CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ 1. Tình hình ung thư trên thế giới và Việt Nam Ung thư được xếp là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và là rào cản quan trọng đối với việc tăng tuổi thọ ở mọi quốc gia trên thế giới [1]. Theo thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế [2], trên toàn thế giới ước tính có khoảng 19,3 triệu trường hợp ung thư mới (18,1 triệu trường hợp không bao gồm ung thư da không tế bào hắc tố) và gần 10 triệu trường hợp tử vong do ung thư (9,9 triệu trường hợp không bao gồm ung thư da không phải ung thư biểu mô) xảy ra vào năm 2020.
Ung thư vú đã vượt qua ung thư phổi là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất, với ước tính có khoảng 2,3 triệu ca mới (11,7%), tiếp theo là ung thư phổi (11,4%), đại trực tràng (10,0%), tuyến tiền liệt (7,3%) và dạ dày (5,6%). Ung thư phổi vẫn là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu, với ước tính 1,8 triệu ca tử vong (18%), tiếp theo là ung thư đại trực tràng (9,4%), gan (8,3%), dạ dày (7,7%) và ung thư vú ở nữ (6,9%). Gánh nặng ung thư toàn cầu dự kiến sẽ là 28,4 triệu ca vào năm 2040, tăng 47% so với năm 2020, với sự gia tăng lớn hơn ở các quốc gia đang phát triển (64% lên 95%) so với các quốc gia phát triển (32% lên 56%). Sự đa dạng bất thường của bệnh ung thư tiếp tục cung cấp bằng chứng cho những nguyên nhân cơ bản nhưng cũng củng cố nhu cầu về nỗ lực ngày càng leo thang trên toàn cầu để kiểm soát căn bệnh này [13], [14].
Tại Việt Nam, gánh nặng ung thư đã tăng gấp ba lần trong 30 năm qua và tình trạng này có thể được giải thích một phần là do sự gia tăng của các yếu tố nguy cơ cũ và mới [4], [15]. Bên cạnh virus viêm gan B, nhiều yếu tố nguy cơ quan trọng khác như virus u nhú ở người, sử dụng thuốc lá, lười vận động và chế độ ăn uống không hợp lý vẫn chưa được kiểm soát ở Việt Nam. Tại Việt Nam, trong năm 2020 ước tính số ca ung thư mới là 182563 (0,19% dân số), và số người chết ước tính là 122690 (0,13% dân số) [3]. Những ung thư mắc tỷ lệ cao là ung thư gan, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư đại tràng và ung thư tiền liệt tuyến (Bảng 1.
Thống kê tóm tắt năm 2020 tình hình ung thư tại Việt Nam (nguồn Global Cancer Observatory -Vietnam Population fact sheets [3]) Nam Nữ Cả 2 giới Dân số 48 598 254 48 740 329 97 338 583 Số ca ung thư mới mắc 98 916 83 647 182 563 Tỷ lệ mắc được chuẩn hóa theo độ tuổi (thế giới) 191,5 135,5 159,7 Nguy cơ phát triển ung thư trước 75 tuổi (%) 19,5 13,6 16,3 Số ca chết do ung thư 74481 48209 122690 Tỷ lệ chết được chuẩn hóa theo độ tuổi (thế giới) 144,5 74,8 106,0 Nguy cơ chết ung thư trước 75 tuổi (%) 15,0 8,0 11,2 Số ca hiện mắc trong 5 năm 162 822 191 004 353 826 5 loại ung thư có số ca mắc cao nhất ngoại trừ Gan Vú Gan ung thư da không hắc tố Phổi Phổi Phổi Dạ dày Đại tràng Vú Đại tràng Dạ dày Dạ dày Tiền liệt tuyến Gan Đại tràng 1. Ung thư với đáp ứng miễn dịch Hệ miễn dịch là hàng rào bảo vệ cơ thể trước bất kỳ một kẻ lạ mặt nào xuất hiện trong cơ thể, bao gồm vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng, hóa chất, thức ăn, cũng những tế bào do cơ thể sinh ra như tế bào ung thư [16]. Đáp ứng miễn dịch là một quá trình bảo vệ quan trọng và phức tạp của cơ thể sinh vật. Ở người, đáp ứng miễn dịch chia hai loại: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng.
Miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) là khả năng tự bảo vệ sẵn có và mang tính di truyền trong các cơ thể cùng một loài. Cơ thể loại trừ các kháng nguyên (vi khuẩn, virus…) gây bệnh thông qua hàng rào vật lý, hoá học, tế bào, thể chất. Miễn dịch thích ứng (adaptive immunity) là trạng thái miễn dịch xuất hiện do kháng thể đặc hiệu tương ứng với từng kháng nguyên được tạo ra sau khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên (KN). Miễn dịch thích ứng gồm hai phương 4 thức là đáp ứng miễn dịch dịch thể do các tế bào lympho B đảm nhiệm với các globulin miễn dịch và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào do tế bào lympho T đảm nhiệm với các cytokin do chúng tiết ra [16], [17].
Kháng nguyên ung thư cũng như các kháng nguyên khác, khi có mặt trong cơ thể sẽ chịu sự kiểm soát của hệ thống miễn dịch. Mặc dù một số ung thư có thể lẩn tránh sự kiểm soát này nhưng phần lớn ung thư có đáp ứng miễn dịch [18]. Cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng đều liên quan tới kiểm soát miễn dịch ung thư [17]. Với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, các tế bào miễn dịch có khả năng ly giải các tế bào ung thư một cách tự nhiên mà không cần mẫn cảm trước.
Các tế bào hiệu ứng miễn dịch tự nhiên gồm đại thực bào, tiểu thực bào và tế bào tiêu diệt tự nhiên NK (nature killer), có thể gây độc tế bào làm cho tế bào ung thư ly giải hoặc bị kìm hãm, ức chế sự phát triển [17]. Với đáp ứng miễn dịch thích ứng, cả đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể đều có hiệu quả kháng u [18]. Đáp ứng miễn dịch dịch thể có thể tham gia vào phá hủy các tế bào u thông qua sự hoạt hóa bổ thể và gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể bởi các tế bào NK. Trong khi đó, tế bào T gây độc (cytotoxic T lymphocyte - hay gọi tắt là TCL) có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tế bào chống ung thư.
Ở người, chúng giữ vai trò bảo vệ chống lại các u gây nên do virus, ví dụ như u lympho Burkitt do Epstein-Barr virus (EBV) và các u do human papilloma virus (HPV). TCL nhận biết kháng nguyên trên bề mặt tế bào ung thư nhờ phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức của người (Major Histocompatibility Complex - MHC). Các protein MHC hiện diện trên bề mặt tế bào ung thư là mục tiêu để tế bào lympho T nhận biết kháng nguyên và tiêu diệt tế bào ung thư. Như vậy TCL và tế bào ung thư phải có cùng MHC.
Khả năng đáp ứng miễn dịch của Tc đối với ung thư đều có đáp ứng lần 2, vì sau một lần mẫn cảm bởi kháng nguyên ung thư sẽ hình thành TCL trí nhớ. Vì vậy ở những lần sau, khả năng gây độc của TCL tăng nhanh hơn lần đầu [19]. 5 Hiện nay, liệu pháp miễn dịch ung thư (Cancer imunotherapy, CI), là kỹ thuật kích thích hệ miễn dịch của cơ thể chống lại các tế bào ác tính, đang là một trong những biện pháp điều trị mở ra nhiều triển vọng. Liệu pháp miễn dịch ung thư có thể được thực hiện thông qua thuốc chủng ngừa vaccine ung thư, điều trị bằng kháng thể hoặc sử dụng các cytokine kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào tiêu diệt tự nhiên (tế bào NK), tế bào T gây độc, tế bào tua (DC).để giúp hệ thống miễn dịch tiêu diệt được tế bào ung thư.
Thay vì nhắm trực tiếp để tiêu diệt tế bào ung thư, liệu pháp CI có thể tạo ra khả năng cho tế bào miễn dịch của cơ thể tấn công chống lại tế bào ung thư [19]. Bên cạnh đó, nhiều dược liệu có tác dụng điều hòa miễn dịch và khả năng kích hoạt hệ thống miễn dịch, giúp cơ thể chống lại các bệnh đa yếu tố như ung thư đang ngày càng được quan tâm nghiên cứu [20], [21]. Nhiều dược liệu được chứng minh có tác dụng tăng cường đáp ứng miễn dịch chống ung thư, cả đối với miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Đối với miễn dịch bẩm sinh, dược liệu được chứng minh có tác dụng làm tăng cường đại thực bào (macrophages), tế bào tua (dendritic cells), tế bào giết tự nhiên (natural killer) và tế bào ức chế có nguồn gốc từ tuỷ bào (myeloid-derived suppressor cells – MDSCs), giúp cơ thể chống lại các mầm bệnh và tế bào khối u bên ngoài, ngăn chặn sự phát triển và di căn của tế bào ung thư.
Đối với miễn dịch thích ứng, dược liệu được chứng minh có tác dụng tăng cường các tế bào lympho T CD4+/CD8+, tế bào T điều hòa và tế bào B. Đáp ứng miễn dịch thích ứng là một phản ứng miễn dịch đặc hiệu cao đối với một kháng nguyên cụ thể, có liên quan đến việc loại bỏ vi khuẩn gây bệnh và tế bào khối u, giúp cơ thể chống khối u bằng cách điều chỉnh sự biệt hóa của tập hợp con tế bào T và bài tiết cytokine [22]. Ung thư với stress oxy hóa và chống oxy hóa Stress oxy hóa được biết đến như một trạng thái sinh lý trong đó mức độ cao của các loại oxy hoạt động (reactive oxygen species – ROS) và các gốc tự do được 6 tạo ra do quá trình trao đổi chất chống oxy hóa [23]. Sự trao đổi chất bình thường của tế bào tạo ra ROS và các gốc tự do và đóng một vai trò quan trọng trong các con đường tín hiệu tế bào.
Ty thể, bộ máy lớn nhất của tế bào, tạo ra ROS khi tạo ra adenosine triphosphate (ATP), theo đó các điện tử phản ứng với oxy (O2) và sau đó hình thành anion superoxide (O2−) [24]. Stress oxy hóa có vai trò cốt lõi trong cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh lý ở người [25]. Ung thư là bệnh mà một nhóm tế bào phân chia quá mức kiểm soát, dẫn đến xâm lấn, phá hủy các mô lân cận và có thể di căn thông qua hệ thống hạch lympho hoặc dòng máu. Sự tăng sinh không kiểm soát này thường bắt đầu từ sự kiện bất thường trên con đường tín hiệu điều hòa và kiểm soát tăng trưởng tế bào, gây kích hoạt gene tiền ung thư (pro-oncogene) hoặc bất hoạt gene ức chế ung thư (anti –oncogene) dẫn đến việc kéo dài tín hiệu tăng sinh, phá vỡ cơ chế kìm hãm sinh trưởng, cũng như mất kiểm soát chu kỳ tế bào [26].
Tác nhân gây ung thư có nhiều bản chất khác nhau nhưng hậu quả chung là chúng đều làm tăng các dạng oxy hoạt động, gây stress oxy hóa [27].