ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương (LX) là bệnh lý do rối loạn chuyển hóa của xương, đặc trưng bởi giảm mật độ chất khoáng của xương và tổn thương cấu trúc của xương, hậu quả là suy giảm sức mạnh của xương và khiến xương trở nên giòn và dễ gãy1. Trong suốt một thời gian dài loãng xương được coi là bệnh đặc trưng của phụ nữ mà chưa có nghiên cứu thích đáng trên đối tượng nam giới. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới giao động từ 8-15%, bằng 1/3 so với nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ gãy xương do loãng xương và tỷ lệ chết trong năm đầu sau gãy xương ở nam giới cao tương đương thậm chí cao hơn so với nữ giới2.
Vì vậy việc xác định các yếu tố nguy cơ gây loãng xương ở nam giới nhằm đưa ra chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời là cần thiết để kiểm soát bệnh loãng xương nhằm làm giảm nguy cơ gãy xương. Loãng xương là bệnh lý đa yếu tố, ở nam giới người ta thấy có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ loãng xương như chủng tộc, suy giảm hoạt động của trục hóc môn sinh dục dưới đồi - tuyến yên do tuổi cao, giảm hoạt động thể lực, chế độ dinh dưỡng kém, tình trạng hút thuốc lá, uống rượu và mắc các bệnh lý có ảnh hưởng đến chuyển hóa xương. Trong đó yếu tố di truyền chiếm một vị trí khá quan trọng, theo nhiều nghiên cứu các cặp song sinh và phả hệ cho thấy 50% – 85% sự biến đổi MĐX (Bone Mineral Density – Mật độ xương) là do gen quy định3. Các nghiên cứu trên thế giới đã phát hiện ra nhiều đa hình đơn nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) của nhiều gen liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương (VDR, LRP5 Q89R, LRP5 A1330V, MTHFR C677T, ESR1, DKK1, COL1A1…).
Năm 2021 tác giả Zhu X và cộng sự4 tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 512 nghiên cứu GWAS trên thế giới trong vòng 12 năm (trên cả đối tượng nam và nữ) đã phát hiện được tổng số 518 locus ảnh hưởng đến MĐX và 13 locus ảnh hưởng đến gãy xương, nhưng chỉ 20% các đa hình gen trong nghiên cứu giải thích được cơ chế ảnh hưởng của nó đến MĐX và gãy xương. 2 Các nghiên cứu trên thế giới trên hai nhóm đối tượng nam và nữ đều cho thấy ba đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 có liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương ở nhiều chủng tộc khác nhau. Tuy nhiên kết quả không đồng nhất giữa các chủng tộc. Trên quần thể người Việt Nam chỉ có 1 nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự tiến hành nghiên cứu phân tích 32 SNP của 29 gen đã tìm thấy mối liên quan của nó với loãng xương và gãy xương ở người da trắng.
Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ có 3 SNP: SP7 rs2016266, ZBTB40 rs7543680 và MBL2/DKK1 rs1373004 làm giảm mật độ xương một cách có ý nghĩa. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào tiến hành trên 3 đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 trên đối tượng nam giới Việt Nam. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến loãng xƣơng ở nam giới ” với mục tiêu: 1. Xác định đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 ở nam giới loãng xương nguyên phát.
Phân tích mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 với mật độ xương và một số yếu tố nguy cơ ở đối tượng trên. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng về loãng xƣơng 1. Định nghĩa loãng xương Theo tổ chức y tế thế giới WHO (1993) loãng xương được định nghĩa là “một bệnh đặc trưng bởi MĐX thấp và tổn thương vi cấu trúc của xương gây ra tăng tính dễ gãy của xương hậu quả là tăng nguy cơ bị gãy xương”5.
Năm 2000 Viện Y học quốc gia Hoa Kỳ (National Institute of Health)6 đã đưa ra một định nghĩa khác về loãng xương dựa trên những đồng thuận cao của các chuyên gia: loãng xương là một rối loạn của xương đặc trưng bởi sự giảm sức mạnh của xương dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, trong đó sức mạnh của xương được đặc trưng bởi hai yếu tố chính: MĐX và chất lượng xương. MĐX được tính bởi độ khoáng hóa của xương trên một đơn vị thể tích. Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu tr c của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích l y, tính chất của các chất cơ bản của xương. Trong đó chu chuyển xương giữ một vai trò quan trọng7 1.
Dịch tễ học loãng xương nam * Trên thế giới: Tỷ lệ loãng xương nam khác nhau tùy theo từng nghiên cứu dao động từ 2-16% và tăng dần theo độ tuổi, tỷ lệ loãng xương của nam thường thấp hơn nữ từ 2-4 lần. Nghiên cứu NHANES 2005–20068 được thực hiện bởi Trung tâm Thống kê Y tế Quốc gia Mỹ trên 3157 người Mỹ trưởng thành từ 50 tuổi trở lên được đo MĐX tại 2 vị trí cổ xương đùi và toàn bộ xương đùi, kết quả cho thấy 49% phụ nữ lớn tuổi và 30% đàn ông lớn tuổi bị giảm MĐX ở cổ xương đùi, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ là 10% và tỷ lệ loãng xương nam là 2%. Trong một nghiên cứu khác tại nước này tiến hành ở nam giới từ 69 đến 74 tuổi tỷ lệ loãng xương 10,2%9. Ở Thụy Sĩ tỷ lệ loãng xương là 6,3% ở nam trong độ tuổi từ 50 - 80 tuổi, tỷ lệ này ở độ tuổi từ 80 - 84 là 4 16,6%10.
Ở một số nước Châu Á tỷ lệ loãng xương ở nữ c ng cao hơn nam tương tự như người da trắng. Nghiên cứu tiến hành trên 7042 người độ tuổi từ 20 trở lên ở 10 trung tâm thuộc các tỉnh khác nhau ở Trung Quốc (2002-2006) cho kết quả tỷ lệ loãng xương ở nữ là 31,2 % và 10,4% ở nam giới trên 5011. Tại Hồng Công tỷ lệ loãng xương cột sống thắt lưng ở nam là 7% ở nữ là 37%, tỷ lệ loãng xương ở cổ xương đùi ở nam là 6% và ở nữ là 16%12,13. Ở Hàn Quốc tỷ lệ loãng xương là 35,5% ở nữ và 7,5% nam trên 50 tuổi14.
* Tại Việt Nam: Nghiên cứu của các tác giả ở hai miền Nam, Bắc đã cho thấy tỉ lệ loãng xương ở cả nam và nữ tương đương với một số nước châu Á và người da trắng15,16 đặc biệt trên đối tượng người cao tuổi. Theo số liệu của Nguyễn Thị Thanh Hương tại miền Bắc - Việt Nam nghiên cứu trên 222 nam giới và 612 nữ giới khỏe mạnh tuổi từ 13-83, tỷ lệ loãng xương vị trí cổ xương đùi ở nam giới là 9% và nữ giới là 17%15. Nghiên cứu của tác giả Lê D ng và cộng sự khảo sát trên 325 người cao tuổi tại Cần Thơ cho thấy tỷ lệ loãng xương nam giới trên 60 tuổi chiếm 17,5%17. Nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự trên 357 nam và 870 nữ tuổi từ 18 - 89 tại Thành phố Hồ Chí Minh cho kết quả tỷ lệ loãng xương nam là 10%, trong khi tỷ lệ loãng xương nữ là 30%16.
Như vậy, có thể thấy rằng loãng xương thực sự là bệnh phổ biến tại Việt Nam. Hơn nữa bệnh thường tiến triển âm thầm, không có triệu chứng, phần lớn chỉ chẩn đoán sau khi có biểu hiện gãy xương trên lâm sàng. Do vậy việc xác định sớm các yếu tố nguy cơ loãng xương để dự phòng là vô cùng cần thiết, đặc biệt đối tượng nam giới là nhóm đối tượng chưa được quan tâm nghiên cứu thích đáng. Chẩn đoán loãng xương Hiện nay, phương pháp tốt nhất để chẩn đoán loãng xương là đo mật độ khoáng xương bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA - Dual energy X-ray Absorptiometry)18,19.
Mật độ xương là lượng chất khoáng của xương được chia cho diện tích vùng được khảo sát. Cụ thể máy DXA ước tính 5 khối lượng chất khoáng (bone mineralcontent – BMC), tính diện tích mà khối chất khoáng đó được đo, và lấy BMC chia cho diện tích. Bởi vậy đơn vị đo lường MĐX đo bằng máy DXA là g/cm2. Sau khi đo MĐX, để chẩn đoán loãng xương người ta so sánh MĐX hiện tại với giá trị MĐX trung bình của quần thể trong độ tuổi 20-40 (khối lượng xương đỉnh - KLXĐ).
Kết quả của so sánh này là chỉ số T (T-score). Chỉ số T trong thực tế là số đo lệch chuẩn (SD-Standard Deviation) của MĐX hiện tại với KLXĐ. Một người được chẩn đoán loãng xương nếu chỉ số T nhỏ hơn hoặc bằng -2,5, giảm mật độ xương nếu chỉ số T từ lớn hơn -2,5 đến dưới -1,0 và mật độ xương bình thường nếu chỉ số T là lớn hơn hoặc bằng -1,0. Mật độ xương đã được chứng minh là có liên quan đến sức mạnh của xương và là một công cụ dự báo tốt nhất nguy cơ gãy xương trong tương lai.
Do đó nguy cơ gãy xương tăng theo cấp số nhân khi MĐX giảm. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cổ xương đùi là vùng giải phẫu quan trọng nhất để chẩn đoán loãng xương. Tuy nhiên hướng dẫn của hiệp hội quốc tế và mật độ xương lâm sàng (ISCD) và Hội loãng xương Hoa Kỳ (NOF) đưa ra khuyến cáo: chẩn đoán loãng xương nên dựa trên phép đo mật độ xương tại ba vị trí là cổ xương đùi, đầu trên xương đùi và cột sống thắt lưng. Ngoài ra MĐX tại vị trí một phần ba dưới xương quay có thể được áp dụng để chẩn đoán loãng xương nếu 3 vị trí trên không thể đo được20.
Cơ chế bệnh sinh loãng xƣơng ở nam giới Cơ chế sinh bệnh học của loãng xương nam giới rất phức tạp, có sự tham gia của nhiều yếu tố trong đó phải kể đến các yếu tố chính sau: Khối lượng xương đỉnh (KLXĐ) đạt được, quá trình mất xương sau khi đạt được KLXĐ và loãng xương thứ phát. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới thường thấp hơn nữ giới do có sự khác biệt trong cả hai quá trình: hình thành KLXĐ và quá trình mất xương theo thời gian. 6 * Khối lƣợng xƣơng đỉnh (KLXĐ) hay sự trƣởng thành của bộ xƣơng Khối lượng xương đỉnh được định nghĩa là khối lượng xương tối đa của mô xương đạt được khi kết th c giai đoạn trưởng thành. KLXĐ có một vai trò rất quan trọng vì nó là một trong hai yếu tố cơ bản quyết định khối lượng xương của toàn bộ khung xương khi kết th c giai đoạn trưởng thành.
Bởi vậy KLXĐ c ng là một yếu tố ảnh hưởng đến loãng xương sau này.