Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5 aminoindol

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin từ 5 aminoindol, đóng góp vào lĩnh vực hóa học hữu cơ và ứng dụng thực tiễn.

• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Azometin Từ 5 Aminoindol
• Loại tài liệu: Luận Án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• MỤC LỤC
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• 1. CHƯƠNG 1: AZOMETIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AZOMETIN
• 1.1. Azometin và các phương pháp tổng hợp azometin
• 1.2. Phương pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
• 1.2.1. Phản ứng
• 1.2.2. Cơ chế phản ứng
• 1.3. Các phản ứng chuyển hóa của azometin
• 1.4. Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng
• 1.4.1. Cơ chế phản ứng
• 1.5. Tổng hợp các α-aminophotphonat tương ứng
• 1.5.1. Tổng hợp các α-aminophotphonat bằng cách chuyển hóa azometin
• 1.5.2. Tổng hợp các α-aminophotphonat theo phương pháp Kabachnik - Fields
• 1.6. Tính chất phổ của azometin, thiazolidin-4-on và α-aminophotphonat
• 1.6.1. Phổ của các azometin
• 1.6.2. Phổ của các thiazolidin-4-on
• 1.6.3. Phổ của các α-aminophotphonat
• 1.7. Hoạt tính của azometin và các sản phẩm chuyển hóa
• 1.7.1. Tính chất ức chế ăn mòn kim loại của azometin
• 1.7.2. Hoạt tính sinh học của các azometin
• 1.7.3. Hoạt tính sinh học của các thiazolidin-4-on
• 1.7.4. Hoạt tính sinh học của các α-aminophotphonat
• 2. CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
• 2.1. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
• 2.2. Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc
• 2.3. Khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin
• 2.4. Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
• 2.5. Tổng hợp các azometin
• 2.5.1. Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.5.2. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol
• 2.5.3. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
• 2.5.4. Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.6. Tổng hợp các thiazolidin-4-on
• 2.6.1. Quy trình chung
• 2.6.2. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-2-phenylindol
• 2.6.3. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
• 2.6.4. Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
• 2.7. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 2.7.1. Tổng hợp dietyl photphit
• 2.7.2. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
• 3.1.1. Tổng hợp 2-phenylindol và 2-metylindol
• 3.2. Tổng hợp các azometin và tính chất phổ của chúng
• 3.2.1. Kết quả tổng hợp các azometin
• 3.2.2. Phổ hồng ngoại của azometin
• 3.2.3. Phổ NMR của azometin
• 3.2.4. Phổ khối lượng của azometin
• 3.3. Chuyển hóa các azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng
• 3.3.1. Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on
• 3.3.2. Phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on
• 3.3.3. Phổ NMR của các thiazolidin-4-on
• 3.3.4. Phổ khối lượng của các thiazolidin-4-on
• 3.4. Tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3.4.1. Kết quả tổng hợp các α-aminophotphonat
• 3.4.2. Phổ NMR của các α-aminophotphonat
• 3.4.3. Phổ khối lượng của các α-aminophotphonat
• 3.5. Hoạt tính ức chế ăn mòn và kháng khuẩn, kháng nấm của azometin
• 3.5.1. Tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của azometin
• 3.5.2. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
• KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về azometin và 5 aminoindol

Azometin là một nhóm hợp chất hữu cơ có cấu trúc đặc trưng với liên kết N=N, thường được tổng hợp từ các amin và andehit. Hợp chất này có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực hóa học và sinh học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. 5-aminoindol là một trong những amin quan trọng, có khả năng tạo ra các azometin với tính chất sinh học phong phú. Việc nghiên cứu tổng hợp azometin từ 5-aminoindol không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn có thể dẫn đến những phát hiện mới trong lĩnh vực dược phẩm.

1.1 Đặc điểm của azometin

Azometin có tính chất hóa học đặc biệt, cho phép chúng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Chúng có thể phản ứng với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, dẫn đến việc hình thành các sản phẩm mới. Tính chất này làm cho azometin trở thành một đối tượng nghiên cứu hấp dẫn trong hóa học hữu cơ. Các azometin cũng thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể, bao gồm khả năng kháng khuẩn và chống viêm, điều này làm tăng giá trị ứng dụng của chúng trong y học.

1.2 5 aminoindol và vai trò trong tổng hợp azometin

5-aminoindol là một amin thơm có khả năng tạo ra azometin thông qua phản ứng với andehit. Sự hiện diện của nhóm amino trong cấu trúc của 5-aminoindol giúp tăng cường khả năng phản ứng của nó, từ đó tạo ra các azometin với tính chất mong muốn. Nghiên cứu về 5-aminoindol không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế tổng hợp azometin mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

II. Phương pháp tổng hợp azometin từ 5 aminoindol

Có nhiều phương pháp tổng hợp azometin từ 5-aminoindol, trong đó phương pháp phổ biến nhất là phản ứng giữa 5-aminoindol và andehit. Phương pháp này cho phép tạo ra azometin với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng tương đối đơn giản. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh các yếu tố như nhiệt độ, pH và thời gian phản ứng có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và tính chất của sản phẩm cuối cùng.

2.1 Phản ứng giữa 5 aminoindol và andehit

Phản ứng giữa 5-aminoindol và andehit diễn ra thông qua cơ chế nucleophilic, trong đó nhóm amino của 5-aminoindol tấn công vào nhóm carbonyl của andehit. Quá trình này dẫn đến sự hình thành azometin và nước. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng xúc tác axit có thể tăng cường tốc độ phản ứng, từ đó nâng cao hiệu suất tổng hợp. Các sản phẩm azometin thu được từ phản ứng này có thể được phân tích bằng các phương pháp phổ như NMR và IR để xác định cấu trúc và tính chất hóa học của chúng.

2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Hiệu suất tổng hợp azometin từ 5-aminoindol phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại andehit sử dụng, nhiệt độ phản ứng, và thời gian phản ứng. Nghiên cứu cho thấy rằng việc lựa chọn andehit có nhóm thế phù hợp có thể làm tăng đáng kể hiệu suất và tính chất của azometin. Ngoài ra, việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng cũng là một yếu tố quan trọng để đạt được sản phẩm có chất lượng cao.

III. Tính chất và ứng dụng của azometin

Azometin có nhiều tính chất hóa học và sinh học đáng chú ý. Chúng có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ đó tạo ra các sản phẩm mới với tính chất độc đáo. Các azometin được tổng hợp từ 5-aminoindol đã cho thấy hoạt tính kháng khuẩn và chống viêm, mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Ngoài ra, azometin cũng có khả năng ức chế ăn mòn kim loại, điều này làm cho chúng trở thành một lựa chọn tiềm năng trong ngành công nghiệp hóa chất.

3.1 Tính chất hóa học của azometin

Azometin có cấu trúc đặc trưng với liên kết N=N, cho phép chúng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Chúng có thể phản ứng với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, dẫn đến việc hình thành các sản phẩm mới. Tính chất này làm cho azometin trở thành một đối tượng nghiên cứu hấp dẫn trong hóa học hữu cơ.

3.2 Ứng dụng trong y học và công nghiệp

Azometin có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao. Chúng cũng được sử dụng trong ngành công nghiệp hóa chất để sản xuất các hợp chất có giá trị. Nghiên cứu về azometin từ 5-aminoindol không chỉ giúp mở rộng kho tàng hóa học mà còn có thể dẫn đến những phát hiện mới trong lĩnh vực dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Trong nhiều năm qua, các azometin (hay các bazơ Schiff) đã liên tục được nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học cũng như hoạt tính chống ăn mòn. Các hợp chất này được quan tâm nghiên cứu nhiều là do chúng có hoạt tính sinh học phong phú và một số có hiệu quả cao. Nhiều azometin thể hiện tính kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư, diệt nấm, kháng virut và HIV, chống đau nửa đầu [6, 8, 44, 60, 103]… Ngoài ra các azometin còn thể hiện khả năng ức chế ăn mòn cao đối với nhiều loại kim loại và hợp kim trong các môi trường ăn mòn khác nhau [13, 14, 16, 17, 23, 42]. Tính chất lưu hóa cao su [70] và tạo phức với kim loại chuyển tiếp [14, 23, 35, ]… Các azometin là những hợp chất có khả năng phản ứng cao, có thể tham gia vào nhiều quá trình sinh hóa và chuyển hóa hóa học khác nhau [5, 6, 106], chẳng hạn như phản ứng tạo thành dẫn xuất vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.

Các dẫn xuất thiazolidin-4-on [4, 11, 68-70, 99] cũng như -aminophotphonat [1, 31, 38, 33-36, 49, 52] thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Trong những năm qua, đã có nhiều công trình nghiên cứu về azometin chứa nhân thơm, dị vòng đã được công bố [71, 87, 88, 96-98, 110-112]. Nhưng với azometin có chứa nhân indol, đặc biệt là indol thế còn ít được đề cập đến. Trong luận án này chúng tôi đặt mục tiêu là tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ của các azometin mới đi từ một số 5-aminoindol thế, khảo sát hoạt tính ức chế ăn mòn, kháng nấm, kháng khuẩn và nghiên cứu chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất mới của vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.1 Azometin và các phƣơng pháp tổng hợp azometin Các azometin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau, sau đây là một số phương pháp chính [6, 8, 11, 106].

Bằng phản ứng khử hóa các amit thế H3CO O OCH3 Cl OCH3 SnCl2 N PCl5 N N H Hiệu suất của cả hai giai đoạn tổng hợp trên đạt từ 62% đến 70%. Phương pháp này có hạn chế là việc khử hóa không chọn lọc, đồng thời các sản phẩm trung gian iminclorua rất dễ bị thủy phân [58].2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết –N=N– trong các hợp chất azo [72]. CH3 N N N CH t oC cao + - C6H5NH2 1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo [29]. O2N O2N NO Na2CO3, to + H3C NO2 (H3C)2N N HC NO2 (H3C)2N - H2O O2N O2N 1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nitơ, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản phẩm azometin.

Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức PdCl2-pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230oC sau 5 giờ sẽ cho sản phẩm là benzyliden anilin với hiệu suất 71% [41, 71, 76]. CHO NO2 CH = N + 2 z 1.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxyt hay natri xianua [8]. CH2NO2 NaCN C N + ON N(CH3)2 CN 70 oC N(CH3)2 1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các -hetarylaxetonitrin trong môi trường kiềm, hiệu suất đạt 50  80% [66].7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren, hiệu suất đạt 50  70% [11]. NO I N-CH3 + (HOH2CH2C)2N N=CH N CH3 I N(CH2CH2OH)2 CH3 1.8 Đi từ các amin bậc 1 và andehit.

R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp đi từ amin bậc 1 và andehit là thuận lợi và phổ biến hơn cả. Dưới đây trình bày kỹ hơn về cơ chế của phản ứng tổng hợp này.2 Phƣơng pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit 1.1 Phản ứng: R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin 3 z thơm bền vững hơn. Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững.

Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp azometin và cho hiệu suất cao [102].2 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa andehit và amin bậc một được biểu diễn theo sơ đồ sau [5] + - Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ [cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin của amin vào nhóm cacbonyl (1) và giai đoạn tách H2O để tạo thành azometin (2)], nhưng nhìn chung xúc tác axit là hữu hiệu hơn. Thực tế cho thấy tùy theo R và R’ của từng phản ứng, tốc độ của phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định. Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các nhóm thế liên kết với nhóm cacbonyl [5, 93]. Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau: Cßn khi dïng xóc t¸c baz¬, c¬ chÕ ph¶n øng diÔn ra nh- sau: 4 z R'NH2 + B R'NH + BH + - BH + R - CH = O R'NH - CH - R R'NH - CH - R R'NH O OH B R' N - CH - R R' - N = CH - R OH Hai giai ®o¹n tÊn c«ng nucleophin vµ t¸ch n-íc ë trªn phô thuéc vµo b¶n chÊt nhãm thÕ theo hai quy luËt kh¸c nhau.

Trong dung dÞch trung tÝnh tèc ®é tÊn c«ng nucleophin t¨ng lªn khi cã nhãm thÕ hót electron (NO2, Cl, Br) vµ gi¶m ®i khi cã nhãm thÕ ®Èy electron (CH3, OCH3, OH,…) ë trong nh©n th¬m andehit, cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ theo chiÒu ng-îc l¹i, v× thÕ tèc ®é chung cña toµn bé ph¶n øng trong m«i tr-êng trung tÝnh Ýt phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ. Trong m«i tr-êng axit tèc ®é ph¶n øng l¹i t¨ng lªn khi trong nh©n th¬m cã nhãm thÕ hót electron v× khi ®ã giai ®o¹n céng andehit chËm h¬n giai ®o¹n dehydrat hãa [5, 93]. Tuy nhiªn nÕu pH qu¸ thÊp tèc ®é ph¶n øng sÏ gi¶m. NÕu tèc ®é céng nucleophin vµ dehydrat hãa b»ng nhau th× viÖc ®-a c¸c nhãm thÕ ®Èy electron vµo nh©n th¬m andehit sÏ lµm t¨ng tèc ®é dehydrat hãa vµ lµm gi¶m tèc ®é céng hîp, khi ®ã giai ®o¹n (1) lµ giai ®o¹n chËm quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng vµ bÞ ¶nh h-ëng lín bëi c¸c nhãm thÕ.

NÕu ®-a nhãm thÕ hót electron vµo nh©n th¬m andehit, th× tèc ®é cña giai ®o¹n céng hîp t¨ng lªn cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i gi¶m ®i vµ trë thµnh giai ®o¹n quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. Khi ®ã ¶nh h-ëng cña c¸c nhãm thÕ ®Õn tèc ®é chung cña ph¶n øng lµ kh«ng ®¸ng kÓ [93].3 C¸c ph¶n øng chuyÓn hãa cña azometin Do ®é ©m ®iÖn kh¸c nhau cña c¸c nguyªn tö cacbon vµ nit¬ trong liªn kÕt azometin, nªn liªn kÕt azometin lu«n lu«n cã xu h-íng ph©n cùc vÒ phÝa nguyªn tö nit¬, lµm cho mËt ®é electron ë nguyªn tö nit¬ lu«n cao h¬n ë nguyªn tö cacbon. + - 5 z Như vậy trong phân tử azometin sẽ có hai trung tâm phản ứng khác nhau: trung tâm nucleophin trên nguyên tử nitơ và trung tâm electrophin trên nguyên tử cacbon. Vì vậy các azometin có khả năng tham gia nhiều loại phản ứng khác nhau [67, 106].

Qua tài liệu đã công bố, người ta chia các phản ứng mà phân tử azometin có thể tham gia thành hơn 10 loại [6, 8, 11, 22, 115, 120, 121]: Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, phản ứng với diazometan, với dihalogen cacben, dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic. Phản ứng với các ete không no (phản ứng Diels - Alder), với xeten và dixeten, với dẫn xuất của axit cacboxylic no, với các ankin, với muối pyrili, với anhidrit của axit cacboxylic, với halogen anhidrit của axit cacboxylic. Tham gia phản ứng Reformatsky của azometin, phản ứng với các hợp chất cơ kim, với các nitroankan, với axit xianhidric, với axit -thiolcacboxylic và với hợp chất cơ photpho. Do khuôn khổ của luận án, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một số phản ứng cơ bản của các azometin và trình bày kỹ hơn về phản ứng của azometin với axit -thiolcacboxylic, với hợp chất cơ photpho - là những phản ứng được áp dụng trong luận án này để chuyển hóa azometin.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động Azometin tham gia vào phản ứng với hợp chất có nguyên tử hidro linh động ở nguyên tử cacbon trong hợp chất cacbonyl [97] (khi có mặt axit clohidric đặc làm xúc tác) như với các andehit, metyl xeton, metyl xeton của dị vòng, các dixeton, xetoaxit, este malonic, antipyrin… [6, 89, 97, 106].

Tuỳ theo cấu phần của azometin là nhân benzen hay các nhân ngưng tụ mà tiến trình của phản ứng xảy ra khác nhau: với azometin của anilin thì chỉ tạo thành các sản phẩm cộng hợp kiểu -aminoxeton trong khi đó azometin của -naphthylamin và các amin thơm có vòng ngưng tụ cacbon hay dị vòng tương tự thì phản ứng tạo thành các dẫn xuất của dihidrobenzoquinolin, khi có mặt chất oxi hóa nhẹ thì dẫn xuất này bị oxi hóa cho các benzoquinolin [97]. 6 z R R' R R' CH=N HCl CH-NH + CH3COR'' CH2COR'' R R' R' H3C R H3C R N = CH NH N CH3COR' HCl C6H5NO2 Trong phản ứng với axit pyruvic và các dẫn xuất, người ta luôn nhận được sản phẩm là các benzoquinolin [8]. COOH R R' N=CH CH3COCOOH R' R N HOOC Ar N=CH-Ar CH3COCOOH N COOH CH3COCOOH N = CH - Ar O O N Ar 1.2 Phản ứng của azometin với diazometan Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo - thơm, thơm hay dị vòng cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin. Phản ứng này thường được tiến hành trong dung môi ete hay dioxan.

R R' ete N R - CH = N - R' + CH2N2 N N O2N NO2 CH2N2 O2N CH = N NO2 ete N N N Hiệu suất phản ứng thường chỉ đạt từ 10 đến 40%. Thời gian phản ứng từ 2 đến 3 ngày cho đến hàng tháng [6].3 Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic (như phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat, arylisothioxianat …) có thể xảy ra theo các chiều hướng khác nhau với sự tạo thành uretidon, monooxotriazin và dioxotriazin, phụ thuộc vào tỷ lệ mol của azometin và isoxianat hay isothioxianat trong hỗn hợp phản ứng [6, 8, 28].