CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tiền đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ 1. Lịch sử và khái niệm tiền đái tháo đường 1.550 năm trước Công nguyên bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã được Thầy thuốc Hy Lạp là Arateus đặt tên là bệnh “Đái tháo” (diabetes). Trong những tài liệu được lưu trữ trên giấy viết của người Ai cập cổ đại có mô tả những bệnh, những triệu chứng có liên quan đến bệnh ĐTĐ ngày nay, điển hình là triệu chứng đái nhiều [134].
Thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên, từ Diabetes được Aretaeus (AD 81- 138) dùng để mô tả những người mắc bệnh đái nhiều. Aretaeus cho rằng bệnh có thể là hậu quả của sự nén của các cơ quan trong cơ thể gây nên bệnh đái nhiều. Thời kỳ từ năm 100 đến 1800 sau công nguyên, các triệu chứng như đái nhiều và uống nhiều tiếp tục được ghi nhận. Phương pháp điều trị thường được sử dụng là dùng rượu vang đỏ, thuốc lợi niệu, tắm bồn nước nóng, rạch tĩnh mạch, các phương pháp dùng thảo mộc,.
Phương pháp chẩn đoán chủ yếu dựa vào kiểm tra nước tiểu có vị ngọt [134]. Năm 1869, Paul Langerhans, sinh viên y khoa người Đức đã phát hiện ra tuỵ có hai hệ thống tế bào; một tiết ra các enzyms tuỵ bình thường, còn hệ thống tế bào kia tiết ra một chất đặc biệt, tuy nhiên lúc đó ông nhầm đây là hệ thống lympho bào. Năm 1920, frederick Banting, đã tìm ra một chất gọi là “islestin” và được dùng cho bệnh nhân 14 tuổi, thấy có tác dụng làm giảm glucose máu. Sau đó James Collip, lần đầu tiên đã tinh chế ra insulin tinh khiết để điều trị cho người bệnh.
Từ năm 1922 Eli Lilly phối hợp với Banting và Best bắt đầu 4 sản xuất insulin để bán trên thị trường [134]. Năm 1956, thuốc điều trị ĐTĐ thuộc nhóm Sulfonylureas ra đời. Kể từ đó cho đến nay các loại thuốc uống và thuốc tiêm, cùng với các nghiên cứu về điều trị và dự phòng ĐTĐ liên tục ra đời. Trong số đó có công trình nghiên cứu tại vương quốc Anh, về bệnh ĐTĐ týp 2 kéo dài 20 năm (nghiên cứu UKPDS) được công bố năm 1998.
Nghiên cứu UKPDS đã mở ra một kỷ nguyên mới về quan điểm điều trị bệnh: Kỷ nguyên về dự phòng; dự phòng để hạn chế sự xuất hiện và phát triển bệnh; hay còn gọi kỷ nguyên của sự kết hợp y tế chuyên sâu và y tế dự phòng; dự phòng của chuyên sâu và chuyên sâu để phục vụ dự phòng [5],[27],[139]. Khái niệm Năm 2006, Hiệp Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) định nghĩa ĐTĐ như sau: “Đái tháo đường týp 2 là bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng glucose máu do sự phối hợp giữa kháng insulin và thiếu đáp ứng insulin”. Theo IDF năm 2010, định nghĩa ĐTĐ: “Đái tháo đường là nhóm những rối loạn không đồng nhất gồm tăng glucose máu và rối loạn dung nạp glucose do thiếu insulin, do giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai. Đái tháo đường týp 2 đặc trưng bởi kháng insulin và thiếu tương đối insulin, một trong hai rối loạn này có thể xuất hiện ở thời điểm có triệu chứng lâm sàng bệnh đái tháo đường” [90].
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2006, thì ĐTĐ “là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu, do hậu quả của việc thiếu/hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc là có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và/hoặc giảm hoạt động của insulin” [148]. Khái niệm giảm dung nạp glucose được giới thiệu vào năm 1979 thay cho thuật ngữ “đái tháo đường giới hạn”; giảm dung nạp glucose được WHO 5 và ADA xem là giai đoạn tự nhiên của rối loạn chuyển hóa carbohydrate. Theo phân loại của WHO vào năm 1985, những khái niệm tăng glucose máu khác chưa có nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ được xem như một thể lâm sàng của rối loạn dung nạp glucose. Rối loạn glucose máu lúc đói(IFG) là thuật ngữ được giới thiệu vào năm 1999 [148].
Sau đó, khái niệm tiền ĐTĐ đã được Cơ quan Dịch vụ Sức khỏe và Con người của Mỹ (HHS) và ADA đưa ra vào tháng 3 năm 2002 nhằm nâng cao nhận thức của cộng đồng về căn bệnh ngày càng lan rộng này. Năm 2008, ADA có sự đồng thuận của WHO đã đặt tên chính thức là tiền đái tháo đường (Pre-diabetes). Các thuật ngữ khác trước đây cũng hay thường được dùng như “Đái tháo đường tiềm tàng”, “Đái tháo đường sinh hoá”, “Đái tháo đường tiền lâm sàng” để chỉ các trường hợp rối loạn dung nạp glucose mà chưa có biểu hiện lâm sàng. Ngày nay khái niệm “tiền đái tháo đường” được công nhận và sử dụng rộng rãi để chỉ các hình thái rối loạn chuyển hoá carbonhydrat của cơ thể là rối loạn glucose máu lúc đói (IFG) và rối loạn dung nạp glucose (IGF).
Dịch tễ học tiền đái tháo đường Bệnh ĐTĐ trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộn với những biến chứng nặng nề, chi phí điều trị và quản lý bệnh rất tốn kém; bệnh đang trở thành dịch bệnh nguy hiểm trên toàn cầu, đặc biệt là các nước đang phát triển [5],[91]. Ước tính của IDF số người mắc bệnh ĐTĐ năm 2010 là 246 triệu người, năm 2015 là 415 triệu người, tốc độ gia tăng của bệnh ĐTĐ là 55% mỗi năm. Dự kiến số người ĐTĐ sẽ tăng lên 642 triệu người vào năm 2040 [92]. Tiền ĐTĐ đang trở thành vấn đề sức khỏe chính toàn cầu do người tiền ĐTĐ có nguy cơ rất cao phát triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ cũng như nguy cơ tăng cao về các bệnh lý tim mạch [88],[139].
Theo ước tính của IDF chỉ tính riêng các đối tượng rối loạn dung nạp glucose của năm 2013 là 316 triệu người (6,9%), ước tính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người 6 (8,0%) vào năm 2035. Năm 2014 theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế, Việt Nam là quốc gia có số người mắc ĐTĐ nhiều nhất trong số các quốc gia Đông Nam Á với 3,299 triệu người mắc ĐTĐ [91]. Tại Việt Nam, điều tra của Trần Hữu Dàng và cộng sự (cs) tại Thành phố Huế ở lứa tuổi >15 năm 1996 cho tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45%. Năm 2001 Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra tại 4 thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, TP.HCM cho kết quả tỉ lệ rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose chung là 5,9% [3].
Như vậy bệnh ĐTĐ đang thực sự trở thành gánh nặng kinh tế cho cả xã hội, bản thân và gia đình người bệnh. Cần phải có những biện pháp điều trị và dự phòng hiệu quả ngay ở giai đoạn tiền ĐTĐ để làm giảm tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ và các biến chứng. Chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường. Các phương pháp chẩn đoán - Xét nghiệm glucose máu lúc đói: Các đối tượng được lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng, trong khoảng từ 8 đến 14 giờ sau nhịn ăn để định lượng glucose; tùy theo phương pháp mà người ta có thể lấy máu tĩnh mạch hoặc mao mạch để đo nồng độ glucose máu.
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: Cách thực hiện: các đối tượng được lấy máu tĩnh mạch lần 1 vào buổi sáng sau 8 giờ nhịn ăn; sau khi lấy máu lần 1, cho đối tượng uống 75g đường glucose loại Anhydrite hoặc 82,5g đường glucose loại monohydrat. Đối tượng được nghỉ ngơi, không hoạt động mạnh, sau 2 giờ tiến hành lấy máu lần 2. Cơ sở của nghiệm pháp: Người ta có thể định lượng glucose máu ở nhiều thời điểm khác nhau trong quá trình làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống, các thời điểm thường là (0, 30, 60, 90, 120 phút), kết quả nồng 7 độ glucose máu ở mỗi thời điểm có giá trị khác nhau. Để tiện cho quá trình sàng lọc bệnh ĐTĐ, WHO và IDF khuyến cáo lấy giá trị glucose máu ở thời điểm 0 và 120 phút sau khi uống glucose để chẩn đoán.
Ý nghĩa các chỉ số: kết quả nồng độ glucose máu thời điểm 0 (lúc đói) đánh giá việc sản xuất glucose qua đêm ở gan, vì khi đói, nồng độ insulin ở mức thấp nhất (mức nền) nên không ức chế hoàn toàn việc sản xuất glucose ở gan, giúp cơ thể không rơi vào tình trạng hạ glucose máu. Ngược lại kết quả glucose máu ở thời điểm sau 120 phút phản ánh CNTB bêta của tuỵ, vì khi đưa một lượng glucose lớn vào cơ thể, bình thường tế bào bêta tuỵ đáp ứng bằng tăng bài tiết insulin làm tăng vận chuyển glucose vào gan và cơ để dự trữ, ức chế quá trình phân giải glucogen, ức chế quá trình tân tạo đường nên làm giảm glucose máu. Mức glucose máu sau 2 giờ ở người bình thường phải trở về < 7,8mmol/l [64]. - Xét nghiệm chỉ số HbA1c: năm 1985 lần đầu tiên HbA1c được đề cập đến trong một báo cáo của WHO.
Năm 2009, HbA1c đã được Ủy ban Chuyên gia và ADA khuyến cáo sử dụng như một tiêu chí để chẩn đoán ĐTĐ. Sử dụng HbA1c sẽ tránh được sự dao động của xét nghiệm glucose máu, người bệnh sẽ không phải nhịn đói ít nhất 8 giờ, không phải chuẩn bị những điều kiện cần thiết, nghiêm ngặt như khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose. Tuy nhiên nồng độ HbA1c phụ thuộc vào một số yếu tố di truyền huyết học hoặc các bệnh lý liên quan đến thiếu máu do đó cần cân nhắc trong việc sử dụng HbA1c. Năm 2011, theo khuyến cáo của nhóm chuyên gia tư vấn của WHO thì có thể sử dụng chỉ số HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ, tiền ĐTĐ [149].
Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại tiền đái tháo đường. Năm 2004, ADA đã đề xuất hạ tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn glucose máu lúc đói khi glucose huyết tương tĩnh mạch từ 6,1mmol/l xuống 5,6mmol/l và đưa ra khái niệm “tiền đái tháo đường” pre - diabetes được quy 8 ước gồm Suy giảm dung nạp glucose và Rối loạn glucose máu lúc đói. Năm 2007, Trung tâm Kiểm soát dịch bệnh Mỹ (CDC) sử dụng nồng độ glucose huyết tương lúc đói để ước tính tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩn đoán. Năm 2011, CDC sử dụng cả nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c để sàng lọc tiền ĐTĐ – ĐTĐ chưa được chẩn đoán.
Những cá thể khỏe mạnh là nồng độ glucose máu tĩnh mạch hay mao mạch lúc đói dưới 100mg/dl (dưới 5,5mmol/l) hoặc glucose máu toàn phần dưới 90mg/dl (dưới 5,0mmol/l). Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ của ADA, chẩn đoán xác định khi có ít nhất một trong hai tiêu chuẩn sau: Rối loạn dung nạp glucose (IGT): mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l (140mg/dl) đến 11,0mmol/l (198mg/dl) và glucose huyết tương lúc đói <126mg/dl (7mmol/l).