Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC Ở BN SAU GHÉP THẬN 1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận Ghép thận được chỉ định cho tất cả các BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối (mức lọc cầu thận < 15 ml/ph/1,73m2). Sau ghép thận, chức năng thận được phục hồi hoàn toàn nhờ thận ghép.
Các rối loạn nội môi được điều chỉnh, các rối loạn khác được điều chỉnh ổn định dần theo thời gian, tuy nhiên người bệnh vẫn phải đối mặt với nhiều vấn đề do việc dùng thuốc chống thải ghép. Dựa vào khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theo phác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng để phù hợp với hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh [12], [13], [14]. - Trước ghép: Để giảm tương tác tức thì các kháng thể ở người nhận với thận người cho, người nhận thận thường được điều trị dẫn nhập (sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch trước ghép). Người nhận có thể được dùng kháng thể đơn dòng đối kháng thụ thể IL-2 (Basiliximab) kết hợp corticosteroid liều cao hoặc Globulin kháng tế bào lympho trước ghép.
Trong trường hợp tiền mẫn cảm cao, có thể sử dụng phác đồ chống thải ghép trước ghép gồm: thuốc ức chế calcineurin và ức chế tăng sinh trước ghép 7-10 ngày. - Ngày đầu sau ghép: Người bệnh được sử dụng 3 loại thuốc: ức chế calcineurin (Cyclosporin A hoặc Tacrolimus), ức chế tăng sinh và corticosteroid (liều cao giảm dần). - Duy trì thuốc chống thải ghép: Điều trị duy trì thuốc uống nhằm tăng hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa tác dụng phụ. Liều thuốc thường cao hơn trong 3 tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó.
Sự kết hợp thường phối hợp 3 thuốc ức chế miễn dịch gồm: thuốc ức chế calcineurin, một thuốc chống tăng sinh và corticosteroid [14]. Loại thuốc, liều lượng 4 được cá thể hoá theo từng BN. Với những thuốc cần theo dõi nồng độ được điều chỉnh liều uống theo nồng độ của từng BN với mỗi lần tái khám. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 1.
Khái niệm Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation - NODAT) đề cập đến đái tháo đường xuất hiện sau ghép các tạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trước đây không có tiền sử đái tháo đường [15], [16], [17]. Khái niệm đái tháo đường sau ghép ít được biết đến trong 50 năm qua, mà cách phổ biến nhất được sử dụng để nói về vấn đề này theo định nghĩa lâm sàng là cần sử dụng insulin sau ghép (tối thiểu 30 ngày). Theo hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế (The International Consensus Guidelines) năm 2003 về NODAT khuyến cáo nên chẩn đoán NODAT dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA - American Diabetes Association) đối với NODAT như sau: - Glucose máu lúc đói (nhịn ăn trước thời điểm xét nghiệm ít nhất 8 tiếng) ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/ dL) hoặc - Glucose máu tại 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống (OGTT - Oral glucose tolerance test) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), ở 3 lần đo khác nhau [18], [19]. Xét nghiệm HbA1C ít được khuyến cáo sử dụng vì BN suy thận giai đoạn cuối và BN mới được ghép thận thường kết hợp với thiếu máu (do mất máu trong phẫu thuật, thiếu sắt, do thuốc ức chế miễn dịch, rối loạn chức năng sau ghép, do thiếu đột ngột erythropoietin), dẫn đến thay đổi kết quả HbA1C.
Tần suất đái tháo đường mới mắc sau ghép Tỉ lệ NODAT khác nhau giữa những người được ghép các tạng khác nhau. Ở BN ghép thận tỉ lệ NODAT từ 7%-30% tuỳ theo đối tượng nghiên cứu [20], [21], [22]. Tỉ lệ NODAT tăng dần theo thời gian sau ghép: Nghiên cứu của 5 Kasiske B. và CS cho thấy tỉ lệ NODAT từ 9,1% sau 3 tháng, tăng lên 16,0% sau 12 tháng và 24,0% sau 36 tháng sau ghép thận [23].
NODAT phổ biến hơn ở BN da đen và gốc Tây Ban Nha so với người da trắng, có thể là do đa hình di truyền giữa những người nhận ghép tạng da đen và gốc Tây Ban Nha. Tỉ lệ NODAT ở Hoa Kỳ được báo cáo là khoảng 9,1% BN ở thời điểm 3 tháng, 16% ở tháng thứ 12 và 24% ở thời điểm 36 tháng sau ghép tạng. Ngoài ra, NODAT đã được ước tính xảy ra trong khoảng 4 đến 25% ca ghép thận, 2,5 đến 25% ca ghép gan, 4 đến 40% ca ghép tim và 30 đến 35% người ghép phổi. Nguy cơ NODAT tăng lên khi ghép gan nếu BN bị nhiễm HCV và có thể dao động từ 40% đến 60%.
Một số nghiên cứu báo cáo phạm vi NODAT là từ 7% đến 30% trong năm đầu tiên sau khi ghép thận. Ngoài ra, phần lớn những người nhận nội tạng (khoảng 76,5%) phát triển NODAT trong 3 tháng đầu tiên. Sau 6 tháng, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ gần như tương đương với những BN không ghép tạng. Sử dụng liều cao hơn của thuốc ức chế miễn dịch sau ghép tương quan với tỉ lệ mắc NODAT cao hơn [24].
Cơ chế bệnh sinh của NODAT Sinh lý bệnh của NODAT cũng gần giống như ĐTĐ típ 2: tăng đề kháng insulin và giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy. Trong NODAT, giảm tiết insulin dường như có vai trò quan trọng hơn việc không dung nạp glucose. Bên cạnh các yếu tố nguy cơ NODAT giống như yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ típ 2, còn những yếu tố khác chỉ gặp ở nhóm BN sau ghép đó là sử dụng liên tục các thuốc ức chế miễn dịch để duy trì chức năng tạng ghép [24], [25]. Vai trò của của corticosteroid trong bệnh sinh của NODAT đã được mô tả ở nhiều nghiên cứu [15], [25].
Cơ chế gây đái tháo đường của glucocorticoid liên quan đến hai cơ chế là giảm hấp thu glucose phụ thuộc insulin ở các mô ngoại vi và tăng tân tạo glucose tại gan. Sử dụng ức chế calcineurin sau ghép thận cũng gây ra ĐTĐ do cơ chế gây rối loạn bài tiết insulin bằng cách can thiệp vào yếu tố nhân của tín hiệu kích hoạt 6 tế bào T trong tế bào của tụy. Thuốc tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép thận do ức chế bài tiết insulin ở mức độ phiên mã mRNA của insulin, do thuốc này bám vào protein gắn kết số 12 là FK506 dẫn đến ức chế tiết insulin của tế bào [26], [27]. Cơ chế gây ĐTĐ ở những BN nhiễm HCV trong ghép thận bao gồm do gây kháng insulin, gây giảm khả năng hấp thu glucose và giảm khả năng tạo glycogen tại gan, và do tác động trực tiếp lên tế bào beta của tuyến tụy [28].
Mối liên quan giữa nhiễm Cytomegalovirus (CMV) và tiến triển ĐTĐ sau ghép ở những BN sau ghép thận đã được báo cáo [29]. Cơ chế được giả thiết là do CMV kích thích giải phóng các cytokin tiền viêm, những chất này gây chết hoặc rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy. Một số yếu tố nguy cơ đái tháo đường mới mắc sau ghép thận Một số yếu tố nguy cơ trước và sau ghép được cho là có thể dẫn đến phát triển NODAT và cần được đánh giá để ngăn ngừa NODAT [30], (Sơ đồ 1. - Một số yếu tố nguy cơ không thay đổi được Cũng như BN ĐTĐ típ 2, tuổi, chủng tộc, di truyền, và tiền sử gia đình là những dấu hiệu nguy cơ không thể thay đổi được đối với sự phát triển của NODAT [31], [32], [33].
Tuổi cao là yếu tố nguy cơ lớn nhất và nhất quán nhất đối với NODAT trong ghép thận và được báo cáo trong phần lớn các nghiên cứu. Ngoài ra, tốc độ gia tăng các trường hợp NODAT sau 6 tháng đầu tiên ở người lớn tuổi nhanh hơn đáng kể so với những người trẻ tuổi. và CS cho thấy những người ghép thận đầu tiên từ 45 đến 59 tuổi có nguy cơ tương đối đối với NODAT là 1,9 (KTC 95%: 1,73- 2,09; p < 0,0001), trong khi BN ≥ 60 tuổi có nguy cơ 2,6 (KTC 95%: 2,32 - 2,92; p < 0,0001). Các tác giả đã kết luận: Tuổi cao làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ gấp 1,5 lần cứ mỗi 10 năm tuổi tăng lên [31], [34].
Cơ chế bệnh sinh NODAT * Nguồn: theo Chakkera H.(2013) [30] Tương tự như tỉ lệ mắc ĐTĐ típ 2 và kháng insulin cao hơn, ở người da đen và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ phát triển NODAT cao hơn so với người da trắng. Trong một nghiên cứu đơn trung tâm bao gồm 122 BN ghép thận, những người nhận thận da đen có nguy cơ phát triển NODAT cao gấp đôi theo tiêu chí đồng thuận năm 2003. Về chủng tộc, nguy cơ tương đối NODAT là 1,68 (95% KTC: 1,52 -1,85; p < 0,0001) đối với BN da đen và 1,35 (95% KTC: 1,19 -1,54; p < 0,0001) với người Tây Ban Nha [31]. Sự khác biệt ở những BN thuộc các sắc tộc khác nhau có thể phản ánh sự khác nhau về dược động học và cơ chế gây tiểu đường của các thuốc ức chế miễn dịch [31].
Kết quả từ các nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa kiểu hình kháng nguyên bạch cầu người (HLA - human leukocyte antigens) và NODAT là trái ngược nhau. Do đó, kiểu hình HLA không thể được coi là một yếu tố nguy cơ 8 đáng tin cậy đối với NODAT [31], [35]. Trong dân số nói chung, một số đa hình di truyền được coi là nguyên nhân gây ra bệnh ĐTĐ. Một số dạng đa hình này có liên quan đến sự tiết insulin (thụ thể vitamin D và gen tách protein 2), và một số trong số chúng liên quan đến độ nhạy insulin (chất tăng sinh peroxisome - thụ thể hoạt hóa-γ).
Tương tự như ĐTĐ típ 2, yếu tố di truyền có thể góp phần vào sự phát triển của NODAT. Trong những năm qua, một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA-B2 và HLA-B27 đã được phân tích và được coi như là yếu tố dự báo của NODAT. Gần đây, các kiểu hình HLA-B13 và HLA-B15 đã được xác định là các yếu tố dự báo độc lập của NODAT. Hơn nữa, một số đa hình gen đã được coi là góp phần gây ra bệnh ĐTĐ, như đa hình của thụ thể vitamin D, đa hình gen promoter của interleukin-6 [32], [36].
Việc BN có nồng độ glucose bất thường trước ghép có thể làm tăng nguy cơ phát triển NODAT. Sự hiện diện của các thành phần khác của HCCH, chẳng hạn như vòng bụng, tăng triglycerid máu và tăng huyết áp, có thể là những yếu tố dự báo hữu ích của NODAT [31].