Nghiên Cứu Tình Trạng Vi Rút Viêm Gan B và C Trên Bệnh Nhân Ghép Thận Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy

Nghiên cứu tình trạng vi rút viêm gan B và C ở bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy, cung cấp thông tin quan trọng cho điều trị.

• Tác giả: Trần Xuân Trường
• Người hướng dẫn: Đặng Vạn Phước
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội Thận – Tiết Niệu
• Đề tài: Nghiên Cứu Tình Trạng Vi Rút Viêm Gan B Và C Trên Bệnh Nhân Ghép Thận Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
• 3. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 3.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM
• 3.1.1. Lịch sử ghép thận thế giới và những phát triển hiện nay
• 3.1.2. Tình hình ghép thận hiện nay tại Việt Nam
• 4. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 4.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.2.1. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH
• 4.2.2. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN
• 4.2.3. PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU
• 4.2.4. KỸ THUẬT SỬ DỤNG
• 4.2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 5.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU
• 5.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN
• 5.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ
• 5.3.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
• 5.3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV. HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA TRÊN HCV
• 5.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu khoa học
• Phụ lục 2. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 3. Xác nhận danh sách bệnh nhân
• Phụ lục 4. Giấy chấp nhận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
• Phụ lục 5. Diễn tiến tải lượng virus trong nhóm HBV
• Phụ lục 6. Các bệnh án minh hoạ

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Viêm Gan B C ở Bệnh Nhân Ghép Thận

Nghiên cứu về tình trạng viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận là vô cùng quan trọng. Ghép thận là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ. Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau ghép làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả viêm gan B và viêm gan C. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định tỷ lệ nhiễm virus viêm gan và đánh giá hiệu quả điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy, một trong những trung tâm ghép tạng lớn nhất Việt Nam. Việc hiểu rõ tình hình nhiễm virus và các yếu tố liên quan sẽ giúp cải thiện phác đồ điều trị và chăm sóc bệnh nhân sau ghép thận.

1.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Viêm Gan B C Sau Ghép Thận

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc đánh giá gánh nặng bệnh tật do viêm gan B và viêm gan C gây ra trên bệnh nhân ghép thận. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng để xây dựng các chương trình sàng lọc virus hiệu quả, cải thiện phác đồ điều trị viêm gan B và điều trị viêm gan C, và nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân sau ghép thận. Việc kiểm soát tốt tình trạng nhiễm virus sẽ giúp giảm thiểu các biến chứng sau ghép thận, cải thiện thời gian sống sau ghép và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

1.2. Mục Tiêu Nghiên Cứu Đánh Giá Tỷ Lệ Nhiễm Virus tại Chợ Rẫy

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và viêm gan C trước và sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Nghiên cứu cũng tập trung vào việc mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan, đánh giá kết quả điều trị bằng các thuốc kháng virus đặc hiệu như lamivudine, entecavir, tenofovir cho viêm gan B và sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir/ribavirin cho viêm gan C. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng các hướng dẫn điều trị viêm gan trên bệnh nhân ghép thận tại Việt Nam.

II. Thách Thức Điều Trị Viêm Gan B C ở Bệnh Nhân Ghép Thận

Điều trị viêm gan B và viêm gan C ở bệnh nhân ghép thận đặt ra nhiều thách thức. Các thuốc ức chế miễn dịch cần thiết để ngăn ngừa thải ghép có thể làm tăng nguy cơ tái hoạt động virus viêm gan và giảm hiệu quả điều trị. Tình trạng kháng thuốc cũng là một vấn đề đáng lo ngại, đặc biệt đối với viêm gan B. Ngoài ra, một số thuốc kháng virus có thể gây độc tính trên thận, ảnh hưởng đến chức năng của thận ghép. Việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa hiệu quả diệt virus và nguy cơ tác dụng phụ, đồng thời phải theo dõi sát sao chức năng gan và chức năng thận của bệnh nhân.

2.1. Ảnh Hưởng của Thuốc Ức Chế Miễn Dịch Lên Viêm Gan Siêu Vi

Các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil được sử dụng rộng rãi sau ghép thận để ngăn ngừa thải ghép. Tuy nhiên, chúng cũng làm suy yếu hệ thống miễn dịch của cơ thể, tạo điều kiện cho virus viêm gan nhân lên và gây bệnh. Việc sử dụng các thuốc này có thể dẫn đến tái hoạt động viêm gan B, tăng tải lượng virus viêm gan C, và làm giảm đáp ứng với điều trị kháng virus. Do đó, việc theo dõi sát sao tình trạng nhiễm virus và điều chỉnh liều lượng thuốc ức chế miễn dịch là rất quan trọng.

2.2. Nguy Cơ Kháng Thuốc và Độc Tính Thận của Thuốc Kháng Virus

Sử dụng kéo dài các thuốc kháng virus như lamivudine có thể dẫn đến kháng thuốc, làm giảm hiệu quả điều trị viêm gan B. Một số thuốc kháng virus như tenofovir có thể gây độc tính trên thận, ảnh hưởng đến chức năng thận của thận ghép. Việc lựa chọn phác đồ điều trị cần cân nhắc kỹ lưỡng giữa hiệu quả diệt virus và nguy cơ tác dụng phụ, đồng thời phải theo dõi sát sao chức năng gan và chức năng thận của bệnh nhân. Các xét nghiệm như PCR HBV DNA, PCR HCV RNA, men gan, creatinine cần được thực hiện định kỳ để đánh giá hiệu quả điều trị và phát hiện sớm các tác dụng phụ.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Tình Trạng Viêm Gan B C tại Chợ Rẫy

Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy, một trung tâm ghép tạng lớn tại Việt Nam. Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ghép thận được theo dõi tại bệnh viện. Phương pháp nghiên cứu là hồi cứu và tiến cứu, thu thập dữ liệu về tình trạng nhiễm virus, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và kết quả điều trị. Các xét nghiệm như HBsAg, Anti-HCV, PCR HBV DNA, PCR HCV RNA, men gan, sinh thiết gan được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi viêm gan. Dữ liệu được phân tích thống kê để xác định tỷ lệ nhiễm virus, các yếu tố nguy cơ, và hiệu quả điều trị.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu Hồi Cứu và Tiến Cứu trên Bệnh Nhân Ghép Thận

Nghiên cứu sử dụng thiết kế kết hợp hồi cứu và tiến cứu. Dữ liệu hồi cứu được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân ghép thận đã được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Dữ liệu tiến cứu được thu thập từ bệnh nhân mới ghép thận được theo dõi trong thời gian nghiên cứu. Thiết kế này cho phép đánh giá tình trạng nhiễm virus trong quá khứ và hiện tại, đồng thời theo dõi diễn biến bệnh và hiệu quả điều trị trong tương lai.

3.2. Các Xét Nghiệm Chẩn Đoán và Theo Dõi Viêm Gan B C

Nghiên cứu sử dụng các xét nghiệm huyết thanh học và sinh học phân tử để chẩn đoán và theo dõi viêm gan B và viêm gan C. Các xét nghiệm HBsAg, Anti-HCV được sử dụng để xác định tình trạng nhiễm virus. Các xét nghiệm PCR HBV DNA, PCR HCV RNA được sử dụng để định lượng tải lượng virus. Các xét nghiệm men gan (ALT, AST), bilirubin, albumin, prothrombin, INR được sử dụng để đánh giá chức năng gan. Sinh thiết gan được thực hiện trong một số trường hợp để đánh giá mức độ tổn thương gan.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tỷ Lệ Nhiễm Viêm Gan B C tại Chợ Rẫy

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy là đáng kể. Tỷ lệ tái hoạt động viêm gan B sau ghép cũng được ghi nhận. Nghiên cứu cũng mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan, bao gồm các triệu chứng, men gan, tải lượng virus, và mức độ tổn thương gan. Kết quả điều trị bằng các thuốc kháng virus đặc hiệu cho thấy hiệu quả khác nhau tùy thuộc vào loại virus, phác đồ điều trị, và tình trạng bệnh nhân.

4.1. Tỷ Lệ Nhiễm HBV và HCV Trước và Sau Ghép Thận

Nghiên cứu đã xác định tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và viêm gan C trước và sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả cho thấy tỷ lệ nhiễm viêm gan B có xu hướng giảm so với các nghiên cứu trước đây, có thể do việc tiêm phòng vaccine viêm gan B rộng rãi. Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm viêm gan C vẫn còn cao, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử truyền máu hoặc sử dụng chung kim tiêm.

4.2. Đặc Điểm Lâm Sàng và Cận Lâm Sàng của Bệnh Nhân Viêm Gan

Nghiên cứu đã mô tả chi tiết đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B và viêm gan C sau ghép thận. Các triệu chứng thường gặp bao gồm mệt mỏi, chán ăn, vàng da, và đau bụng. Các xét nghiệm cận lâm sàng cho thấy tăng men gan, tăng bilirubin, và giảm albumin. Tải lượng virus cũng được định lượng để đánh giá mức độ hoạt động của virus.

V. Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Viêm Gan B C trên Bệnh Nhân Ghép

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận. Các thuốc kháng virus như lamivudine, entecavir, tenofovir được sử dụng để điều trị viêm gan B. Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) như sofosbuvir/ledipasvir và sofosbuvir/ribavirin được sử dụng để điều trị viêm gan C. Kết quả cho thấy các thuốc DAA có hiệu quả cao trong việc diệt virus viêm gan C, nhưng cần theo dõi sát sao tác dụng phụ và tương tác thuốc.

5.1. Hiệu Quả của Thuốc Kháng Virus trong Điều Trị Viêm Gan B

Nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của các thuốc kháng virus như lamivudine, entecavir, tenofovir trong điều trị viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận. Kết quả cho thấy các thuốc này có hiệu quả trong việc ức chế sự nhân lên của virus, giảm tải lượng virus, và cải thiện chức năng gan. Tuy nhiên, cần theo dõi sát sao nguy cơ kháng thuốc và độc tính trên thận.

5.2. Điều Trị Viêm Gan C Bằng DAA Kết Quả và Tác Dụng Phụ

Nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của các thuốc DAA như sofosbuvir/ledipasvir và sofosbuvir/ribavirin trong điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận. Kết quả cho thấy các thuốc DAA có hiệu quả cao trong việc diệt virus viêm gan C, với tỷ lệ đáp ứng virus bền vững (SVR) cao. Tuy nhiên, cần theo dõi sát sao tác dụng phụ như mệt mỏi, đau đầu, và thiếu máu, cũng như tương tác thuốc với các thuốc ức chế miễn dịch.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Tương Lai về Viêm Gan

Nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về tình trạng nhiễm virus viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả nghiên cứu giúp cải thiện phác đồ điều trị và chăm sóc bệnh nhân sau ghép thận. Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị mới, tìm kiếm các yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị, và phát triển các biện pháp dự phòng viêm gan hiệu quả.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu và Ý Nghĩa Thực Tiễn

Nghiên cứu đã xác định tỷ lệ nhiễm virus, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và kết quả điều trị viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng các hướng dẫn điều trị viêm gan trên bệnh nhân ghép thận tại Việt Nam, giúp cải thiện chất lượng chăm sóc và kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Dự Phòng và Điều Trị Cá Thể Hóa

Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc phát triển các biện pháp dự phòng viêm gan hiệu quả, như tiêm phòng vaccine viêm gan B cho bệnh nhân trước ghép thận. Nghiên cứu cũng nên tập trung vào việc tìm kiếm các yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị, để có thể lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân, theo hướng điều trị cá thể hóa. Ngoài ra, cần tiếp tục theo dõi và đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị mới, cũng như tác dụng phụ và tương tác thuốc.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu tình trạng vi rút viêm gan B và C trên bệnh nhân ghép thận theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy" do nghiên cứu sinh Trần Xuân Trường thực hiện, dưới sự hướng dẫn khoa học của GS.TS. Đặng Vạn Phước và PGS.TS. Trần Thị Bích Hương, thuộc chuyên ngành Nội thận – Tiết niệu (mã số: 62720146), bảo vệ tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh năm 2019.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ghép thận là phương pháp điều trị thay thế thận mang lại chất lượng cuộc sống và thời gian sống còn tối ưu cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối (ESRD). Tuy nhiên, việc duy trì các thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) lâu dài nhằm chống thải ghép khiến người bệnh đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và bùng phát các bệnh lý nhiễm virus tiềm tàng như Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), Herpes zoster, virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV).

Tại Việt Nam – khu vực có tỷ lệ lưu hành virus viêm gan cao trong cộng đồng – số lượng bệnh nhân suy thận mạn mang HBV và HCV chiếm tỷ lệ đáng kể. Tình trạng nhiễm virus viêm gan sau ghép làm gia tăng biến chứng xơ gan mất bù, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), gây bùng phát men gan cấp tính và làm suy giảm thời gian sống còn của cả bệnh nhân lẫn thận ghép. Trước năm 2016, tại Việt Nam chưa có các công trình nghiên cứu đầy đủ đánh giá về:

• Tỷ lệ nhiễm và sự thay đổi các dấu ấn huyết thanh HBV, HCV trước và sau ghép thận.
• Nguy cơ và tỷ lệ tái hoạt động virus dưới tác động của phác đồ ức chế miễn dịch.
• Hiệu quả kiểm soát virus, tình trạng kháng thuốc và độ an toàn trên thận của các thuốc tương tự nucleos(t)ide (NA) như Lamivudine, Entecavir, Tenofovir.
• Hiệu quả, tác dụng phụ và tương tác thuốc của các phác đồ thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral - DAA) thế hệ mới trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV.

Câu hỏi nghiên cứu

Tác giả đặt ra 4 câu hỏi nghiên cứu trọng tâm:

1. Tỷ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết cục của những bệnh nhân này diễn tiến ra sao?
2. Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép diễn ra như thế nào khi bệnh nhân ghép thận sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch?
3. Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận đạt mức độ nào?
4. Độc tính trên thận của các phác đồ điều trị có chứa Tenofovir trên bệnh nhân ghép thận biểu hiện như thế nào?

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 3 mục tiêu cụ thể:

1. Xác định tỷ lệ nhiễm HBV và HCV trước và sau ghép dựa vào các dấu ấn huyết thanh, tỷ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm bệnh nhân ghép thận được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận.
3. Mô tả kết quả điều trị của các thuốc kháng virus trực tiếp trên các bệnh nhân viêm gan siêu vi B (Lamivudine, Entecavir, Tenofovir) và bệnh nhân viêm gan siêu vi C (Sofosbuvir/Ledipasvir và Sofosbuvir/Ribavirin) được dùng điều trị trên bệnh nhân theo dõi sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân sau ghép thận được quản lý và theo dõi ngoại trú hoặc nội trú tại Bệnh viện Chợ Rẫy (tổng quy mô mẫu nghiên cứu $n = 440$).
• Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Chợ Rẫy, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Thời gian nghiên cứu: Dữ liệu theo dõi dọc 2 năm trên các phân nhóm bệnh nhân viêm gan (trong đó có nhóm theo dõi từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015), cập nhật các phác đồ điều trị đến năm 2018.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Lịch sử ghép thận thế giới và phát triển thuốc ức chế miễn dịch

Các mốc lịch sử ghép thận trên thế giới được tác giả hệ thống hóa:

• Năm 1902: Ullman thực hiện ca ghép thận thực nghiệm đầu tiên thành công.
• Năm 1906: Jaboulay thực hiện ca ghép thận dị loài đầu tiên trên người.
• Giai đoạn 1950 - 1953: Các nhóm nghiên cứu của Dubost, Kuss, Servell, Hume, Hamburger J, Michon thực hiện ghép thận đồng loài trên người nhưng thất bại do chưa có thuốc ức chế miễn dịch.
• Năm 1954: Joseph Murray thực hiện thành công ca ghép thận đồng loài đầu tiên giữa hai anh em sinh đôi cùng trứng (Murray nhận giải Nobel Y học năm 1958).
• Phát triển thuốc ức chế miễn dịch: Năm 1960, Calne và Zukoski sử dụng 6-mercaptopurine; năm 1975 sản xuất kháng thể đơn dòng; năm 1978 Calne đưa Cyclosporine A vào ứng dụng lâm sàng; năm 1987 xuất hiện thuốc ức chế miễn dịch mới FK506 (Tacrolimus/Prograf).

Theo số liệu từ Hệ thống Dữ liệu Thận Hoa Kỳ (USRDS) giai đoạn 2010 - 2014: Tỷ lệ mắc bệnh thận mạn tại Mỹ là 14,8%; năm 2014 ghi nhận 120.668 ca mắc mới (tỷ lệ 370 người/1 triệu dân). Đến ngày 31/12/2014, Hoa Kỳ có 673.383 người mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (87,9% lọc máu, 9,3% thẩm phân phúc mạc, 2,9% ghép thận) và 88.231 người chờ ghép. Năm 2014 thực hiện 17.914 ca ghép thận. Tỷ lệ sống còn sau 1 năm của thận ghép đạt 92% (thận từ người cho chết não) và 97% (thận từ người cho sống). Tỷ lệ tử vong hàng năm ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo là 21% - 25%, trong khi ở bệnh nhân ghép thận chỉ là 8% (người cho chết não) và 4% (người cho sống).

Tình hình ghép thận tại Việt Nam

• Ca ghép thận đầu tiên thực hiện ngày 04/06/1992 tại Bệnh viện Quân Y 103; bắt đầu tự thực hiện vào ngày 20/07/1993.
• Các trung tâm ghép thận phát triển tiếp theo: Bệnh viện Chợ Rẫy (12/1992), Bệnh viện Việt Đức (2000), Bệnh viện Trung ương Huế (2001), Bệnh viện Nhân Dân Gia Định (01/2002), Bệnh viện 115 (02/2004), Bệnh viện Nhi Trung ương (04/2004), Bệnh viện Nhi Đồng II (06/2004), Bệnh viện Bạch Mai (11/2005), Bệnh viện Đà Nẵng (03/2006) và Bệnh viện Kiên Giang (03/2007).
• Các dấu mốc đặc biệt: Ngày 26/05/2004 thực hiện ca ghép thận trẻ em đầu tiên tại Bệnh viện Nhi Trung ương; ngày 01/07/2007 Luật hiến tạng có hiệu lực; ngày 11/11/2007 thực hiện ca ghép thận khác huyết thống đầu tiên tại Bệnh viện Nhi Trung ương; ngày 23/04/2008 Bệnh viện Chợ Rẫy ghép thận từ người cho chết não đầu tiên; ngày 20/06/2015 Bệnh viện Chợ Rẫy ghép thận từ người cho tim ngừng đập đầu tiên.
• Đến tháng 07/2016, Bệnh viện Chợ Rẫy ghép được 514 trường hợp (chiếm khoảng 1/3 tổng số ca ghép cả nước lúc bấy giờ). Đến 31/12/2018, cả nước có 19 trung tâm ghép thận.

Tổng quan y văn về virus viêm gan B, C trên bệnh nhân ghép thận

• Dịch tễ học và tác động của HBV: Toàn cầu có khoảng 2 tỷ người từng nhiễm HBV, 240 triệu người mang virus mạn tính; gây tử vong 1 triệu ca/năm do xơ gan và ung thư tế bào gan (Cindy M. Weinbaum 2008). Tần suất HBsAg ở bệnh nhân ghép thận giảm rõ rệt tại Pháp từ 24,2% trước năm 1982 xuống 9,1% sau năm 1982 (Mathurin và cs); tại Bồ Đào Nha giảm từ 6,2% năm 1994 xuống 2,3% năm 2006 (Santos và cs); tại Đài Loan giảm từ 20,9% năm 1994 xuống 9,2% năm 2009 (Tsai và cs).
• Ảnh hưởng của HBV đến sống còn: Phân tích gộp của Fabrizi và cs (2005) trên 6.050 bệnh nhân ghép thận chỉ ra HBsAg(+) là yếu tố nguy cơ độc lập gây tử vong (RR = 2,49; $p < 0,0001$) và tăng nguy cơ mất thận ghép (RR = 1,44; 95% CI: 1,02 - 2,04). Mathurin và cs ghi nhận tỷ lệ sống còn 10 năm ở nhóm HBsAg(+) thấp hơn nhóm HBsAg(-) (55% so với 80%, $p < 0,004$), tỷ lệ sống còn của thận ghép cũng giảm (36% so với 61%, $p < 0,001$). Lee và cs (2001) theo dõi 10 năm trên 477 bệnh nhân cho thấy sống còn bệnh nhân HBsAg(+) là 51,4% so với 82,8% ở nhóm âm tính ($p < 0,005$).
• Sử dụng thận từ người cho HBsAg(+): Nghiên cứu tại Thái Lan (14 bệnh nhân có HBsAb(+) nhận thận HBsAg(+) so với 27 bệnh nhân nhận thận âm tính, sống còn 10 năm là 92,8% so với 62,5%, $p = 0,14$); nghiên cứu của Berber và cs tại Thổ Nhĩ Kỳ trên 7 bệnh nhân HBsAb(+) nhận thận HBsAg(+) dùng Lamivudine dự phòng 42 tháng không ghi nhận ca nào nhiễm HBV; nghiên cứu của Jiang và cs tại Đại học Chiết Giang (Trung Quốc) trên 373 người nhận dùng HBIG và Lamivudine khẳng định tính an toàn.
• Tái hoạt động HBV: Fornairon và cs (151 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ tái hoạt động HBV sau ghép là 30%. Degos và cs ghi nhận tỷ lệ tái hoạt 92% ở bệnh nhân HBsAg(+) có HBV DNA(-) trước ghép và phát hiện 20% tái hoạt HBV DNA ở bệnh nhân không có HBsAg trước ghép. Blainpain và cs báo cáo 2 ca tái hoạt sau ghép 7 tháng và 3 năm ở bệnh nhân đã khỏi bệnh trước đó.
• Dịch tễ và bước ngoặt điều trị HCV: Toàn cầu có khoảng 110 triệu người nhiễm với 80 triệu người nhiễm HCV mạn (WHO 2016). Tại Việt Nam, theo Đinh Quý Lan (2012), có 4,5 triệu người nhiễm và 3,5 triệu người mắc viêm gan C mạn. Kỷ nguyên điều trị chuyển đổi từ Interferon đơn thuần (1990), Peg-Interferon/Ribavirin (2002), DAA thế hệ 1 phối hợp Peg-IFN/RBV (Telaprevir, Boceprevir năm 2011) đến các DAA thế hệ mới không chứa Interferon từ năm 2013 - 2016 (Sofosbuvir, Ledipasvir, Daclatasvir, Velpatasvir...) cho tỷ lệ đáp ứng virus bền vững (SVR) đạt 95% - 98%.

Vị trí và khoảng trống luận án giải quyết

Luận án đặt trọng tâm giải quyết thực trạng lâm sàng tại trung tâm ghép thận lớn nhất Việt Nam (Bệnh viện Chợ Rẫy), cung cấp bức tranh dịch tễ học, lâm sàng, nguy cơ bùng phát men gan, sự an toàn của các thuốc NA điều trị HBV và hiệu quả của các phác đồ DAA trên bệnh nhân sau ghép thận.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn chẩn đoán

• Đặc điểm virus học HBV: Virus DNA sợi kép không hoàn toàn họ Hepadnavirus, gồm 4 gen (S, C, P, X), 6 genotype (A - H, tại Việt Nam có 4 type A, B, C, D theo Bùi Hữu Hoàng). Dấu ấn kháng nguyên gồm HBsAg, HBcAg, HBeAg; kháng thể gồm Anti-HBs, Anti-HBe, Anti-HBc (IgM và IgG).
• Đặc điểm virus học HCV: Virus RNA sợi đơn thuộc họ Flaviviridae, 6 genotype (tại Việt Nam phổ biến type 1a, 1b và 6). Dấu ấn gồm Anti-HCV và HCV RNA.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B:
  • Nhiễm HBV: HBsAg(+) và/hoặc HBV DNA(+) và/hoặc IgM anti-HBc(+).
  • Thể mạn: HBsAg(+) > 6 tháng, ALT tăng > 2 lần bình thường, HBV DNA > $100.000\text{ IU/ml}$ (hoặc phân loại theo HBeAg(+) và HBeAg(-)).
  • Bùng phát men gan: ALT $\ge 200\text{ U/L}$.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C: Phân loại theo HCV RNA và Anti-HCV; xác định thể mạn khi thời gian mắc > 6 tháng hoặc có bằng chứng xơ hóa qua APRI, FibroScan ($> \text{F2}$) hoặc mô học.
• Bảng liều thuốc kháng virus HBV điều chỉnh theo độ thanh thải Creatinine (AASLD 2009):

Độ thanh thải Creatinine (ml/phút)	Entecavir	Tenofovir	Lamivudine (Liều duy trì)	Adefovir	Telbivudine
$\ge 50$	0,5 mg/ngày	300 mg/ngày	100 mg/ngày	10 mg/ngày	600 mg/ngày
30 – 49	0,5 mg/2 ngày	300 mg/2 ngày	50 mg/ngày	10 mg/2 ngày (20-49 ml/phút)	600 mg/2 ngày
10 – 29	0,5 mg/3 ngày	300 mg/3 ngày	25 mg/ngày (15-29 ml/phút)	10 mg/3 ngày (10 đến <19 ml/phút)	600 mg/3 ngày (<30 ml/phút)
$< 10$ hoặc Lọc máu	0,5 mg/7 ngày	300 mg/7 ngày	15 mg/ngày (5 đến <15); 10 mg/ngày (<5)	10 mg/7 ngày (sau lọc máu)	600 mg/4 ngày (sau lọc máu)

• Phác đồ DAA theo khuyến cáo WHO (2016, 2018):
  • Genotype 1: Daclatasvir/Sofosbuvir hoặc Ledipasvir/Sofosbuvir (12 tuần không xơ gan, 12 - 24 tuần có xơ gan).
  • Genotype 2: Sofosbuvir/Ribavirin (12 tuần) hoặc Daclatasvir/Sofosbuvir.
  • Genotype 6: Ledipasvir/Sofosbuvir hoặc Sofosbuvir/Velpatasvir (12 tuần).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc can thiệp/quan sát lâm sàng.
• Cỡ mẫu và phân nhóm nghiên cứu:
  • Tổng dân số nghiên cứu: $n = 440$ bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
  • Phân nhóm bệnh nhân viêm gan B điều trị phác đồ đặc hiệu: $n = 32$.
  • Phân nhóm bệnh nhân dùng Tenofovir theo dõi chức năng thận: $n = 9$.
  • Phân nhóm bệnh nhân viêm gan B không điều trị đặc hiệu: $n = 5$.
  • Phân nhóm bệnh nhân viêm gan C điều trị DAA: $n = 7$.
  • Phân nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HCV phối hợp: $n = 4$.
• Kỹ thuật thu thập dữ liệu và cận lâm sàng:
  • Xét nghiệm huyết thanh học ELISA: HBsAg, Anti-HBs, HBeAg, Anti-HBe, Anti-HBc, Anti-HCV.
  • Đo tải lượng virus bằng Real-time PCR: HBV DNA, HCV RNA (ngưỡng phát hiện $< 50\text{ IU/ml}$).
  • Đánh giá chức năng gan (AST, ALT, Bilirubin, Albumin, Prothrombin), chức năng thận (Creatinine huyết thanh, eGFR), huyết học.
  • Đánh giá mức độ xơ hóa gan không xâm lấn bằng kỹ thuật FibroScan định kỳ trong 2 năm theo dõi.
• Phương pháp xử lý số liệu: Phân tích đơn biến và đa biến nhằm xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến nhiễm virus viêm gan sau ghép và tình trạng bùng phát men gan.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Mục tiêu nghiên cứu

Chương này xác lập bối cảnh dịch tễ học viêm gan virus tại Việt Nam trên quần thể bệnh nhân ghép thận, nêu rõ các thách thức do thuốc ức chế miễn dịch làm bùng phát virus tiềm tàng và độc tính thận của thuốc kháng virus. Tác giả đặt ra 4 câu hỏi nghiên cứu và 3 mục tiêu cụ thể nhằm đánh giá toàn diện tình trạng nhiễm HBV, HCV, tái hoạt động virus và hiệu quả của các phác đồ điều trị đặc hiệu (NA cho HBV, DAA cho HCV).

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Tác giả tổng quan 3 nội dung lớn:

1. Tình hình ghép thận trên thế giới và tại Việt Nam: Lịch sử ghép tạng, phát triển thuốc ức chế miễn dịch, dịch tễ học suy thận giai đoạn cuối theo USRDS, quá trình hình thành 19 trung tâm ghép tại Việt Nam và vai trò đầu ngành của Bệnh viện Chợ Rẫy (ghép 514 ca tính đến tháng 07/2016).
2. Tổng quan về virus viêm gan B và C: Cấu trúc di truyền học, các kháng nguyên/kháng thể, phân loại kiểu gen, lịch sử phát triển các thế hệ thuốc điều trị được FDA công nhận và các hướng dẫn điều trị chuẩn của AASLD, EASL, WHO và Bộ Y tế Việt Nam.
3. Virus viêm gan B và C trên bệnh nhân ghép thận: Bằng chứng dịch tễ học quốc tế và trong nước (khảo sát năm 2010 tại Chợ Rẫy với 5,54% mang HBV), vấn đề sử dụng thận ghép từ người cho HBsAg(+), diễn tiến tự nhiên xơ hóa gan qua sinh thiết mô học, nguy cơ mất thận ghép và gia tăng tử vong, cũng như sự ra đời của thuốc DAA mở rộng chỉ định ghép thận ở bệnh nhân HCV.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ trên 440 bệnh nhân ghép thận theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy; các bước tiến hành nghiên cứu theo sơ đồ chuẩn; định nghĩa các biến số lâm sàng, cận lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan cấp, mạn, bùng phát men gan (ALT $\ge 200\text{ U/L}$), tiêu chuẩn đáp ứng virus học; kỹ thuật đo tải lượng HBV DNA, HCV RNA, FibroScan và quy trình hiệu chỉnh liều thuốc kháng virus theo độ thanh thải Creatinine.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Các kết quả chính được trình bày qua hệ thống bảng và biểu đồ:

• Đặc điểm dân số nghiên cứu ($n = 440$): Phân bố tuổi, giới tính, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép, tỷ lệ nhận thận từ các trung tâm trong và ngoài nước, và phân loại các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên các dấu ấn huyết thanh.
• Tình trạng nhiễm và tái hoạt động HBV: Tỷ lệ viêm gan B trước và sau ghép; sự biến thiên của các dấu ấn HBeAg, Anti-HBe; các trường hợp bùng phát men gan và tái hoạt động HBV sau ghép (bao gồm các trường hợp tái hoạt động ở bệnh nhân đã khỏi viêm gan B trước ghép).
• Kết quả điều trị HBV ($n = 32$): Đánh giá hiệu quả ức chế HBV DNA của Lamivudine, Entecavir và Tenofovir; theo dõi diễn tiến chức năng thận và chức năng gan trên 9 bệnh nhân điều trị Tenofovir; so sánh với diễn tiến tự nhiên của 5 bệnh nhân nhiễm HBV không điều trị đặc hiệu.
• Tình trạng nhiễm và điều trị HCV: Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Anti-HCV, tải lượng HCV RNA, tỷ lệ bùng phát men gan, diễn tiến xơ hóa gan qua FibroScan trong 2 năm. Đặc biệt, kết quả điều trị DAA trên 7 bệnh nhân viêm gan C sau ghép thận (với các phác đồ Sofosbuvir/Ledipasvir và Sofosbuvir/Ribavirin) cho thấy sự giảm nhanh tải lượng virus HCV RNA về dưới ngưỡng phát hiện, cải thiện men gan, ổn định chức năng thận và an toàn huyết học.
• Nhóm đồng nhiễm HBV và HCV ($n = 4$): Diễn tiến chức năng gan, thận và tải lượng virus từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015.
• Tử vong và yếu tố nguy cơ: So sánh tỷ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan (B, C) và nhóm không viêm gan; kết quả phân tích đa biến xác định các yếu tố nguy cơ dẫn đến nhiễm virus viêm gan sau ghép.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả biện luận các phát hiện nghiên cứu dựa trên đối chiếu với y văn quốc tế và trong nước:

• Bàn luận về tỷ lệ hiện mắc HBV, HCV tại Bệnh viện Chợ Rẫy so với các trung tâm ghép tạng Châu Á và thế giới.
• Phân tích cơ chế thuốc ức chế miễn dịch làm gia tăng tỷ lệ tái hoạt động virus và bùng phát men gan.
• So sánh hiệu quả kiểm soát virus học giữa Lamivudine, Entecavir và Tenofovir; phân tích nguy cơ kháng thuốc của Lamivudine và đánh giá độ an toàn chức năng thận của Tenofovir trên người ghép thận.
• Đánh giá hiệu quả vượt trội của DAA trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV so với phác đồ Interferon trước đây; đối chiếu tỷ lệ đáp ứng virus và biến cố bất lợi với các thử nghiệm quốc tế như ION-1 và nghiên cứu của Massimo và cộng sự.
• Thảo luận các hạn chế về cỡ mẫu phân nhóm và thời gian theo dõi dài hạn.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và thực tiễn

1. Dữ liệu dịch tễ học và lâm sàng: Luận án cung cấp hệ thống số liệu toàn diện về tình trạng nhiễm, sự phân bố dấu ấn huyết thanh và các hình thái tái hoạt động của virus viêm gan B, C trên quần thể bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy ($n = 440$).
2. Xác nhận nguy cơ tái hoạt động HBV sau ghép: Nghiên cứu chỉ ra nguy cơ tái hoạt động virus viêm gan B không chỉ xuất hiện ở người mang virus mạn tính mà còn xảy ra ở những bệnh nhân đã có bằng chứng khỏi bệnh trước ghép (có Anti-HBs, Anti-HBc) hoặc nhận thận từ người cho có tiền sử nhiễm HBV đã khỏi.
3. Hiệu quả của các thuốc kháng virus HBV: Khẳng định vai trò của các thuốc tương tự nucleos(t)ide thế hệ mới (Entecavir, Tenofovir) trong việc kiểm soát tải lượng HBV DNA, cải thiện men gan và ngăn ngừa suy gan sau ghép, đồng thời theo dõi sát sự an toàn chức năng thận khi dùng Tenofovir ($n = 9$).
4. Ứng dụng DAA điều trị HCV trên người ghép thận: Là một trong những công trình tiên phong tại Việt Nam công bố kết quả điều trị viêm gan C bằng các phác đồ DAA không chứa Interferon (Sofosbuvir/Ledipasvir, Sofosbuvir/Ribavirin) trên bệnh nhân sau ghép thận ($n = 7$), chứng minh khả năng ức chế virus nhanh chóng, đạt đáp ứng virus bền vững, không gây thải ghép và an toàn về mặt huyết học.

Khuyến nghị thực hành lâm sàng

• Cần tầm soát đầy đủ bộ dấu ấn huyết thanh HBV (HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA) và HCV (Anti-HCV, HCV RNA) cho cả người nhận và người hiến thận trước khi tiến hành phẫu thuật.
• Người nhận thận có kháng thể bảo vệ Anti-HBs(+) có thể tiếp nhận thận ghép từ người cho có HBsAg(+) một cách an toàn dưới sự giám sát chặt chẽ và điều trị dự phòng thuốc kháng virus phù hợp.
• Bệnh nhân ghép thận mang HBV mạn tính cần được điều trị thuốc kháng virus có rào cản kháng thuốc cao (Entecavir, Tenofovir) và phải hiệu chỉnh liều chặt chẽ theo độ thanh thải Creatinine.
• Điều trị viêm gan C trên bệnh nhân sau ghép thận nên ưu tiên sử dụng các phác đồ DAA thế hệ mới thay thế hoàn toàn các phác đồ chứa Interferon nhằm loại trừ nguy cơ kích hoạt thải ghép.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài (trang 126)

• Số lượng bệnh nhân viêm gan C sau ghép thận được điều trị bằng thuốc DAA còn hạn chế ($n = 7$) do thuốc DAA mới được cấp phép và đưa vào ứng dụng tại Việt Nam trong giai đoạn cuối của nghiên cứu.
• Số lượng bệnh nhân điều trị Tenofovir được đánh giá chuyên biệt về chức năng thận có quy mô mẫu nhỏ ($n = 9$).
• Chưa thực hiện được sinh thiết gan thường quy lặp lại trước và sau ghép để đối chiếu mô học do các nguy cơ chảy máu liên quan đến rối loạn đông máu trên bệnh nhân suy thận và viêm gan.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Tiếp tục mở rộng cỡ mẫu theo dõi dài hạn trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV được điều trị bằng các phác đồ DAA không phụ thuộc genotype (như Sofosbuvir/Velpatasvir, Glecaprevir/Pibrentasvir theo khuyến cáo WHO 2018).
• Nghiên cứu theo dõi dài hạn độc tính trên thận và chuyển hóa xương của các dẫn xuất Tenofovir thế hệ mới (Tenofovir Alafenamide - TAF) so với Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) trên người nhận thận ghép.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Thận học và Ghép tạng: Cung cấp hướng dẫn lâm sàng về quy trình tầm soát, chỉ định nhận tạng từ người cho mang dấu ấn viêm gan, và quản lý thuốc ức chế miễn dịch kết hợp thuốc kháng virus.
• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm và Tiêu hóa - Gan mật: Cung cấp phác đồ chi tiết về chỉnh liều thuốc kháng virus HBV theo chức năng thận và lựa chọn phác đồ DAA an toàn cho người mang thận ghép.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh: Cung cấp khung phương pháp nghiên cứu lâm sàng kết hợp theo dõi dọc, đánh giá tương tác thuốc và kỹ thuật phân tích xơ hóa gan FibroScan trên quần thể bệnh nhân ghép tạng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV hoặc HCV lại có nguy cơ bùng phát viêm gan cao hơn người bình thường?

Bệnh nhân ghép thận bắt buộc phải sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch (như Cyclosporine, Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, Corticosteroid) suốt đời để ngăn ngừa cơ thể đào thải thận ghép. Tình trạng suy giảm miễn dịch này làm suy yếu sự kiểm soát của tế bào lympho T đối với virus, tạo điều kiện cho HBV và HCV nhân lên mạnh mẽ, dẫn đến tình trạng bùng phát men gan cấp tính (ALT $\ge 200\text{ U/L}$), đẩy nhanh tiến trình xơ hóa gan và xơ gan mất bù.

2. Người nhận thận có thể nhận thận từ người hiến có HBsAg dương tính không?

Theo y văn và kết quả phân tích trong luận án, người nhận thận có sẵn kháng thể bảo vệ Anti-HBs(+) (do từng nhiễm tự nhiên đã khỏi hoặc do tiêm ngừa vaccine đạt hiệu giá kháng thể) có thể nhận thận an toàn từ người cho có HBsAg(+). Sau ghép, bệnh nhân cần được theo dõi sát nồng độ HBV DNA và có thể sử dụng phối hợp HBIG hoặc thuốc kháng virus (như Lamivudine) dự phòng. Tuyệt đối không ghép thận từ người cho HBsAg(+) cho người nhận đồng thời âm tính với cả HBsAg và Anti-HBs do nguy cơ bùng phát viêm gan tối cấp.

3. Nguyên tắc điều chỉnh liều các thuốc kháng virus HBV (Entecavir, Tenofovir, Lamivudine) trên bệnh nhân ghép thận như thế nào?

Hầu hết các thuốc tương tự nucleos(t)ide đào thải chủ yếu qua thận. Trên bệnh nhân ghép thận có suy giảm mức lọc cầu thận, liều thuốc phải được điều chỉnh dựa vào độ thanh thải Creatinine (CrCl) theo khuyến cáo của AASLD 2009:

• Entecavir: CrCl $\ge 50\text{ ml/phút}$ dùng 0,5 mg/ngày; $30 - 49\text{ ml/phút}$ dùng 0,5 mg mỗi 2 ngày; $10 - 29\text{ ml/phút}$ dùng 0,5 mg mỗi 3 ngày; $< 10\text{ ml/phút}$ dùng 0,5 mg mỗi 7 ngày.
• Tenofovir (TDF): CrCl $\ge 50\text{ ml/phút}$ dùng 300 mg/ngày; $30 - 49\text{ ml/phút}$ dùng 300 mg mỗi 2 ngày; $10 - 29\text{ ml/phút}$ dùng 300 mg mỗi 3 ngày; $< 10\text{ ml/phút}$ dùng 300 mg mỗi 7 ngày.

4. Ưu điểm nổi bật của thuốc DAA so với Interferon trong điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận là gì?

Trước năm 2013, điều trị HCV chủ yếu dựa vào Interferon hoặc Peg-Interferon phối hợp Ribavirin. Tuy nhiên, Interferon kích hoạt hệ thống miễn dịch của vật chủ, dẫn đến tỷ lệ thải ghép thận rất cao và gây độc tính tủy xương nghiêm trọng. Thuốc DAA (Sofosbuvir, Ledipasvir, Daclatasvir...) tác động trực tiếp vào các protein phi cấu trúc của virus HCV, đạt tỷ lệ sạch virus (SVR) trên 95%, thời gian điều trị ngắn (12 - 24 tuần), không kích hoạt phản ứng thải ghép và an toàn trên thận ghép.

5. Yếu tố HBsAg dương tính ảnh hưởng như thế nào đến tỷ lệ sống còn của bệnh nhân và thận ghép theo các nghiên cứu quốc tế được luận án trích dẫn?

Phân tích gộp của Fabrizi và cs (2005) trên 6.050 bệnh nhân ghép thận chứng minh HBsAg(+) làm tăng nguy cơ tử vong sau ghép với nguy cơ tương đối $\text{RR} = 2,49$ ($p < 0,0001$) và tăng nguy cơ mất thận ghép với $\text{RR} = 1,44$ (95% CI: 1,02 - 2,04). Mathurin và cs ghi nhận tỷ lệ sống còn 10 năm ở nhóm HBsAg(+) chỉ đạt 55% so với 80% ở nhóm âm tính ($p < 0,004$), và tỷ lệ sống còn của thận ghép giảm từ 61% xuống còn 36% ($p < 0,001$).

---

Kết luận

Luận án của NCS. Trần Xuân Trường là công trình nghiên cứu hệ thống và toàn diện về thực trạng nhiễm, diễn tiến tự nhiên và kết quả điều trị virus viêm gan B, C trên bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Luận án khẳng định sự cần thiết của việc tầm soát chặt chẽ các dấu ấn miễn dịch virus trước và sau ghép, đồng thời chứng minh tính hiệu quả, an toàn của các thuốc kháng virus thế hệ mới (NA hiệu lực cao cho HBV và DAA cho HCV) trong việc bảo vệ chức năng gan và cải thiện sống còn cho bệnh nhân mang thận ghép. Các kết quả và đề xuất từ luận án đóng góp cơ sở dữ liệu thực tiễn giá trị cho chuyên ngành Nội thận – Ghép tạng tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm gan siêu vi B, C. dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận.

Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam. Theo báo cáo nghiên cứu của Mathurine và cộng sự (Cs), tỉ lệ lưu hành của HBsAg giảm đáng kể từ 24,2% (trước 1982) còn 9,1% (sau 1982) tại Pháp [87]. Tương tự, theo thống kê của Santos và Cộng sự (Cs) tại Bồ Đào Nha tần suất lưu hành HBsAg trên bệnh nhân ghép thận giảm rõ rệt sau 15 năm từ 6,2% (1994) xuống còn 2,3% (2006)[113]. Tại Châu Á, kết quả khảo sát cũng tương tự, theo Tsai và Cs tần suất lưu hành tại Đài Loan giảm dần từ 20,9% (1994) xuống còn 9,2% (2009)[123].

Theo Ming Chao Tsai, các nghiên cứu đã cho thấy HBV liên quan tới nguy cơ cao của tàn tật và tử vong trên bệnh nhân ghép thận khi theo dõi trong thời gian dài [123]. Cũng theo tác giả này và nhiều nghiên cứu khác cho thấy, thận ghép có HBsAg(+) có thể sử dụng an toàn cho người nhận có kháng thể HBsAb(+) [34],[71],[119],[123]. Trước thời đại của các thuốc điều trị hiệu quả và an toàn, nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn của bệnh nhân ghép thận đến nỗi các trung tâm ghép thận đã từng đề cập HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận. Tuy nhiên, kết quả điều trị và việc kiểm soát bệnh do HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên gần đây.

Trong kỷ nguyên của các phác đồ thuốc kháng virus hiệu quả chất đồng dạng nucleotide/nucleoside, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép không bị nhiễm HBV. Tuy nhiên, việc kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh. nhân ghép thận, cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng virus viêm gan B vẫn còn là những thách thức hiện nay. Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại thuốc kháng virus, đã góp phần làm mở rộng chỉ định ghép thận ở đối tượng này.

Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trang thải ghép thận quá cao. Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng kể hiệu quả điều tri viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép thận [23], [53], [128]. Tới năm 2016 chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam. Do vậy việc nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tương ghép thận tại Việt Nam là cần thiết.