CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. UNG THƯ VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ 1. Khái niệm về ung thư Ung thư là tên dùng chung để gọi một nhóm bệnh gồm 200 loại khác nhau về nguyên nhân, tiến triển, cách thức điều trị, tiên lượng bệnh nhưng đều có chung một đặc điểm nổi bật là các tế bào ung thư có khả năng xâm lấn, phát triển và tồn tại ở các cơ quan, tổ chức khác trong cơ thể. Đây là bệnh ác tính của tế bào, trong đó các tế bào ung thư tăng sinh nhanh, vô tổ chức và thường xâm lấn vào các tổ chức xung quanh làm rối loạn chức năng của các tổ chức cơ quan này [12].
Nguyên nhân ung thư Ung thư không phải do một nguyên nhân gây ra. Tùy theo mỗi loại ung thư mà có những nguyên nhân khác nhau [13], [14], [15]. Có thể chia các nguyên nhân gây ung thư ra thành hai nhóm lớn: nguyên nhân bên ngoài và nguyên nhân bên trong. Các nguyên nhân từ bên ngoài - Tác nhân vật lý: có thể là các tia phóng xạ phát ra từ các chất phóng xạ tự nhiên hay nhân tạo trong quân sự, y học… hoặc là các tia cực tím trong ánh nắng mặt trời có khả năng tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên DNA thông qua việc tạo ra nhiều gốc tự do làm thay đổi cấu trúc DNA.
Từ đó tạo điều kiện hình thành một số bệnh di truyền và ung thư [16]. 4 - Tác nhân hóa học: Là các hóa chất sử dụng trong công nghiệp, chiến tranh, trong thực phẩm hàng ngày của con người như các chất bảo quản thịt, cá, lạp xường, jămbon, các loại thịt, cá ướp muối … hoặc là các chất thải trong môi trường như khói thuốc lá, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, amiăng, dioxin, các gốc tự do… [15],[17],[18],[19],[20]. - Tác nhân sinh học: chủ yếu là virus. Các loại virus được nghiên cứu đến nhiều nhất gồm: Virus viêm gan B và C, virus gây u nhú ở người (HPV), virus Epstein – Barr (EBV).
Ngoài ra sán Schistosoma và vi khuẩn Helicobacter Pylori (HP) cũng được coi là nguyên nhân gây nên một số ung thư như ung thư bàng quang, ung thư dạ dày [21],[22]. Nguyên nhân bên trong - Nội tiết tố: Một số nhóm nội tiết tố làm tăng nguy cơ ung thư sau khi dùng chúng. Ví dụ như estrogen được dùng điều trị để giảm các triệu chứng mãn kinh, giảm nguy cơ bệnh tim do mạch vành nhưng lại làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung [23], [24]. - Enzym và chất vi lượng: Một số ion như Fe++, Cu++ có nồng độ cao dễ gây tách nước, tạo thành gốc superoxid gây độc cơ thể hoặc hoạt động của enzym SOD bị giảm sút cũng có thể gây ung thư [25].
- Các gốc tự do: có hoạt tính hóa học mãnh liệt, phản ứng nhanh với các phân tử sinh học gây tổn thương DNA tạo điều kiện cho sự hình thành ung thư [25]. - Các yếu tố di truyền: Gen bất thường có thể dẫn đến ung thư và khoảng 5% - 10% của tất cả các loại ung thư là do xuất hiện các đột biến gen được di truyền từ cha mẹ. Một số hội chứng của ung thư đã được biết 5 có mang yếu tố di truyền như bệnh đa u tuyến nội tiết, hội chứng Li- Fraumeni, hội chứng Turcot… - Suy giảm miễn dịch và AIDS: Sự suy giảm miễn dịch nặng và kéo dài làm tăng cao nguy cơ nhiễm các loại virus bao gồm cả những virus đã được biết hoặc nghi ngờ là nguyên nhân gây ung thư như EBV, CMV. Người có HIV dương tính, đặc biệt khi chuyển qua giai đoạn AIDS có nguy cơ rất cao mắc sarcom Kaposi, u lympho không Hodgkin và một số ung thư khác như ung thư vòm, ung thư cổ tử cung [26].
Cơ chế bệnh sinh ung thư: cơ chế bệnh sinh của ung thư còn nhiều điểm chưa được sáng tỏ. Đa số ung thư là do đột biến DNA ở tế bào gốc khi tế bào tiếp xúc với các yếu tố gây ung thư và do sai lệch sự tái sao chép DNA bên trong tế bào. Có bốn nhóm gen liên quan đến quá trình phát sinh, phát triển của bệnh ung thư: - Nhóm gen gây ung thư (Oncogenes): là tên gọi chung cho một nhóm các gen mà sự có mặt các gen này ở trạng thái tăng cường hoạt động sẽ dẫn tới sự hình thành và phát triển bệnh ung thư. Oncogen có nguồn gốc từ các tiền gen ung thư (pro-oncogen) – là các gen bình thường chỉ hoạt động trong thời kỳ phôi và là các gen tế bào khởi động sự phát triển biệt hóa bình thường.
Chức năng sinh lý của tiền gen sinh ung là điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu tế bào để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình. Khi nó bị đột biến thì gây ra sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được và lúc ấy tiền gen sinh ung thư trở thành gen sinh ung thư. Hiện nay có trên 50 loại gen sinh ung thư đã được phát hiện như gen APC, myc, ras…[27],[28],[29]. - Gen ức chế ung thư (tumor suppresor genes): mã hoá cho những protein kiểm soát phân bào làm chu kỳ phân bào bị dừng ở một pha, thường ở 6 pha G1.
Các gen ức chế ung thư còn có chức năng làm biệt hoá tế bào hoặc kích thích tế bào đi vào quá trình chết theo chương trình. Khi các gen ức chế ung thư bị đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính. Hiện nay, các gen ức chế ung thư đã được phát hiện bao gồm các gen BRCA-1, BRCA-2, NF-1, NF-2, WT-1, Rb, p53…[15],[27],[28],[29]. - Nhóm gen điều hòa chết tế bào theo chương trình: Ở người trưởng thành bình thường, số lượng tế bào mới tái sinh trong cơ thể cân bằng với số lượng tế bào già chết đi.
Khi cơ chế kiểm soát sự chết của tế bào bị hỏng thì dẫn đến nguyên phân không giới hạn, tế bào hầu như không biệt hoá và hình thành ung thư. Một số gen điều hòa chết tế bào theo chương trình đã được xác định như là bcl - 2, bcl – xL, bax, bad, bcl – xS, p53 và myc. Hoạt hóa p53 làm thúc đẩy tế bào đi vào quá trình chết theo chương trình. Gen myc bị đột biến sẽ kích thích tế bào phân chia.
Sự chết theo chương trình của tế bào (apoptosis) giữ vai trò cơ bản trong nhiều bệnh: điều hoà trực tiếp sự phát triển của khối u, góp phần ngăn chặn hay làm chậm đi sự phát triển của bệnh AIDS [25],[28],[29]. - Nhóm gen sửa chữa DNA (DNA repair genes): các tế bào bình thường có khả năng sửa chữa thương tổn của DNA khi tiếp xúc với các tác nhân gây hư hại DNA trong môi trường sống. Các gen sửa chữa thương tổn DNA duy trì sự toàn vẹn của bộ gen. Bản thân các gen sửa chữa DNA không gây ung thư, nhưng chúng cho phép xuất hiện đột biến trong các gen khác trong quá trình phân chia tế bào bình thường [30].
Trong cơ chế bệnh sinh ung thư, vai trò của các nhóm gen sinh ung thư, gen ức chế ung thư, gen sửa chữa các thương tổn DNA và gen điều hòa chết tế bào theo chương trình là rất lớn. Khi có sự mất cân bằng giữa các nhóm gen hay xuất hiện không đúng giai đoạn sinh lý, không đúng pha phân bào 7 trong chu kỳ tế bào đều góp phần trong việc tích lũy các đột biến gen để làm cho tế bào tiến triển ác tính. Điều trị ung thư Do ung thư là một căn bệnh phát triển trong một thời gian tương đối dài kể từ khi khởi phát từ một tế bào ban đầu, nên điều trị bệnh là hoàn toàn có thể. Tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn di căn thì việc điều trị sẽ rất khó khăn và tỷ lệ tử vong cao.
Vì thế việc điều trị bệnh được thực hiện càng sớm càng tốt [14],[31]. - Điều trị phẫu thuật: Từ trước đến nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp chủ yếu để điều trị đại đa số các bệnh nhân ung thư còn có khả năng phẫu thuật được. Phẫu thuật ung thư có thể được dùng để chẩn đoán, điều trị, xác định giai đoạn bệnh hoặc làm giảm các triệu chứng do ung thư gây ra. Phẫu thuật có thể là điều trị duy nhất hoặc có thể phối hợp với các phương pháp điều trị khác như xạ trị, hóa trị, liệu pháp hormon và liệu pháp sinh học [31].
- Điều trị tia xạ: Là phương pháp sử dụng nguồn năng lượng cao từ tia X, tia γ, neutron và các nguồn phóng xạ khác để tiêu diệt tế bào ung thư và các khối u. Xạ trị thường dùng để hỗ trợ cho biện pháp phẫu thuật trong trường hợp khối u quá lớn thì có thể tiến hành xạ trị trước hoặc sau mổ mà có lo ngại ung thư tái phát. Các kỹ thuật xạ trị đang được áp dụng hiện nay gồm chiếu xạ từ ngoài vào, xạ trị áp sát (Brachythérapie) và uống hoặc tiêm các thuốc có đồng vị phóng xạ để diệt tế bào ung thư. Một số tác dụng không mong muốn thường gặp của xạ trị là mệt mỏi, chán ăn, khô và bong da, viêm loét niêm mạc, giảm các dòng bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu [32],[33].
- Điều trị bằng hóa chất: Là phương pháp sử dụng hóa chất có khả năng tiêu diệt hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư. Phương pháp này 8 được áp dụng khi ung thư đã lan ra ngoài vị trí ban đầu hoặc khi có di căn ở nhiều địa điểm [34],[35]. Trong điều trị phối hợp, hóa chất có thể dùng trước hoặc dùng sau các phương pháp khác để ngăn ngừa sự phát triển các vi di căn. Cho đến nay, hóa trị liệu vẫn được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhưng thường đi kèm với nhiều tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, chán ăn, rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, xạm da, thay đổi các chỉ số về xét nghiệm máu, chức năng gan, thận… [14], [34].
Hiện nay có khoảng 200 loại thuốc chống ung thư được sử dụng trên lâm sàng và được phân chia thành các nhóm như nhóm alkyl hóa (thuốc Cyclophosphamide, Cisplatin, Carboplatin), nhóm thuốc chống chuyển hoá (5-fluorouracil, Mercaptopurine, Methotrexate), nhóm thuốc ức chế sự phân bào (Vincristine, Vinblastine, Taxol), nhóm kháng sinh kháng ung thư (Adriamycin, Mitomycin, Plicamycin) [35], [36]. - Điều trị nội tiết: Điều trị nội tiết đóng vai trò quan trọng trong chiến lược điều trị một số loại ung thư, đặc biệt là các ung thư đặc trưng liên quan đến giới. Điều trị nội tiết trong ung thư có thể bằng các cách sau: + Loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển bằng cách cắt bỏ tuyến nội tiết như cắt buồng trứng trong ung thư vú.