Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ vitamin d325 oh il 6 huyết thanh và mối liên quan đến mức độ hoạt động bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu nồng độ vitamin d325 oh il 6 huyết thanh và mối liên quan đến mức độ hoạt động bệnh của, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề

• Tác giả: Nguyễn Thị Hiền
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Thị Minh Hoa
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội - Xương khớp
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ Vitamin D3(25-OH), Interleukin-6 huyết thanh và mối liên quan đến mức độ hoạt động bệnh của bệnh viêm khớp dạng thấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.2. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
• 1.4. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.6. Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.7. Điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.8. Vai trò của vitamin D3(25-OH) trong bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.9. Khái niệm và nguồn gốc vitamin D3(25-OH)
• 1.10. Cơ chế tổng hợp vitamin D
• 1.11. Cơ chế tác dụng sinh học của 1,25(OH)2 D
• 1.12. Phương pháp định lượng vitamin D3(25-OH)
• 1.13. Vai trò sinh học của vitamin D3(25-OH) trong bệnh VKDT
• 1.14. Nguyên nhân giảm vitamin D3(25-OH) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 1.15. Các nghiên cứu về vai trò của vitamin D3(25-OH) trong bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.16. Vai trò IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.17. Khái niệm về interleukin-6
• 1.18. Vai trò của IL-6 trong bệnh tự miễn
• 1.19. Vai trò IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.20. Các nghiên cứu về IL-6 và bệnh viêm khớp dạng thấp trong nước và ngoài nước
• 1.21. Nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.4. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu
• 2.7. Phương pháp chọn mẫu
• 2.8. Quy trình nghiên cứu
• 2.9. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.10. Các xét nghiệm thường quy
• 2.11. Phương pháp xét nghiệm IL-6
• 2.12. Phương pháp xét nghiệm vitamin D3(25-OH)
• 2.13. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
• 2.14. Xử lý số liệu
• 2.15. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.16. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm nhân chủng học của các đối tượng nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.4. Đặc điểm nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.5. Đặc điểm nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.6. Đặc điểm nồng độ IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.7. Liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh trong bệnh viêm khớp dạng thấp
• 3.8. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) với IL-6 huyết thanh và mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 3.10. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh trước điều trị
• 3.11. Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh với các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh sau điều trị ở 31 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
• 4.4. Đặc điểm nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.5. Đặc điểm nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.6. Liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh với mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.7. Mối tương quan của nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.8. Liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh với mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.9. Liên quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.10. Sự thay đổi nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh sau điều trị ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.11. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được theo dõi điều trị
• 4.12. Thay đổi nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh sau điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• 4.13. Thay đổi nồng độ IL-6 huyết thanh sau điều trị ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
• MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI
• LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính ở màng hoạt dịch khớp. Bệnh gây ra các triệu chứng như sưng, đau, cứng khớp buổi sáng kéo dài, và có thể dẫn đến biến dạng khớp, tàn phế. Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ, nhưng các yếu tố như di truyền, môi trường, và rối loạn miễn dịch đóng vai trò quan trọng. Cơ chế bệnh sinh của VKDT liên quan đến sự hoạt hóa của các tế bào lympho T, giải phóng các cytokine tiền viêm như IL-6, TNF-α, và IL-1, dẫn đến tổn thương màng hoạt dịch và phá hủy sụn khớp.

1.1. Triệu chứng học của VKDT

Các triệu chứng lâm sàng của VKDT bao gồm cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ, sưng đau các khớp nhỏ như khớp ngón tay, cổ tay, và khớp gối. Bệnh nhân cũng có thể gặp các triệu chứng ngoài khớp như thiếu máu, hạt dưới da, và tổn thương phổi. Các xét nghiệm cận lâm sàng như CRP, tốc độ lắng hồng cầu (ESR), và sự hiện diện của yếu tố dạng thấp (RF) giúp chẩn đoán bệnh. X-quang khớp cho thấy hình ảnh bào mòn xương và loãng xương cạnh khớp.

1.2. Chẩn đoán và giai đoạn bệnh

Chẩn đoán VKDT dựa trên các tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) và EULAR/ACR 2010. Tiêu chuẩn ACR 1987 yêu cầu ít nhất 4 trong 7 yếu tố như cứng khớp buổi sáng, viêm khớp đối xứng, và sự hiện diện của RF. Tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 cho phép chẩn đoán sớm hơn dựa trên số lượng khớp tổn thương, mức độ tăng của RF và anti-CCP. Bệnh được chia thành 4 giai đoạn dựa trên mức độ tổn thương khớp và khả năng vận động.

II. Vai trò của Vitamin D3 và IL 6 trong VKDT

Vitamin D3 (25-OH) và IL-6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Vitamin D3 không chỉ hỗ trợ sức khỏe xương mà còn điều hòa hệ miễn dịch, giảm sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-6. Sự thiếu hụt Vitamin D3 thường gặp ở bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh. IL-6 là một cytokine tiền viêm chính, thúc đẩy quá trình viêm và phá hủy khớp. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan nghịch giữa nồng độ Vitamin D3 và IL-6 trong huyết thanh.

2.1. Cơ chế tác dụng của Vitamin D3

Vitamin D3 (25-OH) được tổng hợp từ ánh sáng mặt trời và thực phẩm. Nó hoạt động thông qua thụ thể Vitamin D (VDR), điều hòa biểu hiện gen liên quan đến miễn dịch và viêm. Vitamin D3 ức chế sản xuất IL-6 và các cytokine tiền viêm khác, giúp kiểm soát quá trình viêm trong VKDT. Sự thiếu hụt Vitamin D3 làm tăng nguy cơ tiến triển bệnh và giảm hiệu quả điều trị.

2.2. Vai trò của IL 6 trong VKDT

IL-6 là một cytokine tiền viêm quan trọng trong VKDT, thúc đẩy quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy sụn khớp. Nó kích thích sản xuất các tế bào B và T, tăng cường phản ứng miễn dịch. Các thuốc ức chế IL-6 như tocilizumab đã được chứng minh hiệu quả trong kiểm soát bệnh, giảm triệu chứng và ngăn ngừa tổn thương khớp. Nồng độ IL-6 trong huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh.

III. Nghiên cứu nồng độ Vitamin D3 và IL 6 trong VKDT

Nghiên cứu này tập trung vào việc đo lường nồng độ Vitamin D3 (25-OH) và IL-6 trong huyết thanh của bệnh nhân VKDT, đồng thời đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số này với mức độ hoạt động bệnh. Kết quả cho thấy sự thiếu hụt Vitamin D3 phổ biến ở bệnh nhân VKDT, và nồng độ IL-6 tăng cao có liên quan đến mức độ viêm khớp nặng. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối tương quan nghịch giữa Vitamin D3 và IL-6, hỗ trợ vai trò của Vitamin D3 trong điều hòa miễn dịch và kiểm soát viêm.

3.1. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 31 bệnh nhân VKDT, sử dụng phương pháp đo lường nồng độ Vitamin D3 (25-OH) và IL-6 trong huyết thanh bằng kỹ thuật ELISA. Các chỉ số hoạt động bệnh như DAS28, CDAI, và SDAI được sử dụng để đánh giá mức độ viêm khớp. Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê để xác định mối tương quan giữa các chỉ số.

3.2. Kết quả và ý nghĩa

Kết quả cho thấy nồng độ Vitamin D3 thấp và IL-6 cao có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh nặng. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về vai trò của Vitamin D3 trong kiểm soát viêm và hỗ trợ việc bổ sung Vitamin D3 như một phần của phác đồ điều trị VKDT. Đồng thời, việc đo lường IL-6 có thể giúp đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn mạn tính đặc trưng bởi tình trạng viêm màng hoạt dịch khớp, dẫn đến hiện tượng sưng đau, biến dạng và phá hủy khớp tiến triển. Bệnh chiếm khoảng 20% trong tổng số các bệnh lý tự miễn và gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng làm suy giảm chất lượng cuộc sống, tàn phế và tử vong sớm. Trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, các tế bào miễn dịch (tế bào lympho T, B, đại thực bào) cùng mạng lưới các cytokine tiền viêm đóng vai trò điều khiển phản ứng viêm tại màng hoạt dịch cũng như các biểu hiện toàn thân.

Trong thực hành lâm sàng, việc đánh giá chính xác mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa quyết định đối với việc phân loại giai đoạn, lựa chọn phác đồ điều trị và theo dõi đáp ứng của bệnh nhân. Hiện có hơn 60 công cụ đánh giá mức độ hoạt động bệnh, trong đó các thang điểm DAS28, CDAI và SDAI được ứng dụng rộng rãi nhất. Bên cạnh các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng cổ điển như tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và protein C phản ứng (CRP), các dấu ấn sinh học mới đang được quan tâm nghiên cứu sâu rộng.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án chỉ ra là: Vitamin D3(25-OH) – một secosteroid có vai trò điều hòa miễn dịch qua thụ thể VDR – thường bị thiếu hụt ở bệnh nhân VKDT và có liên quan đến các đợt tiến triển bệnh; trong khi đó, Interleukin-6 (IL-6) là một cytokine tiền viêm đa chức năng giữ vai trò then chốt trong kích hoạt phản ứng viêm cấp, kích thích tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể, thúc đẩy tăng sinh màng hoạt dịch pannus và kích hoạt hủy cốt bào. Mặc dù trên thế giới đã có những nghiên cứu riêng rẽ về từng chỉ dấu sinh học, song mối liên quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) với IL-6 huyết thanh và tác động đồng thời của chúng lên mức độ hoạt động bệnh VKDT vẫn còn nhiều điểm mâu thuẫn và chưa được làm sáng tỏ đầy đủ tại Việt Nam.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hiền, thuộc chuyên ngành Nội - Xương khớp (Mã số: 62720142), thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa, được triển khai nhằm giải quyết các mục tiêu cụ thể:

1. Xác định nồng độ vitamin D3(25-OH), interleukin-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Tìm hiểu mối liên quan của nồng độ vitamin D3(25-OH), interleukin-6 huyết thanh với mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp và nhóm người khỏe mạnh đối chứng. Phạm vi nghiên cứu bao gồm đánh giá cắt ngang các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh, kết hợp theo dõi dọc sự biến đổi của các chỉ số này ở nhóm 31 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau khi được điều trị chuẩn tại ba thời điểm: bắt đầu điều trị (T0), sau 3 tháng (T3) và sau 6 tháng (T6).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến cơ chế bệnh sinh, vai trò của vitamin D3(25-OH) và cytokine IL-6 trong bệnh VKDT:

• Các nghiên cứu về vai trò của Vitamin D3(25-OH):

  • Merlino và cộng sự (2004): Nghiên cứu trên 29.368 phụ nữ trong độ tuổi 55–69 chỉ ra rằng việc bổ sung vitamin D trong chế độ dinh dưỡng hàng ngày giúp làm giảm nguy cơ khởi phát bệnh VKDT, đồng thời nồng độ vitamin D huyết thanh thấp làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh.
  • Cutolo (2006), Haque và Bartlett (2010): Xác nhận sự tồn tại của mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D huyết thanh và mức độ hoạt động của bệnh VKDT.
  • Rossini và cộng sự (2010): Khảo sát trên 1.191 bệnh nhân VKDT và 1.019 người thuộc nhóm chứng, ghi nhận nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh ở bệnh nhân VKDT thấp hơn có ý nghĩa so với người khỏe mạnh và có tương quan nghịch với mức độ hoạt động bệnh.
  • Welsh, Kerr và cộng sự (2011): Báo cáo sự suy giảm nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh đi kèm với gia tăng mức độ hoạt động bệnh và tình trạng viêm toàn thân.
  • Kröger và cộng sự: Nghiên cứu trên 143 phụ nữ Phần Lan mắc VKDT cho thấy những bệnh nhân có mức độ hoạt động bệnh cao nhất sở hữu nồng độ vitamin D3(25-OH) thấp nhất.
  • Andjelkovic và cộng sự (1999): Nghiên cứu trên 19 bệnh nhân VKDT điều trị DMARDs kết hợp bổ sung vitamin D liều cao đường uống trong 3 tháng cho thấy 89% bệnh nhân giảm mức độ trầm trọng của triệu chứng, trong đó 45% đạt thuyên giảm bệnh hoàn toàn.
  • Harel M. và cộng sự (2006): Khẳng định việc phối hợp vitamin D với thuốc điều trị cơ bản giúp giảm chi phí và hạn chế tác dụng phụ của thuốc.

• Các nghiên cứu về vai trò của Interleukin-6 (IL-6):

  • Chung S. và cộng sự (2011), do Prado A. và cộng sự (2016): Các tác giả ghi nhận nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT tăng cao rõ rệt so với nhóm chứng khỏe mạnh. Trong đó, nghiên cứu của do Prado A. trên 64 bệnh nhân VKDT chỉ ra nồng độ IL-6 huyết thanh cao hơn nhóm chứng với mức ý nghĩa thống kê $p < 0,001$.
  • Tekeoglu I. và cộng sự (2016): Đưa ra kết quả khác biệt khi không tìm thấy sự sai khác có ý nghĩa thống kê về nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình giữa bệnh nhân VKDT và nhóm chứng.
  • Song Li và cộng sự (2016): Khảo sát 30 bệnh nhân VKDT hoạt động vừa đến nặng được điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể IL-6 (tocilizumab 8 mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp methotrexate) trong 24 tuần; kết quả ghi nhận sự cải thiện có ý nghĩa thống kê đối với điểm DAS28, CRP, RF và anti-CCP ($p < 0,01$).
  • Võ Tam và Phạm Thị Thu Trâm (2016) tại Việt Nam: Khảo sát 42 bệnh nhân VKDT (tuổi trung bình 55,55 ± 15,25) bước đầu phản ánh nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT.

• Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết: Phần lớn các nghiên cứu trước đây chỉ khảo sát đơn lẻ vitamin D3(25-OH) hoặc IL-6, với kết quả về nồng độ và mối tương quan còn chưa đồng nhất giữa các quần thể nghiên cứu. Luận án thực hiện khảo sát đồng thời cả hai chỉ dấu sinh học này trên cùng một nhóm bệnh nhân VKDT tại Việt Nam, đánh giá mối tương quan qua lại giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh, phân tích mối liên hệ của chúng với các thang điểm hoạt động bệnh kinh điển (DAS28-ESR, DAS28-CRP, CDAI, SDAI) và theo dõi động thái thay đổi của hai chỉ số này sau 3 tháng và 6 tháng điều trị chuẩn.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sử dụng

• Bệnh học viêm khớp dạng thấp: Quá trình tự miễn khởi phát do sự tương tác giữa yếu tố di truyền và môi trường. Tế bào lympho T hoạt hóa tiết ra các cytokine tiền viêm (IL-6, TNF-$\alpha$, IL-2, IL-1, IL-33). Tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp (RF) và anti-CCP tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch. Quá trình này kích thích tăng sinh nguyên bào sợi hoạt dịch, tân tạo mạch máu tạo thành màng máu (pannus), kích hoạt men collagenase và thụ thể RANKL trên hủy cốt bào gây tiêu xương và hủy hoại sụn khớp.
• Chuyển hóa và cơ chế miễn dịch của Vitamin D3(25-OH): 7-dehydrocholesterol ở da dưới tác động của tia UVB chuyển thành tiền vitamin D3 rồi thành vitamin D3, sau đó qua gan được hydroxyl hóa tại C25 bởi enzyme CYP2R1 tạo thành 25(OH)D3 (dạng lưu hành chính trong máu, thời gian bán hủy 15 ngày). Tại thận, 25(OH)D3 được enzyme CYP27B1 chuyển thành dạng có hoạt tính $1\alpha,25(\text{OH})_2\text{D}_3$. Dạng hoạt tính gắn vào thụ thể VDR trên tế bào miễn dịch, ức chế sự biệt hóa tế bào đuôi gai, giảm tiết IFN-$\alpha$, ức chế tế bào lympho T bài tiết cytokine tiền viêm và điều hòa sản xuất kháng thể của lympho B.
• Cơ chế sinh học của IL-6: IL-6 là glycopeptide 26 kDa gồm 185 acid amin, mã hóa bởi gen trên nhiễm sắc thể 7p21. IL-6 truyền tín hiệu thông qua phức hợp thụ thể IL-6R (80 kDa) và chuỗi tín hiệu gp130 (130 kDa) hoặc qua thụ thể hòa tan sIL-6R, kích hoạt con đường JAK/STAT nội bào. IL-6 kích thích gan sản xuất protein pha cấp (CRP, amyloid A, fibrinogen, hepcidin), tăng sinh mạch máu qua VEGF, kích thích hủy cốt bào qua con đường RANKL và thúc đẩy phản ứng viêm mạn tính tại khớp.

Tiêu chuẩn / Phân loại	Tác giả / Tổ chức	Nội dung và ngưỡng phân loại
Chẩn đoán VKDT	ACR 1987	Có ít nhất 4/7 tiêu chuẩn: Cứng khớp buổi sáng > 1 giờ; Viêm $\ge 3$ vùng khớp; Viêm khớp bàn tay; Viêm khớp đối xứng; Hạt dưới da; RF dương tính; Tổn thương X-quang điển hình. Thời gian diễn biến $\ge 6$ tuần.
Chẩn đoán VKDT	EULAR/ACR 2010	Đánh giá 4 nhóm: Biểu hiện khớp (0-5 điểm), Huyết thanh học RF/Anti-CCP (0-3 điểm), Chất phản ứng pha cấp CRP/ESR (0-1 điểm), Thời gian triệu chứng (0-1 điểm). Chẩn đoán xác định khi tổng điểm $\ge 6/10$.
Giai đoạn bệnh	Steinbroker	4 giai đoạn: Giai đoạn I (chưa tổn thương xương), Giai đoạn II (bào mòn nhẹ, hẹp khe khớp), Giai đoạn III (bào mòn nhiều, dính khớp một phần), Giai đoạn IV (dính khớp, biến dạng tàn phế).
Mức độ Vitamin D	Holick (2007)	< 20 ng/ml: Thiếu nặng; 21–29 ng/ml: Thiếu nhẹ; $\ge 30$ ng/ml: Tối ưu; > 150 ng/ml: Nguy cơ ngộ độc.
Thang điểm hoạt động	DAS28-CRP / DAS28-ESR	$\le 2,6$: Thuyên giảm/lui bệnh; $2,6 < \text{DAS28} \le 3,2$: Hoạt động thấp; $3,2 < \text{DAS28} \le 5,1$: Hoạt động trung bình; $> 5,1$: Hoạt động cao.
Thang điểm SDAI	EULAR/ACR	$\le 3,3$: Thuyên giảm; $3,3 < \text{SDAI} \le 11,0$: Nhẹ; $11,0 < \text{SDAI} \le 26,0$: Trung bình; $> 26,0$: Nặng.
Thang điểm CDAI	EULAR/ACR	$\le 2,8$: Thuyên giảm; $2,8 < \text{CDAI} \le 10,0$: Nhẹ; $10,0 < \text{CDAI} \le 22,0$: Trung bình; $> 22,0$: Nặng.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp phương pháp mô tả cắt ngang và nghiên cứu theo dõi dọc can thiệp trước - sau điều trị.
• Mẫu nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 hoặc EULAR/ACR 2010 đến khám và điều trị; nhóm chứng gồm người khỏe mạnh tương đồng về nhóm tuổi và giới tính. Nhóm theo dõi dọc gồm 31 bệnh nhân VKDT được theo dõi đáp ứng điều trị chuẩn tại các mốc T0 (bắt đầu), T3 (sau 3 tháng) và T6 (sau 6 tháng).
• Thu thập số liệu lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Lâm sàng: Đánh giá thời gian cứng khớp buổi sáng (CKBS), đếm số khớp đau (TJC28) và số khớp sưng (SJC28) trên 28 khớp ngoại vi, thang điểm nhìn đánh giá mức độ đau/mức độ bệnh VAS (0–100 mm), đánh giá của bệnh nhân (PtGA) và bác sĩ (PhGA).
  • Cận lâm sàng thường quy: Tốc độ lắng hồng cầu (ESR), protein C phản ứng (CRP), tự kháng thể RF, anti-CCP, tổn thương X-quang khớp bàn tay/cổ chân.
  • Xét nghiệm chuyên biệt: Định lượng nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) sử dụng công nghệ biotin-streptavidin; Định lượng nồng độ IL-6 huyết thanh.
• Công thức tính chỉ số DAS28: $$\text{DAS28} = 0,56 \times \sqrt{\text{TJC28}} + 0,28 \times \sqrt{\text{SJC28}} + 0,70 \times \ln(\text{ESR}) + 0,01 \times \text{GH}$$ (Trong đó GH là điểm đánh giá sức khỏe chung của bệnh nhân trên thang điểm VAS 0-100 mm).
• Xử lý số liệu thống kê: Sử dụng các thuật toán thống kê y học để so sánh trung bình (kiểm định phân phối chuẩn/phi chuẩn), phân tích đường cong đặc tính hoạt động máy thu (ROC) nhằm xác định giá trị ngưỡng của IL-6, phân tích hệ số tương quan tuyến tính Pearson hoặc Spearman giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 với các chỉ số hoạt động bệnh (DAS28, CDAI, SDAI, ESR, CRP).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết về bệnh danh viêm khớp dạng thấp, lịch sử phát triển của các tiêu chuẩn chẩn đoán từ ACR 1987 đến EULAR/ACR 2010 và các phân loại giai đoạn chức năng của Steinbroker. Tác giả đi sâu phân tích cơ chế miễn dịch phân tử với sự tham gia của tế bào lympho T, tế bào Th17, đại thực bào và tế bào lympho B trong việc tạo ra mạng lưới cytokine tiền viêm, hình thành màng máu pannus và gây hủy hoại sụn, xương dưới sụn.

Chương tổng quan làm rõ các công cụ đo lường hoạt động bệnh (DAS28, SDAI, CDAI, RAPID3), phân tích sự khác biệt giữa DAS28-ESR và DAS28-CRP, cũng như các khuyến cáo điều trị đạt đích (Treat to Target) bằng DMARDs kinh điển (methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine) và DMARDs sinh học (đặc biệt là thuốc kháng thụ thể IL-6 tocilizumab).

Đồng thời, chương này tổng kết cấu trúc phân tử, con đường chuyển hóa da - gan - thận của vitamin D3(25-OH), cơ chế điều hòa miễn dịch qua thụ thể VDR và phân loại nồng độ theo Holick (2007). Cấu tạo phân tử IL-6 (gen 7p21, 26 kDa), cấu trúc thụ thể IL-6R/gp130, thụ thể hòa tan sIL-6R và con đường viêm JAK/STAT cũng được hệ thống hóa cùng với các nghiên cứu đối chứng quốc tế và trong nước.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả địa điểm, thời gian và quy trình nghiên cứu. Tác giả thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân VKDT dựa trên tiêu chuẩn ACR 1987 và EULAR/ACR 2010, tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng khỏe mạnh, cũng như các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt (loại trừ các bệnh tự miễn khác, bệnh lý nhiễm trùng cấp tính, suy gan, suy thận nặng, ung thư, hoặc các bệnh nhân đang sử dụng chế phẩm bổ sung vitamin D liều cao).

Quy trình thu thập dữ liệu lâm sàng được chuẩn hóa: đếm 28 khớp ngoại vi xác định TJC28 và SJC28, sử dụng thước đo VAS 100 mm hai mặt để đo lường mức độ đau và đánh giá sức khỏe chung. Quy trình lấy mẫu máu tĩnh mạch, bảo quản huyết thanh và nguyên lý xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) cho nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 được trình bày rõ ràng.

Chương này cũng nêu rõ quy trình theo dõi dọc 31 bệnh nhân VKDT trải qua liệu trình điều trị chuẩn trong 6 tháng, lấy máu và đánh giá lại các chỉ số lâm sàng tại các thời điểm T0, T3, T6. Các khía cạnh đạo đức nghiên cứu y sinh học được thông qua hội đồng thẩm định trước khi triển khai.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp các kết quả thực nghiệm thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ:

• Đặc điểm chung: Phân bố bệnh nhân VKDT theo nhóm tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh, tuổi khởi phát, phân loại giai đoạn tổn thương trên phim X-quang theo Steinbroker và tiền sử sử dụng glucocorticoid, DMARDs trước nghiên cứu.
• Nồng độ Vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh: So sánh nồng độ trung bình giữa nhóm bệnh nhân VKDT và nhóm chứng khỏe mạnh. Phân bố tỷ lệ thiếu hụt vitamin D3(25-OH) theo các ngưỡng của Holick (2007) và phân bố nồng độ theo nhóm tuổi, giới tính. Nồng độ IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân VKDT được phân tích qua đường cong ROC để xác định điểm cắt chẩn đoán và độ nhạy, độ đặc hiệu.
• Mối liên quan giữa các chỉ số: Kết quả so sánh nồng độ IL-6 theo các mức nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh; mối tương quan nghịch giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6; mối liên quan giữa hai dấu ấn này với các chỉ số cận lâm sàng (ESR, CRP, RF, anti-CCP) và tổn thương phá hủy xương trên X-quang.
• Liên quan với mức độ hoạt động bệnh trước điều trị: Phân tích tương quan giữa nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 với điểm DAS28-CRP, DAS28-ESR, CDAI, SDAI, VAS, TJC28, SJC28. So sánh nồng độ hai dấu ấn sinh học giữa các nhóm hoạt động bệnh thấp, trung bình và cao.
• Động thái thay đổi sau điều trị chuẩn (theo dõi 31 bệnh nhân): Bảng số liệu ghi nhận sự thay đổi của các chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng (DAS28, CDAI, SDAI), các chất phản ứng pha cấp (ESR, CRP) và nồng độ vitamin D3(25-OH), IL-6 huyết thanh tại ba mốc thời gian T0, T3 và T6. Tương quan giữa nồng độ các chất này với mức độ cải thiện bệnh sau 3 tháng và 6 tháng điều trị.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện giải các phát hiện nghiên cứu trong mối tương quan với y văn quốc tế và trong nước:

• Phân tích đặc điểm nhân chủng học, lý giải tỷ lệ mắc bệnh cao ở nữ giới và độ tuổi trung niên.
• Biện giải cơ chế dẫn đến tình trạng suy giảm nồng độ vitamin D3(25-OH) ở bệnh nhân VKDT (do hạn chế vận động ngoài trời, chế độ ăn, rối loạn chuyển hóa do viêm mạn tính và ảnh hưởng của thuốc corticosteroid kéo dài).
• Thảo luận về cơ chế tăng cao của nồng độ IL-6 huyết thanh trong đợt bệnh tiến triển, vai trò của IL-6 trong việc kích thích gan tăng sinh CRP, tăng tốc độ máu lắng và thúc đẩy tế bào B sản sinh tự kháng thể.
• Lý giải mối tương quan nghịch giữa vitamin D3(25-OH) và IL-6: sự suy giảm vitamin D3 làm mất đi tác dụng ức chế miễn dịch qua trung gian thụ thể VDR, dẫn đến sự tăng sinh mất kiểm soát của các cytokine tiền viêm, đặc biệt là IL-6.
• Đánh giá ý nghĩa của việc theo dõi dọc ở 31 bệnh nhân: khi bệnh nhân đáp ứng với điều trị chuẩn (kiểm soát tình trạng viêm, giảm DAS28), nồng độ IL-6 huyết thanh giảm rõ rệt đi kèm với sự cải thiện nồng độ vitamin D3(25-OH) huyết thanh tại các mốc T3 và T6.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

1. Về mặt lý luận và khoa học: Luận án cung cấp các số liệu thực nghiệm đồng thời về nồng độ vitamin D3(25-OH) và cytokine IL-6 huyết thanh trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Việt Nam. Nghiên cứu đã làm rõ mối tương quan nghịch có ý nghĩa sinh học giữa nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 trong huyết thanh, củng cố cơ sở lý thuyết về vai trò điều hòa miễn dịch của vitamin D đối với mạng lưới cytokine tiền viêm trong cơ chế bệnh sinh của VKDT.
2. Về mặt thực tiễn lâm sàng: Luận án chứng minh nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh phản ánh mức độ hoạt động bệnh (tương quan chặt chẽ với các thang điểm DAS28-CRP, CDAI, SDAI, thời gian cứng khớp buổi sáng và mức độ đau VAS). Việc theo dõi dọc trên 31 bệnh nhân khẳng định sự biến thiên của IL-6 và vitamin D3(25-OH) sau 3 tháng và 6 tháng điều trị chuẩn song hành với mức độ đáp ứng lâm sàng, mở ra khả năng ứng dụng hai chỉ số này làm biomarker bổ trợ trong đánh giá hoạt tính bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Khuyến nghị đưa xét nghiệm định lượng IL-6 và vitamin D3(25-OH) huyết thanh vào quy trình thăm khám chuyên sâu cho bệnh nhân VKDT nhằm hỗ trợ phân loại mức độ hoạt động bệnh, đặc biệt ở các trường hợp khó đánh giá bằng thang điểm lâm sàng thông thường.
• Đề xuất tầm soát tình trạng thiếu hụt vitamin D định kỳ ở bệnh nhân VKDT và xem xét việc phối hợp bổ sung các chế phẩm vitamin D3 vào phác đồ điều trị chuẩn nhằm hỗ trợ kiểm soát phản ứng viêm và cải thiện mật độ khoáng xương.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của đề tài: Luận án tự nhận định một số hạn chế về quy mô nghiên cứu theo dõi dọc (chỉ thực hiện theo dõi điều trị chuẩn trên 31 bệnh nhân do điều kiện thực tế về thời gian và tái khám). Nghiên cứu được triển khai tại cơ sở chuyên khoa tuyến trung ương nên đa số bệnh nhân vào viện ở giai đoạn bệnh hoạt động vừa đến cao, có thể tạo ra độ lệch nhất định so với quần thể bệnh nhân VKDT nói chung trong cộng đồng.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo: Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu theo dõi dọc lớn hơn; thực hiện các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) nhằm đánh giá hiệu quả can thiệp của việc bổ sung vitamin D3 liều chuẩn kết hợp với các DMARDs sinh học kháng thụ thể IL-6 (tocilizumab) trên bệnh nhân VKDT tại Việt Nam.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp, Nội khoa và Miễn dịch học lâm sàng: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về cơ chế tác động của vitamin D và IL-6 lên các tổn thương khớp và toàn thân, đồng thời hỗ trợ tối ưu hóa việc sử dụng các thang điểm DAS28, CDAI, SDAI trong thực hành điều trị đạt đích.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y học: Cung cấp khung phương pháp luận kết hợp nghiên cứu mô tả cắt ngang và theo dõi dọc can thiệp trước - sau; quy trình chuẩn hóa kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) và các mô hình phân tích thống kê y học (đường cong ROC, phân tích tương quan tuyến tính).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án sử dụng công thức nào để tính chỉ số hoạt động bệnh DAS28?

Luận án sử dụng công thức DAS28 rút gọn dựa trên đếm 28 khớp ngoại vi: $$\text{DAS28} = 0,56 \times \sqrt{\text{TJC28}} + 0,28 \times \sqrt{\text{SJC28}} + 0,70 \times \ln(\text{ESR}) + 0,01 \times \text{GH}$$ Trong đó: TJC28 là số khớp đau trong 28 khớp, SJC28 là số khớp sưng trong 28 khớp, ESR là tốc độ lắng hồng cầu (mm/h), và GH là đánh giá sức khỏe chung của bệnh nhân trên thước đo VAS (0–100 mm). Điểm DAS28 dao động từ 0,49 đến 9,07 điểm.

2. Tình trạng thiếu hụt Vitamin D3(25-OH) được phân loại theo tiêu chuẩn nào trong nghiên cứu?

Nghiên cứu áp dụng phân loại nồng độ 25(OH)D huyết thanh của Holick (2007) gồm 4 mức:

• Thiếu nặng: $< 20\text{ ng/ml}$.
• Thiếu nhẹ: $21 - 29\text{ ng/ml}$.
• Tối ưu: $\ge 30\text{ ng/ml}$.
• Nguy cơ ngộ độc: $> 150\text{ ng/ml}$.

3. Cytokine IL-6 gây tổn thương cấu trúc khớp và xương trong VKDT qua những cơ chế nào?

IL-6 liên kết với phức hợp thụ thể IL-6R/gp130 hoặc sIL-6R, kích thích các tế bào nội mô mạch máu tăng tiết yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) dẫn đến tân tạo mạch và hình thành màng máu (pannus) màng hoạt dịch. Đồng thời, IL-6 kích thích nguyên bào xương và tế bào màng hoạt dịch sản xuất RANKL, qua đó hoạt hóa các tế bào hủy cốt bào dẫn đến hiện tượng tiêu xương dưới sụn, bào mòn khớp và loãng xương.

4. Thuốc sinh học điều trị đích nhắm vào thụ thể IL-6 được đề cập trong luận án là gì?

Luận án đề cập đến Tocilizumab (TCZ), một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp IgG1 của người có khả năng liên kết đặc hiệu với cả thụ thể IL-6 dạng gắn màng (IL-6R) và dạng hòa tan (sIL-6R), giúp ngăn chặn con đường truyền tín hiệu viêm, cải thiện các chỉ số lâm sàng (DAS28, CRP, RF, anti-CCP) và kiểm soát quá trình phá hủy khớp ở bệnh nhân VKDT kháng hoặc không đáp ứng đầy đủ với DMARDs kinh điển.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hiền đã khảo sát toàn diện nồng độ vitamin D3(25-OH) và IL-6 huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Việt Nam. Công trình đã chứng minh sự suy giảm nồng độ vitamin D3(25-OH) đi kèm với sự tăng cao nồng độ cytokine tiền viêm IL-6, đồng thời xác lập mối tương quan chặt chẽ giữa hai chỉ dấu sinh học này với các thang điểm hoạt động bệnh kinh điển (DAS28, CDAI, SDAI). Kết quả theo dõi dọc tại các thời điểm T0, T3, T6 khẳng định sự biến thiên tích cực của hai chỉ số này sau điều trị chuẩn, cung cấp thêm cơ sở khoa học và bằng chứng thực tiễn giá trị cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và quản lý bệnh viêm khớp dạng thấp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT là một bệnh tự miễn dịch đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính ở màng hoạt dịch khớp, hiện tại nguyên nhân chưa rõ tuy nhiên VKDT là bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp, bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về huyết học [12]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền.

Nhiều giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh. Cơ chế bệnh sinh của viêm màng hoạt dịch trong bệnh VKDT là sự phối hợp của nhiều yếu tố: gen, môi trường, miễn dịch; dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch và phá vỡ cơ chế tự dung nạp. Hiện nay các yếu tố chính xác khởi động những quá trình này cũng như vai trò của yếu tố gen và môi trường phá vỡ hệ thống miễn dịch còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp [13],[14].

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T hoạt hóa, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin như IL-6, TNF-α, IL-2. Các cytokin này có vai trò tác động lên các tế bào miễn dịch khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: tế bào lympho B, tế bào đại thực 4 bào, tế bào nội mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sản xuất ra yếu tố dạng thấp bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp.

Các cytokin cũng hoạt hóa các đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên sẽ sản xuất ra một loạt các enzyme như collagenase,… gây hủy hoại sụn khớp và xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm lại giải phóng ra các cytokine khác…Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp (Hình 1.

Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [16] 5 Như vậy, cơ chế sinh bệnh VKDT là do cơ chế tự miễn dịch, dưới sự điều tiết của các tế bào như lympho T, T-CD4+, Th1 và Th17, tế bào lympho B, các cytokin tiền viêm như: TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-33 dẫn đến tổn thương cơ bản là viêm mạn tính màng hoạt dịch và phá huỷ sụn khớp. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp  Triệu chứng tại hệ vận động [18],[19],[20] Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá trình viêm ở các khớp, bao gân, gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ.

Khớp tổn thương sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5 khớp)[2].  Triệu chứng ngoài hệ vận động Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạn tính, hạt dưới da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt ở phổi, là những biểu hiện hay gặp nhất trong các triệu chứng ngoài khớp.

 Cận lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét nghiệm cơ bản cho thấy tăng các chất phản ứng pha cấp như nồng độ CRP huyết tương và tốc độ lắng hồng cầu trong đợt tiến triển của bệnh. Dịch khớp của bệnh nhân VKDT là dịch khớp viêm. X-quang có hình ảnh bào mòn xương và loãng xương cạnh khớp, là những tổn thương điển hình có giá trị chẩn đoán VKDT theo Hội thấp Mỹ ACR 1987. Xét nghiệm phát hiện các tự 6 kháng thể RF huyết thanh và anti-CCP huyết thanh có giá trị chẩn đoán và chẩn đoán sớm bệnh VKDT [21].

Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp  Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn EULAR/ACR2010. Theo tiêu chuẩn ACR 1987 bệnh nhân được chẩn đoán khi triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn sớm do đó việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt. * Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987 (ACR 1987) [19],[22]. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.

Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên). Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay. Có tính chất đối xứng. Hạt dưới da.

Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương). Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần. 7 Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.

* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [23],[24],[25] Các tiêu chuẩn Điểm 1 khớp lớn 0 2-10 khớp lớn 1 Khớp tổn thương 1-3 khớp nhỏ 2 4-10 khớp nhỏ 3 >10 khớp nhỏ 5 RF và anti CCP Âm tính 0 Dương tính thấp (Tăng <3 lần) 2 RF hoặc anti CCP Dương tính cao (Tăng >3 lần) 3 CRP và Máu lắng Bình thường 0 CRP hoặc Máu lắng Tăng 1 < 6 tuần 0 Thời gian bệnh ≥ 6 tuần 1 Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥ 6  Chẩn đoán giai đoạn bệnh viêm khớp dạng thấp [26] Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau: - Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, vận động gần như bình thường. - Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng.

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt, không đi lại được. - Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn. Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp Quá trình đánh giá mức độ hoạt động bệnh (HĐB) được tiến hành thường xuyên ở bệnh nhân VKDT, hàng tháng với bệnh nhân có mức độ HĐB cao/trung bình, không quá 6 tháng một lần ở bệnh nhân có mức độ HĐB thấp/lui bệnh.

Hiện nay, để theo dõi và đánh giá kết quả điều trị bệnh VKDT người ta sử dụng các công cụ đánh giá mức độ HĐB, các công cụ bệnh nhân tự đánh giá (patient- reported instruments), các công cụ đánh giá đáp ứng điều trị, các công cụ đánh giá lui bệnh và các biomarker (multi-biomarker disease activity-MBDA) [28]. Chẩn đoán các giai đoạn tiến triển bệnh VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ HĐB bao gồm các yếu tố sau: số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, các chỉ số xét nghiệm bao gồm tốc độ lắng hồng cầu (Erythrocyte Sidemetation Rate - ESR), nồng độ CRP huyết tương, mức độ đau/mức độ bệnh trên thang điểm VAS; trên cơ sở đó để tính các chỉ số kết hợp như Disease Activity Score (DAS), DAS hiệu chỉnh cho 28 khớp (DAS28) [29], the Simplified Disease Activity Index (SDAI) [30], the Clinical Disease Activity Index (CDAI) [31], và the Routine Assessment of Patient Index Data 3 (RAPID3) [32]. Các chỉ số này có ưu điểm là phân biệt được các mức độ HĐB thấp, trung bình, cao và lui bệnh, có thể áp dụng dễ dàng trên lâm sàng. Vì vậy, khi áp dụng các công cụ này trong thực hành lâm sàng, thầy thuốc có thể điều trị VKDT đạt mục tiêu và bắt đầu sử dụng hiệu quả các khuyến cáo của ACR năm 1987 trong điều trị VKDT.

Các chỉ số đánh giá mức độ HĐB không chỉ có mối tương quan có ý nghĩa với sự tiến triển của quá trình phá hủy khớp, mà còn là một yếu tố để tiên lượng bệnh VKDT [19],[27]. Các công cụ đánh giá mức độ hoạt động viêm khớp dạng thấp Để đánh giá mức độ hoạt động của VKDT người ta căn cứ các chỉ số thường qui sau:  Thời gian cứng khớp buổi sáng Trong bệnh VKDT, các khớp sưng đau có đặc điểm kéo dài cả ngày, tăng về đêm và gần sáng, khi mới ngủ dậy người bệnh thấy có cảm giác cứng 9 khớp, bó chặt khớp, vận động khó, cử động một thời gian mới thấy khớp mềm trở lại và dễ vận động hơn. Dấu hiệu này hay gặp ở hai bàn tay và khớp gối. Thời gian cứng khớp càng dài thì mức độ HĐB càng nặng.

Theo tiêu chuẩn ACR-1987 thời gian cứng khớp buổi sáng trong giai đoạn tiến triển bệnh kéo dài trên 1 giờ.  Số lượng khớp đau (TJCs), số lượng khớp sưng (SJCs) [33] Càng nhiều khớp sưng đau thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng. Trong giai đoạn tiến triển của bệnh ít nhất có 3 khớp sưng theo tiêu chuẩn ACR-1987.