CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về moxifloxacin 1. Công thức cấu tạo và tính chất Tên IUPAC: (1-Cyclopropyl-7 - [( 1S, 6S) - 2,8-diazabicyclo [4.0] – nonan- 8-yl]-6-fluoro-14-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolone- axit cacboxylic) [11],[21]. Công thức phân tử: C21H24FN3O4 Khối lượng phân tử : 401,431 g/mol.
Hằng số phân ly axit: pKa1 = 6,25; pKa1 = 9,29.1 (a) Mô hình phân tử Moxifloxacin; (b) Cấu trúc phân tử của Moxifloxacin [2],[11] Tính chất vật lí: Moxifloxacin hydroclorid có dạng bột kết tinh màu vàng đến vàng nhạt. Ở dạng bazơ moxifloxacin tan kém trong nước. Tuy nhiên, ở dạng muối nó tan tốt trong nước (24 mg/ml ở 25oC). Moxifloxacin bền với nhiệt và ánh sáng và ít bị thủy phân trong dung dịch.
Nhiệt độ nóng chảy của moxifloxacin hydroclorid từ 238-242oC. Góc quay cực riêng là -256o ở 25oC (C = 0,5 mol/L trong nước)[10]. Tính chất dược học của Moxifloxacin Nhóm dược lý : Thuốc trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn, kháng virus, kháng nấm. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tên biệt dược: Avelox, Staxom, Floxsafe,.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim, dịch truyền Thành phần: Moxifloxacin hydrochloride 1. Dược lực Moxifloxacin là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon thế hệ thứ 4 có phổ kháng khuẩn rộng, hoạt động chống lại đa số các vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Moxifloxacin có tác dụng diệt khuẩn nhờ ức chế enzyme topoisomerase II ( DNA gyrase) và topoisomerase IV rất cần thiết cho việc tái tạo, sao chép, sửa chữa và tái kết hợp DNA của vi khuẩn; và nhờ có nhóm C8-methoxy góp phần gia tác dụng diệt khuẩn và giảm sự chọn lọc các đột biến gây đề kháng thuốc của vi khuẩn gram dương [8]. Cơ chế tác dụng của quinolones, bao gồm cả moxifloxacin, khác với cơ chế tác dụng của macrolides, beta-lactam, aminoglycosides hoặc tetracyclines, do đó các vi khuẩn đề kháng với các thuốc này có thể vẫn nhạy cảm với moxifloxacin và những kháng sinh thuộc nhóm khác [5] 1.
Dược động học Sự hấp thụ: Viên moxifloxacin được hấp thụ tốt và nhanh chóng ở đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 90% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các sản phẩm sữa [5]. Phân bố: Với liều 400 mg uống mỗi ngày một lần, nồng độ thuốc tối đa ở giai đoạn ổn định khoảng 3,2 mg/l có được sau khi uống từ 0,5 đến 4 giờ. Nồng độ đáy trung bình 0,6 mg/l.
Giai đoạn ổn định có được trong 3 ngày với liều 400 mg uống mỗi ngày một lần [5]. Tỷ lệ gắn kết với protein trong máu trung bình khoảng 50% và không phụ thuộc nồng độ. Moxifloxacin phân bố rộng khắp cơ thể, với nồng độ trong mô thường vượt quá nồng độ trong máu. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chuyển hóa: Moxifloxacin được chuyển hóa bằng cách kết hợp.
Hệ thống cytochrome P450 không liên quan đến chuyển hóa moxifloxacin. Các phức hợp sulfate (M1) chiếm khoảng 38% liều, và được loại bỏ chủ yếu trong phân. Khoảng 14% liều uống hoặc tiêm tĩnh mạch được chuyển đổi thành phức hợp glucuronide (M2), được bài tiết qua nước tiểu. Nồng độ dạng M2 cao nhất trong huyết tương chiếm khoảng 40%, trong khi nồng độ dạng M1 trong huyết tương thường dưới 10% so với nồng độ của moxifloxacin ban đầu [12].
Các nghiên cứu in vitro với các enzyme cytochrome (CYP) P450 cho thấy moxifloxacin không ức chế enzyme CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, hoặc CYP1A2, moxifloxacin không có khả năng làm thay đổi dược động học của các thuốc chuyển hóa bởi các enzym này. Bài tiết: Thời gian bán hủy của moxifloxacin là 11,5-15,6 giờ (đơn liều, uống). Khoảng 45% liều moxifloxacin đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng thuốc không thay đổi (khoảng 20% trong nước tiểu và 25% ở phân). Tổng cộng 96 ± 4% liều uống được bài tiết dưới dạng thuốc không thay đổi hoặc các chất chuyển hóa đã biết.
Tổng độ thanh thải chung của cơ thể và độ thanh thải thận trung bình là 12 ± 2 L/h và 2,6 ± 0,5 L/h [12]. Vai trò và ứng dụng của Moxifloxacin Moxifloxacin được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm trùng, bao gồm: nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tế bào, viêm kết mạc, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng đường ruột, viêm màng não và lao phổi. Moxifloxacin cũng được chấp thuận để điều trị nhiễm trùng kết mạc do các vi khuẩn [3],[11]. Tác dụng điều trị bệnh lý của Moxiflocaxin Moxiflocaxin chỉ định: Điều trị bệnh nhiễm khuẩn ở người lớn (≥ 18 tuổi) do những dòng vi khuẩn nhạy cảm [4]: - Viêm xoang cấp do vi khuẩn gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae hoặc Moraxella catarrhalis.
4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Đợt cấp của viêm phế quả mãn do vi khuẩn gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcis aureus hoặc Moraxella catarrhalis. - Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng (với mức độ từ nhẹ đến trung bình) gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae hoặc Moraxella catarrhalis. Chống chỉ định: Mẫn cảm với các thành phần nào trong viên thuốc hay với các quinilones khác [4]. - Chống chỉ định dùng viên Moxifloxacin ở trẻ em, thiếu niên đang tăng trưởng và phụ nữ có thai.
Quinolones cũng phân bố tốt qua sữa ở các phụ nữ cho con bú. Những bằng chứng tiềm lâm sàng cho thấy một lượng nhỏ moxiflocaxin có thể tiết qua sữa mẹ; do đó, chống chỉ định cho phụ nữ có thai và cho con bú. Thận trọng lúc dùng: - Động kinh có thể xảy ra khi điều trị bằng quinolones. Moxiflocaxin nên được sử dụng một cách thận trọng trên những bệnh nhân đã có hay đang nghi ngờ có những bệnh lý hệ thần kinh trung ương có thể làm khởi phát động kinh.
- Vì không có dữ liệu về dược động học trong những trường hợp suy gan nặng, nên sử dụng moxiflocaxin một cách thận trọng trong nhóm bênh nhân này. - Moxiflocaxin, cũng như vài loại quinolones khác và macrolides, có thể làm kéo dài khoảng QTc. Mặc dù mức độ kéo dài QTc nhỏ (1,2%), moxiflocaxin nên được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân đang dùng những thuốc có khả năng kéo dài khoảng QTc (thí dụ như những thuốc loạn nhịp nhóm Ia và III). - Viêm gân và đứt gân có thể xảy ra khi điều trị bằng quinlones, đặc biệt trên bệnh nhân già và những người đang điều trị với corticosteroids.
Chưa thấy báo cáo về đứt gân trong nhưng nghiên cứu lâm sàng với moxiflocaxin. - Viêm đại tràng có giả mạc đã được báo cáo khi sử dụng những kháng sinh phổ rộng; do đó, điều quan trọng là phải nghĩ tới chẩn đoán này ở những bệnh nhân bị tiêu chảy trầm trọng khi dùng kháng sinh. Trong tình huống này, nên tiến hành các 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com biện pháp điều trị phù hợp. Không ghi nhận trường hợp nào bị viêm đại tràng có giả mạc trong những chương trình nghiên cứu lâm sàng.
Tác dụng phụ Trong những thử nghiệm lâm sàng với moxifloxacin, đa số các tác dụng ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ ngưng thuốc moxifloxacin do tác dụng phụ là 38%. Tác dụng phụ thường gặp nhất (tùy theo mức độ có thể, có khả năng hay không thể đánh giá được) dựa trên những thử nghiệm lâm sàng với moxifloxacin được liệt kê dưới đây: Tần suất ≥ 1% và < 10% Toàn thân: Đau bụng, nhức đầu. - Hệ tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, bất thường trên các xét nghiệm chức năng gan.
- Giác quan: rối loạn vị giác. - Hệ thần kinh: chóng mặt. Tần suất ≥ 0,1% và <1%: - Toàn thân: suy nhược, nhiễm nấm Candida, đau lưng, mệt mỏi, bất thường về xét nghiệm, đau ngực, phản ứng dị ứng, đai chân. - Hệ tim mạch: tim nhanh, phù ngoại biên, cao huyết áp, hồi hộp.
- Hệ tiêu hóa: khô miệng, buồn nôn và nôn, đày hơi, táo bón, nhiễm nấm Cadida ở miệng, biếng ăn, viêm miệng, rối loạn dạ dày, viêm lưỡi, tăng g-GT. - Hệ máu và bạch huyết: giảm bạch cầu, giảm prothrombin, tăng bạch cầu ái toan, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. - Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng amylase - Hệ cơ xương: đau khớp, đau cơ. - Hệ thần kinh: mất ngủ, chóng mặt, bứt rứt, buồn ngủ lo âu, run, dị cảm, lẫn lộn, trầm cảm.
- Da và phần phụ: nổi ban, ngứa, đổ mồi hôi, mề đay. - Ngũ quan: quáng gà. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tần suất ≥ 0,01% và < 0,1%: - Toàn thân: Đau vùng chậu, phù mặt - Hệ tim mạch: hạ huyết áp, giãn mạch - Hệ tiêu hóa: viêm dạ dày, đổi màu lưỡi, khó nuốt, vàng da, tiêu chảy (gây bởi Clostridium difficile). - Hệ máu và bạch huyết: giảm thromboplastin, tăng prothrombin.
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng đường huyết, tăng lipid máu, tăng uric máu. - Hệ cơ xương: viêm khớp, rối loạn về gân. - Hệ thần kinh: ảo giác, rối loạn nhân cách, tăng trương lực, mất điều hợp, kích động, điếc ngôn từ, mất ngôn ngữ, bất ổn về cảm xúc rối loạn giấc ngủ, rối loạn phát âm, bất thường về tư duy, giảm cảm giác, giấc mơ bất thường, co giật. - Hệ hô hấp: hen phế quản, khó thở.
- Da và phần phụ: nổi ban (dát sẩn, ban xuất huyết, mụn mủ). - Ngũ quan: ù tai, bất thường về thị giác, mất vị giác Những thay đổi xét nghiệm thường gặp nhất không liên quan với việc sử dụng thuốc và không được xem như là tác dụng phụ của moxifloxacin, gồm: tăng và giảm hematocrit, tăng bạch cầu, tăng và giảm hồng cầu, giảm đường huyết, giảm hemoglbulin, tăng bilirubin, tăng urea, tăng creatinin. Liều lượng, cách dùng Trong tất cả các chỉ định, liều được khuyến cái đối với moxifloxacin là 1 chai/túi (400mg/250ml) dịch truyền hoặc 1 viên (400mg) trong 1 ngày. Thời gian điều trị: Nên xác định thời gian điều trị tùy theo mức độ nặng nhẹ của bệnh hay đáp ứng lâm sàng.
Khuyến cáo chung sau đây dành cho điều trị nhiễm khuẩn hô hấp trên và dưới: Với dạng dịch truyền: Viêm phổi cộng đồng mắc phải: 7 đến 14 ngày tùy theo đáp ứng lâm sàng và mức độ nặng nhẹ của bệnh. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Với viện uống: nên uống trọn viên thuốc với một ly nước. Có thể uống thuốc phụ thuộc vào bữa ăn. Đợt cấp của viêm phế quản mãn :5 ngày.
Viêm phổi mắc phải cộng đồng: 10 ngày. Viêm xoang cấp: 7 ngày. Những đối tượng đặc biệt: Người già: không cần chỉnh liều. Trẻ em: Không sử dụng moxifloxacin ở trẻ em và thiếu niên trong giai đoạn tăng trưởng.
Suy gan: Không cần phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không có đủ dữ liệu về dược động học trên bệnh nhân suy gan nặng. Suy thận: không cần phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thân bất kỳ mức độ nào (gồm cả thanh thải creatinine ≤ 30ml/phút/1,73 m2). Không có dữ liệu về dược động học trên bệnh nhân đang điều trị lọc máu ngoài cơ thể.