Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Vai trò của thuốc trong điều trị Trước khi thuốc ra đời, những trường hợp bệnh lý chỉ được điều trị dựa trên những kinh nghiệm dân gian, hay những kinh nghiệm ghi lại từ các thế hệ đi trước. Chỉ từ khi có sự ra đời của thuốc hiện đại thì con người mới có thể kháng lại các loại bệnh, cũng như đề cao sự miễn dịch của cơ thể. Đây là một thành tựu y học có ý nghĩa to lớn trong lịch sử loài người.
Thuốc là các chất hoặc hợp chất có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tật cho người và súc vật, hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ở lâm sàng, dùng để khôi phục, điều chỉnh các chức phận của cơ quan. Thuốc có thể có nguồn gốc từ thực vật (cây Canhkina, cây Ba gạc…), từ động vật (insulin chiết xuất từ tụy tạng bò, lợn…), từ khoáng vật, kim loại (kaolin, thủy ngân, muối vàng…) hoặc là các chất bán tổng hợp, tổng hợp hóa học (ampicillin, sulfamid…). Đầu tiên, thuốc phải được nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm để xác định được tác dụng, cơ chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liều độc, tác dụng gây đột biến, gây quái thai, gây ung thư. Những nghiên cứu này nhằm đảm bảo an toàn đến mức tối đa cho người dùng thuốc.
Khái niệm Tương tác thuốc là hiện tượng xảy ra khi dùng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc. Hậu quả của TTT có thể là tăng tác dụng (hiệp đồng), giảm tác dụng (đối kháng) hoặc tạo ra một tác dụng khác [6]. TTT là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các 4 kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc.
Bên cạnh với thuốc còn có các TTT với thức ăn, đồ uống và TTT với trạng thái bệnh lý. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc. Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành hai loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (Pharmacokinetic Interactions) và tương tác dược lực học (Pharmacodynamic Interactions). Phân loại tương tác thuốc [6] - Dựa trên kết quả của tương tác: TTT thuốc - thuốc được chia làm 3 loại là TTT bất lợi, TTT có lợi, TTT vừa có lợi vừa có hại [6], [7], [8].
+ TTT bất lợi: Là hiện tượng khi phối hợp hai hay nhiều thuốc làm gia tăng độc tính hay làm giảm hoặc mất hiệu quả điều trị của từng thuốc [6]. + TTT có lợi: Là hiện tượng phối hợp hai hay nhiều thuốc đem lại tác dụng hiệp đồng trong điều trị. - Dựa trên cơ chế tương tác: TTT thuốc - thuốc được phân thành 2 loại chính là tương tác dược lực học và tương tác dược động học [2], [6], [8]. Tương tác dược động học (Pharmacokinetic Interactions): Tương tác dược động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.
Đây là loại tương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể [4]. + Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu: Do thay đổi pH tại dạ dày. Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. Những thuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trường lipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này.
+ Tương tác dược động học trong quá trình phân bố [6]: 5 • Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương • Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào. + Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa [7]: Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxy hoá khử, hydroxyl hoá. Pha II gồm các phản ứng liên hợp với các chất nội sinh glucuronic acid, glycin, sulfat, methyl, glutathion. Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ phân cực mạnh hơn do đã gắn một nguyên tử oxy vừa được hoạt hoá nên chất chuyển hoá tăng tính ưa nước hơn, khó khuếch tán qua màng, dễ thải trừ.
Ở pha II thuốc liên hợp với acid glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong nước. Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan, thành phần tham gia chuyển hóa là hệ enzym cytochrom P450 ở gan (CYP450) đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và đặc biệt là CYP3A4. Các thuốc gây cảm ứng hay ức chế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, kết quả làm thay đổi sinh khả dụng cũng như độc tính của thuốc. Thuốc gây cảm ứng enzym làm tăng khả năng chuyển hóa thuốc phối hợp và của chính nó, hậu quả làm giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương, làm giảm hoặc mất tác dụng dược lý, với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hoặc sản phẩm chuyển hóa gây độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc.
Thuốc gây ức chế enzym Cơ chế ức chế enzym cũng phức tạp không kém cơ chế cảm ứng. Sự ức chế có thể không chọn lọc, do hiện tượng độc với gan (Ví dụ carbon tetraclorid) hoặc do giảm tổng hợp enzym gan. Những ức chế hay gặp nhất thường xảy ra ở các monooxygenase và đặc biệt ở một số cytochrom P450 (Ví dụ IMAO) 6 Sự ức chế có thể cạnh tranh, không cạnh tranh, thậm chí hỗn hợp. Trên thực tế tất cả còn cần tìm hiểu tiếp.
Vấn đề càng trở nên phức tạp khi người ta biết là một số sản phẩm của chuyển hoá, đặc biệt các chất chuyển hoá hydroxyl hoá, có tác dụng ức chế biến đổi sinh học của chất mẹ hoặc một số cơ chất khác. Như vậy, sự ức chế enzym dẫn đến tăng cường tác dụng của thuốc bị ức chế, thể hiện ở tăng nửa đời của thuốc trong huyết tương, và (hoặc) tăng độc tính. Cimetidin là một chất ức chế đáng quan tâm, thuốc này làm tăng thời gian tác dụng của diazepam do kéo dài nửa đời và giảm độ thanh thải. Cimetidin ức chế hoạt tính của microsom, hoạt tính này chi phối các phản ứng khử alkyl và hydroxyl hoá các benzodiazepin như diazepam, chlordiazepoxid, di-kali chlorazepat, prazepam và medazepam.
Trái lại, các benzodiazepin khác như oxazepam hay lorazepam do liên hợp với acid glycuronic (hiện tượng này không chịu sự kiểm soát của microsom gan) nên hoạt tính của chúng không bị thay đổi khi dùng đồng thời với cimetidin. Cũng như vậy, cimetidin làm tăng nồng độ của phenylhydantoin, theophylin, carbamazepin trong huyết tương. Do các thuốc này có phạm vi điều trị hẹp nên cần theo dõi cẩn thận những phối hợp này, hoặc nên tránh. Sự ức chế enzym là một hiện tượng xẩy ra sớm hơn nhiều so với sự cảm ứng enzym.
Sự ức chế enzym có thể xẩy ra không chỉ ở tế bào gan, mà còn cả ở ruột. Cùng một thuốc có thể có tác dụng cảm ứng hoặc ức chế enzym tuỳ theo liều lượng dùng và thời gian điều trị (ví dụ rượu), sự ức chế enzym có thể đặc hiệu. Chất neostigmin ức chế các cholinesterase huyết tương, nên cho phép loại bỏ tác dụng của các cura không khử cực. Những chất ức chế monoamin – oxydase (IMAO) tương tác với nhiều chất như các chất giống thần kinh giao cảm, các thuốc giảm đau kiểu morphin, các barbituric.
Các thuốc giảm đau kiểu morphin làm tuỷ thượng thận giải phóng catecholamin vào tuần hoàn. 7 Như vậy nguy cơ cơn tăng huyết áp tăng lên, vì catecholamin trong tuần hoàn không bị enzym MAO phá huỷ sẽ tác động trên những thụ thể alpha không bị kích thích (phong bế bởi các IMAO). Một số chất ức chế chuyển hoá thuốc: Rượu, ở liều rất cao hay ở liều thấp hơn nhưng dùng dài ngày có tác dụng như chất cảm ứng enzym. Cloramphenicol, các estrogen, các chất estro – progestogen dùng đường uống, diltiazem, disulfiram, cimetidin (và ở mức độ thấp hơn là ranitidin) valproat, erythromycin, T.O, isoniazid, verapamil, các thuốc kháng nấm azol.
+ Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ: Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. TTT có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua thận theo cơ chế: • Thay đổi pH của nước tiểu. • Do ảnh hưởng cơ chế trao đổi chất ở ống thận. Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi chất mang có bản chất là protein huyết tương.
Các thuốc sử dụng cùng loại chất mang sẽ cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển, thuốc nào chiếm được chất vận chuyển sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để tăng tích lũy, làm tăng tác dụng và tăng độc tính [8]. Tương tác dược lực học (Pharmacodynamic Interactions): Tương tác dược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc. Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau. Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học.
Tương tác này không làm biến đổi các thông số dược động học mà làm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc [6]. - Tương tác đối kháng: Có thể xảy ra do các thuốc tác dụng trên cùng một loại receptor hoặc trên các receptor khác nhau, nhưng thể hiện tác dụng đối 8 lập trên cùng một cơ quan dẫn tới làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm. Ví dụ: Atropin-pilocarpin, morphin-naloxon… Loại tương tác này thường được sử dụng để giải độc, những trường hợp còn lại thuộc về loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp [6]. - Tương tác hiệp đồng: Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng.
Đây là tương tác được khai thác nhiều trong điều trị để làm tăng tác dụng, giảm liều và giảm độc tính của thuốc. Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệp đồng vượt mức, tận dụng các TTT có lợi để đạt tương tác hiệp lực nhằm giảm bớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị.