hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel bị giảm và nguy cơ kháng clopidogrel tăng, cũng như tăng nguy cơ biến cố tim mạch trên bệnh nhân mạch vành sử dụng clopidogrel [35, 80].
Phân bố kiểu hình CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, tỉ lệ người có kiểu hình IM/PM ở người Đông Á (khoảng 55%) cao hơn 2 lần so với người Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Phi (25 - 30%) [142]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố khác (ngoài đa hình gen CYP2C19) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel như: thuốc lá, nhóm thuốc chẹn bơm proton, béo phì, tuổi. Trong khi đó, các nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam vẫn còn hạn chế. Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp” được thực hiện với 2 mục tiêu sau: 1.
Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 2. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1. Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành.
HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5, 12]. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế của HCMVC là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra.
Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng mạch sẽ dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT cấp có ST chênh lên. Nếu sự nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn mạch vành thì đó là HCMVC không ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình kết tập tiểu cầu.
Thêm vào đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các chất trung gian làm co mạch và hình thành nhanh hơn cục máu đông. Hậu quả của quá trình này là HCMVC [5]. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Cơn đau thắt ngực: Đau thắt (bóp) nghẹt sau xương ức, có thể lan lên vai trái, lên cằm, lên cả 3 hai vai, cơn đau thường xuất hiện sau một gắng sức nhưng đau có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, cơn đau thường kéo dài trên 20 phút [5]. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo trong NMCT cấp: - NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q.
- HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ [5]. Chất chỉ điểm sinh học: - Tăng troponin I, troponin T [5]. Điều trị Theo khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế (2019) về hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC [5], các thuốc được sử dụng trong điều trị HCMVC gồm: Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor). Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu.
Thuốc chống đông: heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin, heparin không phân đoạn. Thuốc tiêu sợi huyết (không dùng cho HCMVC không ST chênh lên). Thuốc trị rối loạn lipid máu: statin. Thuốc khác: thở oxy, morphin sulfate, nitroglycerin, chẹn beta, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, kháng aldosteron.
Ngoài ra, có thể kết hợp điều trị thuốc với điều trị tái thông mạch vành bằng can thiệp ĐMV qua da, phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành [5]. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồ Hình 1. Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand.
& Angiolillo (2015) [50] Mảng vữa xơ bong ra làm bộc lộ các thành phần nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lưu thông trong máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương thông qua: - Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương; - Gắn kết gữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen của nội mạc mạch máu tổn thương. Gắn kết giữa thụ thể GP VI với collagen kích thích giải phóng các chất hoạt hóa (ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin). Điều này thúc đẩy kết dính các tiểu cầu với nhau và sự hoạt hóa tiểu cầu càng mạnh hơn.
Sự hoạt hóa làm thay đổi hình dạng tiểu cầu và hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu. Thụ thể GP IIb/IIIa hoạt hóa gắn vào fibrinogen và yếu tố von 5 Willebrand bên ngoài tiểu cầu, làm cho các tiểu cầu kết tập lại với nhau và hình thành huyết khối. Ngoài ra, nội mạc mạch máu bị tổn thương còn bộc lộ yếu tố dưới nội mạc, tạo ra phức hợp với yếu tố VIIa và xảy ra chuỗi phản ứng dẫn tới hoạt hóa enzym prothrombinase, chuyển prothrombin thành thrombin, chất này hoạt hóa fibrinogen thành fibrin và hình thành huyết khối [50]. Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel Chú thích: AC: enzym adenyl cyclase; cAMP: AMP vòng; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol triphosphat; MLCK - P: phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ; PGE1: Prostaglandin E1; PI3K: enzym phosphatidylinositol 3 – kinase; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphat; PKC: enzym protein kinase C; PKB/Akt: enzym serin - threonin protein kinase B; PLC: enzym phospholipase C; VASP: phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; 6 VASP-P: phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; → hoạt hóa; ---> ức chế.
[18] Sự hoạt hóa thụ thể P2X1 và P2Y1 dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu và khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. ATP gắn vào thụ thể P2X1, dẫn đến tăng vận chuyển ion calci từ ngoại bào vào trong tế bào, làm thay đổi hình dạng tiểu cầu. ADP với cặp thụ thể P2Y1 ghép cặp với protein Gq dẫn tới hoạt hóa phospholipase C, từ đó, xúc tác chuyển phosphatidylinositol bisphosphat thành diacylglycerol và inositol triphosphat. Diacylglycerol hoạt hóa protein kinase C dẫn đến phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ, tăng bài tiết các hạt.
Hoạt hóa inositol triphosphat dẫn đến huy động calci nội bào, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào. Từ đó, khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. Thụ thể P2Y1 được ghép cặp với protein G12, đây là chất hoạt hóa protein “Rho”, dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu. Việc gắn ADP với thụ thể P2Y12 được ghép cặp với protein Gi làm giải phóng protein Gi (tiểu đơn vị α i và βγ) và kết quả là sự ổn định hóa kết tập tiểu cầu.
Tiểu đơn vị αi định hướng ức chế enzym adenyl cyclase, enzym làm giảm nồng độ AMP vòng. Điều này làm giảm sự phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch qua trung gian AMP vòng để tạo chất phosphoryl hóa. Tình trạng phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch điều hòa hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa. Tiểu đơn vị βγ hoạt hóa enzym phosphatidylinositol 3 - kinase, dẫn tới hoạt hóa enzym serin - threonin protein kinase B và Rap1b GTP gắn protein, từ đó, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào, ổn định kết tập tiểu cầu.
