BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: 1. Hoàng Thị Kim Huyền 2. Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI, NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày … tháng … năm 2020 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đào Văn Đôn LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lòng mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS. Hoàng Thị Kim Huyền và PGS. Nguyễn Oanh Oanh, những người thầy đã định hướng khoa học và chỉ dẫn học thuật, người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, Bộ môn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ môn Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ chuyên môn để tôi hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. Trịnh Nam Trung, PGS. Nguyễn Minh Chính, Ths. Quách Thị Hà Vân, PGS. Trần Văn Khoa, TS. Triệu Tiến Sang - Học viện Quân Y đã động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Trần Đức Hùng, PGS. Lương Công Thức, PGS. Thái Danh Tuyên, TS. Tạ Việt Hưng - Bệnh viện Quân y 103 đã tận tình tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu tại khoa. Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS. Nguyễn Thị Liên Hương, PGS. Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện luận án. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên nghiên cứu có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày …. năm 2020 TÁC GIẢ Đào Văn Đôn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ . TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP . Cơ chế bệnh sinh. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng . TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU . Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối . Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu . Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL . Dược động học . Dược lực học. Kháng clopidogrel . Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL . Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel . Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel . ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU . Đối tượng nghiên cứu . Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu . PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu . Quy trình nghiên cứu . NỘI DUNG NGHIÊN CỨU . Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 . Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp . Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 . Liều nạp, liều duy trì . Kháng clopidogrel . Biến cố tim mạch . XỬ LÝ SỐ LIỆU . Thống kê mô tả . Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu . ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 . Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu . Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP . Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel . Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel . Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện . VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 . Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp . VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP . Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel . Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện . MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI .119 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .120 ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu và Tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt chữ viết tắt - Bình thường ↑ Tăng AC Adenyl Cyclase Enzym adenyl cyclase ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng mạch vành cấp ACC The American College of Trường môn tim học Mỹ Cardiology AHA The American Heart Hội Tim mạch học Mỹ Association AMP Adenosine Monophosphate Adenosin monophosphat ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat ADP5 ADP 5 µM ADP 5 µM ADP10 ADP 10 µM ADP 10 µM ADP20 ADP 20 µM ADP 20 µM ARMS Amplification Refractory Hệ thống khuếch đại chuỗi đột Mutation System biến ASA Aspirin Aspirin ASA 81 Aspirin 81 mg Aspirin 81 mg ASA 100 Aspirin 100 mg Aspirin 100 mg ASA 162 Aspirin 162 mg Aspirin 162 mg ASA 324 Aspirin 324 mg Aspirin 324 mg AUC The Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mô hình Bayes BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BTTMCBMT Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính cAMP Cyclic Adenosine AMP vòng Monophosphate CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CK - MB Creatine Kinase Một loại enzym cơ tim Myocardial Band CLO Clopidogrel Clopidogrel CLO 75 Clopidogrel 75 mg Clopidogrel 75 mg CLO 150 Clopidogrel 150 mg Clopidogrel 150 mg CLO 300 Clopidogrel 300 mg Clopidogrel 300 mg CLO 600 Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 600 mg Cmax Maximum Concentration Nồng độ cực đại CPIC Clinical Pharmacogenetics Hiệp hội dược lý di truyền lâm Implementation sàng Consortium CTTA Angiotensin Receptor Thuốc chẹn thụ thể Blocker angiotensin Cyt.
