Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm hô hấp bệnh viện bạch mai thông qua hoạt

Luận án tiến sĩ y tế phân tích dược học nghiên cứu cải thiện kết quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm,

• Tác giả: Nguyễn Thu Minh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
• Đề tài: Nghiên cứu nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai thông qua hoạt động dược lâm sàng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• Lời cam đoan
• Lời cảm ơn
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.1.2. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.2. Kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.2.1. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT
• 1.2.2. Phân tầng nguy cơ để sử dụng kháng sinh
• 1.2.3. Chỉ dấu sinh học gợi ý sử dụng kháng sinh
• 1.2.4. Lựa chọn kháng sinh
• 1.2.5. Độ dài đợt điều trị
• 1.2.6. Phối hợp kháng sinh và corticosteroid đường toàn thân
• 1.2.7. Đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 1.2.8. Hướng dẫn điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 1.2.9. Tuân thủ hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 1.3. Khái niệm về lưu đồ điều trị và phương pháp xây dựng lưu đồ điều trị
• 1.3.1. Khái niệm về lưu đồ điều trị
• 1.3.2. Phân biệt lưu đồ điều trị và hướng dẫn điều trị
• 1.3.3. Lợi ích của việc áp dụng lưu đồ điều trị
• 1.3.4. Phương pháp xây dựng lưu đồ điều trị
• 1.3.5. Vai trò của dược sĩ trong xây dựng và áp dụng lưu đồ điều trị
• 1.4. Tình hình điều trị đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô Hấp bệnh viện Bạch Mai
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.1.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.2. Mục tiêu 2: Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 2.2.1. Phân tích tổng quan hệ thống y văn đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 2.2.2. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 2.2.3. Khảo sát dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của 2 kháng sinh có mức độ nhạy cảm với P.aeruginosa thấp nhất trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 2.3. Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• 2.3.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.4. Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu
• 2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định BPTNMT
• 2.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt cấp BPTNMT
• 2.4.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa
• 2.4.4. Đánh giá chức năng thận
• 2.4.5. Phác đồ kháng sinh
• 2.5. Xử lý số liệu
• 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp, bệnh viện Bạch Mai
• 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm vi sinh phân lập được trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu
• 3.2. Kết quả xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 3.2.1. Phân tích tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
• 3.2.1.1. Kết quả tìm kiếm để đưa vào phân tích tổng quan hệ thống
• 3.2.2. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 3.2.3. Khảo sát thông số dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của một số kháng sinh nhóm β-lactam được chỉ định nhiều nhất trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 3.2.4. Đề xuất lưu đồ phân tầng bệnh nhân và chế độ liều kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT
• 3.3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• 3.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân
• 3.3.2. Đặc điểm yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa
• 3.3.3. Đặc điểm cận lâm sàng liên quan đến nhiễm khuẩn
• 3.3.4. Đặc điểm điều trị kháng sinh
• 3.3.5. Diễn biến lâm sàng của bệnh nhân
• 3.3.6. Kết quả điều trị
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai
• 4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.1.2. Thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp
• 4.2. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
• 4.2.1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu và hướng dẫn điều trị
• 4.2.2. Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của các chủng P.aeruginosa phân lập được trong đợt cấp BPTNMT tại trung tâm Hô hấp với 2 kháng sinh có độ nhạy cảm thấp nhất
• 4.2.3. Khảo sát dược động học và khả năng đạt PK/PD mục tiêu của một số kháng sinh nhóm β-lactam trên bệnh nhân đợt cấp BPTNMT
• 4.3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• Danh mục các bài báo đã công bố liên quan đến luận án
• Tài liệu tham khảo
• DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh

Nghiên cứu tập trung vào nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) tại Bệnh viện Bạch Mai. Mục tiêu chính là tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh để giảm thiểu tình trạng kháng thuốc và cải thiện kết quả điều trị. Nghiên cứu đã phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh, từ đó đề xuất các biện pháp cải thiện như xây dựng lưu đồ điều trị và tăng cường vai trò của dược sĩ lâm sàng.

1.1. Thực trạng sử dụng kháng sinh

Nghiên cứu chỉ ra rằng việc sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT tại Bệnh viện Bạch Mai chưa được tối ưu. Tỷ lệ nuôi cấy vi khuẩn từ bệnh phẩm đờm thấp (19-61%), dẫn đến khó khăn trong việc lựa chọn kháng sinh phù hợp. Điều này làm tăng nguy cơ thất bại điều trị và kháng thuốc. Nghiên cứu đề xuất cải thiện quy trình xét nghiệm vi sinh và tăng cường sử dụng các chỉ dấu sinh học như CRP để hỗ trợ quyết định điều trị.

1.2. Xây dựng lưu đồ điều trị

Nghiên cứu đã xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh dựa trên phân tầng nguy cơ và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. Lưu đồ này giúp giảm sử dụng kháng sinh phổ rộng, ngăn ngừa kháng thuốc và cải thiện hiệu quả điều trị. Việc áp dụng lưu đồ cũng làm tăng nhận thức và tuân thủ của bác sĩ trong quá trình điều trị.

II. Điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nghiên cứu tập trung vào điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Bệnh viện Bạch Mai. Đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải nhập viện, gây tàn phế và tăng gánh nặng kinh tế. Nghiên cứu đã phân tích các yếu tố nguy cơ và đề xuất phác đồ điều trị tối ưu, bao gồm việc sử dụng kháng sinh và corticosteroid.

2.1. Phác đồ điều trị COPD

Nghiên cứu đề xuất phác đồ điều trị COPD dựa trên mức độ nặng của đợt cấp và yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn. Phác đồ bao gồm việc sử dụng kháng sinh phù hợp, kết hợp với corticosteroid đường toàn thân để giảm viêm và cải thiện triệu chứng. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá hiệu quả điều trị thông qua các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng.

2.2. Quản lý bệnh nhân COPD

Nghiên cứu đã phân tích đặc điểm của bệnh nhân COPD tại Bệnh viện Bạch Mai, bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử bệnh và yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn. Kết quả cho thấy việc quản lý bệnh nhân cần được cá thể hóa dựa trên các yếu tố này. Nghiên cứu cũng đề xuất tăng cường giáo dục bệnh nhân về tuân thủ điều trị và phòng ngừa đợt cấp.

III. Vai trò của dược sĩ lâm sàng

Nghiên cứu nhấn mạnh vai trò của dược sĩ lâm sàng trong việc nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh và quản lý bệnh nhân COPD. Dược sĩ lâm sàng tham gia vào quá trình xây dựng lưu đồ điều trị, tư vấn sử dụng thuốc và theo dõi hiệu quả điều trị. Sự tham gia này giúp cải thiện tuân thủ điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc.

3.1. Xây dựng và áp dụng lưu đồ điều trị

Dược sĩ lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong việc xây dựng và áp dụng lưu đồ điều trị. Họ tham gia vào quá trình phân tích dữ liệu, đề xuất phác đồ điều trị và theo dõi hiệu quả. Nghiên cứu cho thấy sự tham gia của dược sĩ lâm sàng giúp giảm tỷ lệ sử dụng kháng sinh không cần thiết và cải thiện kết quả điều trị.

3.2. Tư vấn và giáo dục bệnh nhân

Dược sĩ lâm sàng cũng tham gia vào việc tư vấn và giáo dục bệnh nhân về tuân thủ điều trị và phòng ngừa đợt cấp. Nghiên cứu chỉ ra rằng việc tăng cường giáo dục bệnh nhân giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm tỷ lệ tái nhập viện.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính đặc trưng bởi sự cản trở thông khí tiến triển và không hồi phục hoàn toàn, liên quan mật thiết đến phản ứng viêm bất thường của phổi với các hạt bụi hoặc khí độc hại, đặc biệt là khói thuốc lá, thuốc lào. Đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tình trạng suy hô hấp, nhập viện, tàn phế và tử vong, tiêu tốn hơn 50% tổng chi phí điều trị BPTNMT. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc BPTNMT trong cộng đồng thuộc nhóm cao tại khu vực Châu Á - Thái Bình Dương (khoảng 6,7%). Trong cơ cấu chi phí một đợt nhập viện do đợt cấp, chi phí thuốc chiếm tỷ trọng lớn nhất với 69,62%, trong đó kháng sinh chiếm tới 51,43%. Mặc dù khoảng 50% đến 70% đợt cấp có căn nguyên do bội nhiễm vi khuẩn, tỷ lệ nuôi cấy phân lập được vi khuẩn từ bệnh phẩm đờm chỉ dao động từ 19% đến 61%, gây khó khăn cho việc lựa chọn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định: Các hướng dẫn điều trị hiện hành chưa khuyến cáo chi tiết việc cá thể hóa sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT theo đặc điểm vi sinh và mô hình kháng thuốc tại từng cơ sở y tế, cũng như chưa tích hợp các dữ liệu dược động học/dược lực học (PK/PD) để tối ưu hóa liều lượng. Tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai – nơi bệnh nhân BPTNMT chiếm 25,1% tổng số lượt xuất viện – chưa có lưu đồ điều trị kháng sinh chuẩn hóa dựa trên phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn, mức độ nặng và dữ liệu PK/PD của quần thể bệnh nhân tại chỗ.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể theo 3 nội dung:

1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ ngày 01/12/2017 đến ngày 30/11/2018.
2. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dựa trên tổng quan hệ thống, khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và mô hình hóa dược động học/dược lực học (PK/PD).
3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa sau khi áp dụng lưu đồ sử dụng kháng sinh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Không gian nghiên cứu: Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai phối hợp Khoa Vi sinh (Bệnh viện Bạch Mai) và Bộ môn Hóa phân tích & Độc chất (Trường Đại học Dược Hà Nội).
• Thời gian nghiên cứu: Giai đoạn khảo sát thực trạng hồi cứu từ 01/12/2017 đến 30/11/2018; giai đoạn thu thập dữ liệu tổng quan y văn đến tháng 11/2019; giai đoạn triển khai nghiên cứu vi sinh, dược động học và can thiệp lâm sàng tiến cứu được thực hiện trong thời gian nghiên cứu sinh (2017 - 2022).
• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân nội trú từ 40 tuổi trở lên được chẩn đoán đợt cấp BPTNMT theo tiêu chuẩn Anthonisen và GOLD, có chỉ định sử dụng kháng sinh điều trị nội trú. Tiêu chuẩn loại trừ gồm bệnh nhân dưới 40 tuổi, thời gian dùng kháng sinh ≤ 2 ngày hoặc hồ sơ bệnh án không đầy đủ.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến đợt cấp BPTNMT và quản lý sử dụng kháng sinh:

Hướng nghiên cứu	Tác giả, công trình và năm	Nội dung và phát hiện chính được điểm lại
Dịch tễ học BPTNMT tại Việt Nam	Nguyễn Thị Xuyên và cs (2007) [35]; Ngô Quý Châu và cs [2]	Tỷ lệ mắc BPTNMT toàn quốc ở người từ 15 tuổi trở lên là 2,2% (nam 3,4%, nữ 1,1%). Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc ở người từ 40 tuổi trở lên là 2,0% (nam 3,4%, nữ 0,7%).
Chi phí và cơ cấu điều trị BPTNMT	Đào Quỳnh Hương (2015) [13]; tài liệu [12], [189]	Chi phí thuốc chiếm 47,6% đến 69,62% tổng chi phí điều trị đợt cấp nội trú; trong đó chi phí kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất (51,43%).
Vai trò của kháng sinh trong đợt cấp	Rothberg và cs [197]; Dobler và cs (2019) [84]; Anthonisen và cs (1987) [41]	Kháng sinh sớm giúp giảm tỷ lệ thất bại điều trị, giảm tử vong và giảm nguy cơ thở máy; cải thiện triệu chứng ở cả bệnh nhân nội trú và ngoại trú.
Yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa	Allegra và cs [39]; Lode [148]; Monso và cs [167]; Garcia-Vidal [102]	FEV1 < 35%, dùng corticosteroid toàn thân, dùng kháng sinh trong vòng 3 tháng (OR = 6,06; p = 0,02), tiền sử phân lập P. aeruginosa (OR = 23,1; p < 0,001), nhập viện năm trước (OR = 1,65; p < 0,005).
Chỉ dấu sinh học (Biomarkers) định hướng dùng kháng sinh	Janie Bates (2020) [44]; Butler và cs [58]; Daubin và cs (2021) [76]; Ergan và cs [90]; Leah J. Nguyen (2021) [138]; Wen Song (2021) [213]	Đề xuất ngưỡng CRP: < 20 mg/L (không khuyến cáo KS), 20–40 mg/L (cân nhắc khi có đờm mủ), > 40 mg/L (chỉ định KS). Ngưỡng PCT định hướng điều trị thường là > 0,25 ng/ml. Đờm mủ vẫn là chỉ số lâm sàng quan trọng nhất.
So sánh hiệu quả các nhóm kháng sinh	MAESTRAL (2012) [235]; Moussaoui và cs [168]; Daniels [75]; Massimo [104]	Moxifloxacin giảm tỷ lệ thất bại lâm sàng hơn amoxicillin/acid clavulanic (19,0% so với 25,4%, p = 0,016). Liệu trình ngắn ngày (≤ 5 ngày) hiệu quả tương đương dài ngày trong đợt cấp nhẹ - trung bình.
Dịch tễ kháng thuốc tại BV Bạch Mai	Nguyễn Hương Giang (2013); Nguyễn Mạnh Thắng (2017) [6]; Nguyễn Thị Tuyến (2018) [32]	Tỷ lệ phân lập vi khuẩn Gram âm cao (P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii). P. aeruginosa có tỷ lệ nhạy cảm giảm dần với carbapenem và cephalosporin thế hệ 3/4.
Lưu đồ điều trị và can thiệp Dược lâm sàng	Lawal và cs [137]; Thomas Rotter (2012) [198]; Timothy C. Jenkins (2013) [120]; G. Christopher Wood (2005); Lodewijckx (2012) [61]	Áp dụng lưu đồ điều trị giúp giảm biến chứng nội viện (OR = 0,58), rút ngắn thời gian nằm viện, chuẩn hóa việc sử dụng kháng sinh phổ rộng và kiểm soát đề kháng.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết: Luận án tích hợp phương pháp tổng quan hệ thống y văn quốc tế với nghiên cứu vi sinh tại chỗ (xác định phân bố MIC thực tế) và mô hình hóa dược động học quần thể (PopPK) kết hợp mô phỏng Monte Carlo để xây dựng một lưu đồ điều trị kháng sinh hoàn chỉnh, có phân tầng nguy cơ và thiết lập chế độ liều chuẩn hóa theo chức năng thận cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sử dụng

• Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt cấp BPTNMT: Dựa trên phân loại của Anthonisen (1987) với 3 triệu chứng kinh điển (tăng khó thở, tăng thể tích đờm, đờm chuyển mủ) và Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD 2021).
• Khái niệm lưu đồ điều trị (Clinical Pathway - CPW): Quy trình chăm sóc y tế đa ngành chuẩn hóa theo 9 bước tiếp cận của Hiệp hội Dược sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ (ASHP) và các nghiên cứu của Lawal, Rotter, Lodewijckx.
• Dược động học/Dược lực học (PK/PD) của kháng sinh beta-lactam: Chỉ số hiệu quả là tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong máu duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn trong một khoảng đưa liều (%fT > MIC). Mục tiêu PK/PD được thiết lập là 60% fT > MIC đối với ceftazidim và 40% fT > MIC đối với imipenem (và khảo sát thêm mục tiêu tối đa 100% fT > MIC).
• Đánh giá chức năng thận: Công thức Cockcroft - Gault (CLcr-CG) và phân loại mức lọc cầu thận theo hướng dẫn của KDIGO 2012.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

Nghiên cứu áp dụng thiết kế đa giai đoạn kết hợp định lượng dịch tễ học, thực nghiệm vi sinh, dược động học quần thể và can thiệp lâm sàng có đối chứng:

[Giai đoạn 1: Khảo sát thực trạng] 
Hồi cứu 814 bệnh án đợt cấp BPTNMT (12/2017 - 11/2018) -> Xác định mô hình vi sinh, phác đồ, tỷ lệ đáp ứng

[Giai đoạn 2: Xây dựng lưu đồ điều trị]
1. Tổng quan hệ thống: 100 nghiên cứu & 14 hướng dẫn điều trị (Pubmed, Google Scholar)
2. Thực nghiệm vi sinh: Xác định MIC của 39 chủng P. aeruginosa bằng kỹ thuật Etest
3. Nghiên cứu Dược động học quần thể (PopPK) & Mô phỏng Monte Carlo:
   - 50 bệnh nhân dùng Ceftazidim (đích 60% fT>MIC)
   - 44 bệnh nhân dùng Imipenem (đích 40% fT>MIC)
   -> Thiết lập Lưu đồ phân tầng và Bảng chế độ liều tối ưu theo CLcr-CG

[Giai đoạn 3: Đánh giá can thiệp lâm sàng]
Nghiên cứu tiến cứu trên nhóm có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa:
- Nhóm can thiệp (áp dụng lưu đồ): n = 43
- Nhóm chứng (không áp dụng lưu đồ): n = 23
-> Đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng, thời gian nằm viện, tỷ lệ khỏi/đỡ

Nguồn tư liệu và công cụ thu thập dữ liệu

• Cơ sở dữ liệu hồ sơ bệnh án điện tử và bệnh án giấy lưu trữ tại Bệnh viện Bạch Mai (sử dụng mã ICD-10: J44).
• Dữ liệu vi sinh: Kết quả nuôi cấy, định danh và kháng sinh đồ từ Khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai. Nồng độ MIC được xác định bằng dải Etest đối với ceftazidim và imipenem.
• Dữ liệu nồng độ thuốc trong máu: Mẫu máu tĩnh mạch của bệnh nhân được thu thập, xử lý ly tâm tách huyết tương, bảo quản ở nhiệt độ -80°C và định lượng nồng độ ceftazidim, imipenem bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) tại Bộ môn Hóa phân tích & Độc chất, Trường Đại học Dược Hà Nội.
• Phân tích thống kê và mô hình hóa: Sử dụng các phần mềm chuyên dụng để xây dựng mô hình PopPK, đánh giá sai số (IWRES, PWRES), tiêu chí thông tin (AIC, BIC, BICc), kiểm định tỷ số khả dĩ (LRT), phân tích bootstrap và kiểm tra dự đoán trực quan (Visual Predictive Check - VPC, NPDE).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận về bệnh học BPTNMT, cơ chế bệnh sinh của đợt cấp và vai trò của vi khuẩn đường hô hấp. Tác giả phân tích dữ liệu dịch tễ cho thấy gánh nặng điều trị đợt cấp tại Việt Nam và trên thế giới. Nội dung chương điểm luận chi tiết các bằng chứng khoa học về việc sử dụng kháng sinh:

• Tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ dựa trên mức độ tắc nghẽn luồng khí (FEV1), tiền sử đợt cấp, tần suất nhập viện và tiền sử dùng thuốc.
• Giá trị của các dấu ấn sinh học viêm như CRP và PCT trong việc hỗ trợ quyết định ngưng hoặc tiếp tục dùng kháng sinh, giảm áp lực sử dụng kháng sinh không cần thiết.
• Khái niệm, nguyên tắc và 9 bước xây dựng lưu đồ điều trị (CPW) theo chuẩn y học thực chứng, phân định sự khác biệt giữa lưu đồ điều trị tại chỗ và hướng dẫn điều trị chung. Đồng thời, chương 1 khẳng định vai trò chuyên môn của dược sĩ lâm sàng trong nhóm đa ngành từ khâu rà soát y văn, thiết kế chế độ liều, giám sát nồng độ thuốc đến đào tạo và đánh giá kết quả điều trị.
• Tổng quan tình hình bệnh tật và vi sinh tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai, nêu rõ thực trạng tỷ lệ nhiễm và mức độ đề kháng kháng sinh của các trực khuẩn Gram âm (P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii).

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu qua 3 nhánh mục tiêu cụ thể:

• Mục tiêu 1: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu mô tả trên 814 bệnh án bệnh nhân đợt cấp BPTNMT điều trị nội trú từ 01/12/2017 đến 30/11/2018. Khảo sát các biến số về nhân khẩu học, chỉ số khối cơ thể (BMI), chức năng thận, điểm Charlson, đặc điểm vi sinh học (loại bệnh phẩm, tỷ lệ dương tính, chủng vi khuẩn, kháng sinh đồ), các phác đồ kháng sinh ban đầu và thay thế, lý do đổi thuốc, cũng như kết quả điều trị ra viện.
• Mục tiêu 2: Quy trình xây dựng lưu đồ điều trị gồm 3 hợp phần:
  1. Phân tích tổng quan hệ thống từ cơ sở dữ liệu Pubmed và Google Scholar (lọc được 100 nghiên cứu và 14 hướng dẫn điều trị quốc tế và quốc gia thỏa mãn tiêu chí lựa chọn).
  2. Xác định phân bố giá trị MIC của 39 chủng P. aeruginosa phân lập được đối với ceftazidim và imipenem bằng kỹ thuật Etest.
  3. Nghiên cứu dược động học quần thể (PopPK) và mô phỏng Monte Carlo để tính toán xác suất đạt mục tiêu PK/PD (Probability of Target Attainment - PTA) với ceftazidim trên 50 bệnh nhân (đích 60% fT > MIC) và imipenem trên 44 bệnh nhân (đích 40% fT > MIC) theo các mức thanh thải creatinin (CLcr-CG).
• Mục tiêu 3: Thiết kế nghiên cứu tiến cứu can thiệp lâm sàng có nhóm chứng nhằm so sánh hiệu quả điều trị giữa 43 bệnh nhân được áp dụng lưu đồ điều trị mới và 23 bệnh nhân điều trị theo phác đồ thông thường (không áp dụng lưu đồ) trên nhóm đối tượng đợt cấp BPTNMT có yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa. Đánh giá các chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng (bạch cầu, CRP), thời gian nằm viện và kết cục điều trị.

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu định lượng thu được từ 3 mục tiêu nghiên cứu:

• Thực trạng sử dụng kháng sinh (mẫu n = 814):
  • Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định lấy mẫu xét nghiệm vi sinh đạt 92,1% (750/814 bệnh nhân). Tỷ lệ nuôi cấy dương tính đạt 21,3% (160/750 mẫu), trong đó trực khuẩn Gram âm chiếm ưu thế tuyệt đối, hay gặp nhất là P. aeruginosa và K. pneumoniae.
  • Đa số bệnh nhân được khởi đầu bằng phác đồ kháng sinh kinh nghiệm phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3/4 phối hợp fluoroquinolon hoặc aminoglycosid, hoặc nhóm carbapenem).
  • Tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi phác đồ kháng sinh trong quá trình nằm viện là 35,4%. Lý do đổi phác đồ chủ yếu là do đáp ứng lâm sàng chưa cải thiện hoặc dựa trên kết quả kháng sinh đồ trả về muộn (trung bình sau 3 - 5 ngày).
• Kết quả xây dựng lưu đồ và mô hình hóa PK/PD:
  • Từ 100 nghiên cứu và 14 hướng dẫn điều trị, luận án xác lập bảng phân tầng bệnh nhân thành 3 nhóm: Nhóm không có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa; Nhóm có nguy cơ nhiễm P. aeruginosa; và Nhóm suy hô hấp nặng cần thở máy xâm nhập.
  • Phân bố MIC cho thấy các chủng P. aeruginosa có mức nhạy cảm giảm với ceftazidim và imipenem; điểm gãy MIC đòi hỏi nồng độ thuốc cao hơn so với liều thông thường.
  • Mô hình PopPK xác định độ thanh thải của ceftazidim và imipenem có mối tương quan thuận rõ rệt với độ thanh thải creatinin ước tính theo Cockcroft - Gault (CLcr-CG). Kết quả mô phỏng Monte Carlo chỉ ra rằng với các chế độ liều truyền thống (tiêm truyền tĩnh mạch ngắn 30 phút), tỷ lệ đạt đích PK/PD ở các chủng vi khuẩn có MIC cao là rất thấp. Việc tối ưu hóa bằng cách kéo dài thời gian truyền (truyền kéo dài 3 giờ hoặc truyền liên tục) kết hợp hiệu chỉnh liều theo CLcr-CG giúp nâng tỷ lệ PTA lên trên 90%.
• Hiệu quả áp dụng lưu đồ điều trị can thiệp (n = 66):
  • Nhóm áp dụng lưu đồ (n = 43) đạt tỷ lệ cải thiện lâm sàng và xuất viện khỏi/đỡ là 93,0%, cao hơn so với nhóm không áp dụng lưu đồ (n = 23, đạt 78,3%).
  • Thời gian nằm viện trung bình và thời gian sử dụng kháng sinh ở nhóm áp dụng lưu đồ có xu hướng rút ngắn hơn, các chỉ số viêm (số lượng bạch cầu, CRP) trở về mức bình thường nhanh hơn, đồng thời giảm thiểu việc đổi kháng sinh không hợp lý.

Chương 4. Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ và mô hình vi sinh tại Trung tâm Hô hấp, lý giải nguyên nhân tỷ lệ cấy đờm dương tính thấp nhưng mức độ kháng thuốc của vi khuẩn Gram âm lại ở mức cao, từ đó khẳng định tính cấp thiết của việc xây dựng lưu đồ điều trị chuẩn hóa tại chỗ.
• Phân tích cơ sở khoa học của việc lựa chọn các biến số phân tầng nguy cơ nhiễm P. aeruginosa trong lưu đồ, đối chiếu với các mô hình phân tầng của Sethi (2019) và Uptodate.
• Biện giải sâu sắc về mặt dược động học/dược lực học: Tác giả chứng minh rằng việc áp dụng chế độ liều ceftazidim và imipenem theo phương thức truyền kéo dài dựa trên độ thanh thải CLcr-CG không chỉ khắc phục được sự biến thiên dược động học ở bệnh nhân cao tuổi mắc BPTNMT mà còn đảm bảo tối ưu hóa chỉ số %fT > MIC đối với các chủng vi khuẩn có độ nhạy cảm trung gian hoặc MIC sát ngưỡng kháng.
• Đánh giá tính khả thi và lợi ích lâm sàng của việc triển khai lưu đồ có sự tham gia trực tiếp của dược sĩ lâm sàng trong nhóm điều trị, đồng thời phân tích những rào cản thực tế trong quá trình tuân thủ phác đồ tại bệnh viện tuyến cuối.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dữ liệu toàn diện về dịch tễ học vi sinh, phân bố giá trị MIC và mô hình đề kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn gây đợt cấp BPTNMT tại bệnh viện tuyến trung ương.
• Xây dựng thành công mô hình dược động học quần thể (PopPK) của ceftazidim và imipenem trên đối tượng bệnh nhân đợt cấp BPTNMT người Việt Nam. Đây là bằng chứng khoa học định lượng chứng minh sự phụ thuộc của độ thanh thải thuốc vào chức năng thận (CLcr-CG) ở quần thể bệnh nhân này.
• Thiết lập cơ sở dữ liệu mô phỏng PK/PD (Monte Carlo) chứng minh ưu thế vượt trội của phương thức truyền tĩnh mạch kéo dài đối với kháng sinh nhóm beta-lactam trong việc đạt nồng độ mục tiêu điều trị diệt khuẩn (%fT > MIC).

Đóng góp về mặt thực tiễn

• Xây dựng và ban hành Lưu đồ phân tầng bệnh nhân và hướng dẫn lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị đợt cấp BPTNMT phù hợp với đặc thù dịch tễ tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai.
• Đề xuất bảng chế độ liều tối ưu hóa của ceftazidim và imipenem chi tiết theo từng mức lọc cầu thận (CLcr-CG) và phương thức truyền dịch (truyền ngắn 0,5 giờ, truyền kéo dài 3 giờ hoặc truyền liên tục) nhằm đạt đích PK/PD 60% fT > MIC và 40% fT > MIC.
• Chứng minh hiệu quả thực tế của hoạt động Dược lâm sàng: Sự can thiệp của dược sĩ trong việc xây dựng, đào tạo, giám sát và áp dụng lưu đồ giúp tăng tỷ lệ điều trị thành công (khỏi/đỡ đạt 93,0%), rút ngắn thời gian điều trị và chuẩn hóa thực hành kê đơn kháng sinh.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Áp dụng rộng rãi lưu đồ điều trị kháng sinh đã xây dựng tại các khoa lâm sàng hô hấp và hồi sức của Bệnh viện Bạch Mai, đồng thời xem xét làm tài liệu tham khảo để nhân rộng cho các cơ sở y tế tuyến tỉnh/tuyến trung ương khác.
• Đưa quy trình định liều kháng sinh dựa trên PK/PD và phương thức truyền kéo dài đối với beta-lactam vào quy trình thường quy cho bệnh nhân nặng có nguy cơ nhiễm trực khuẩn Gram âm đa kháng.
• Tăng cường sự hiện diện thường trực của dược sĩ lâm sàng tại các buồng bệnh hô hấp để cùng bác sĩ hội chẩn, cá thể hóa liều dùng dựa trên chức năng thận và kết quả vi sinh của từng người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án:

• Nghiên cứu thực trạng ban đầu được thực hiện dưới hình thức hồi cứu tại một trung tâm đơn lẻ (Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai), do đó một số thông tin cận lâm sàng hoặc tiền sử dùng thuốc trước nhập viện có thể chưa được ghi nhận đầy đủ trong hồ sơ bệnh án.
• Cỡ mẫu bệnh nhân trong nghiên cứu can thiệp tiến cứu ở mục tiêu 3 còn tương đối hạn chế (43 bệnh nhân nhóm áp dụng lưu đồ và 23 bệnh nhân nhóm chứng), do chỉ tập trung trên phân nhóm bệnh nhân đợt cấp có yếu tố nguy cơ nhiễm P. aeruginosa.
• Nghiên cứu tập trung khảo sát sâu vào 2 kháng sinh beta-lactam chính là ceftazidim và imipenem; các nhóm kháng sinh khác (như fluoroquinolon, aminoglycosid) chưa được tiến hành nghiên cứu PopPK riêng trong khuôn khổ luận án.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng quy mô nghiên cứu can thiệp tiến cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để củng cố các bằng chứng về giảm thiểu chi phí y tế và giảm tỷ lệ tái nhập viện lâu dài.
• Tiếp tục nghiên cứu mô hình PopPK và xây dựng chế độ liều tối ưu cho các kháng sinh khác thường dùng trong đợt cấp BPTNMT như piperacillin/tazobactam, meropenem, levofloxacin, ciprofloxacin.
• Ứng dụng kỹ thuật giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) kết hợp phần mềm hiệu chỉnh liều theo thời gian thực (Bayesian dose-adjustment software) tại giường bệnh.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao đối với nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Nghiên cứu sinh, học viên cao học, sinh viên chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng và Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp: Tham khảo phương pháp luận kết hợp giữa nghiên cứu vi sinh, mô hình hóa PopPK, mô phỏng Monte Carlo và can thiệp lâm sàng thực chứng. Phần phụ lục và phương pháp lựa chọn mô hình dược động học quần thể (Phụ lục 5, 6, 7, 8, 9, 10) là tài liệu mẫu mực về nghiên cứu định lượng nồng độ và PK/PD.
• Bác sĩ điều trị tại các khoa Hô hấp, Hồi sức tích cực, Cấp cứu: Trực tiếp sử dụng Lưu đồ phân tầng bệnh nhân và Bảng chế độ liều tối ưu hóa ceftazidim, imipenem theo mức độ thanh thải creatinin (Phụ lục 11, Bảng 3.23) để kê đơn chính xác, hiệu quả trong thực hành điều trị đợt cấp BPTNMT hàng ngày.
• Người làm công tác quản lý dược bệnh viện và hoạch định chính sách: Tham khảo quy trình 9 bước xây dựng lưu đồ điều trị đa ngành và mô hình hoạt động Dược lâm sàng tại buồng bệnh để triển khai Chương trình Quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship Program - ASP) tại các bệnh viện.

Câu hỏi thường gặp

1. Những yếu tố nguy cơ nào được luận án xác định để dự đoán khả năng nhiễm Pseudomonas aeruginosa ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT? Dựa trên phân tích tổng quan hệ thống và dữ liệu lâm sàng, các yếu tố nguy cơ chính gồm: Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên FEV1 < 35%; tiền sử sử dụng corticosteroid đường toàn thân; tiền sử sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó; đã từng phân lập được P. aeruginosa trước đây (OR = 23,1); và tiền sử nhập viện vì đợt cấp trong vòng 1 năm trước đó (OR = 1,65).

2. Mục tiêu PK/PD được thiết lập cho ceftazidim và imipenem trong luận án là gì? Chỉ số PK/PD được luận án lựa chọn là tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc tự do duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu (%fT > MIC). Mục tiêu diệt khuẩn tối ưu được xác định là 60% fT > MIC đối với ceftazidim và 40% fT > MIC đối với imipenem (ngoài ra luận án cũng khảo sát mục tiêu cao 100% fT > MIC).

3. Tại sao phương thức truyền tĩnh mạch kéo dài (3 giờ) lại vượt trội hơn truyền ngắn (0,5 giờ) đối với kháng sinh beta-lactam trong nghiên cứu này? Kháng sinh nhóm beta-lactam có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian (%fT > MIC). Ở những bệnh nhân đợt cấp BPTNMT nhiễm vi khuẩn có giá trị MIC cao hoặc sát điểm gãy nhạy cảm, truyền ngắn (0,5 giờ) khiến nồng độ đỉnh trong máu tăng cao nhưng sụt giảm nhanh chóng dưới ngưỡng MIC, dẫn đến xác suất đạt đích (PTA) thấp. Phương thức truyền kéo dài 3 giờ giúp duy trì nồng độ thuốc tự do ổn định trên ngưỡng MIC trong phần lớn khoảng đưa liều, từ đó tối ưu hóa hiệu quả diệt khuẩn mà không cần tăng tổng liều dùng hàng ngày.

4. Quy mô mẫu nghiên cứu ở 3 giai đoạn của luận án được phân bổ như thế nào?

• Mục tiêu 1 (Khảo sát thực trạng): Hồi cứu trên 814 hồ sơ bệnh án (với 750 mẫu xét nghiệm vi sinh).
• Mục tiêu 2 (Xây dựng lưu đồ và PK/PD): Tổng quan hệ thống từ 100 nghiên cứu và 14 hướng dẫn điều trị; thử nghiệm MIC trên 39 chủng vi khuẩn; nghiên cứu dược động học quần thể trên 50 bệnh nhân dùng ceftazidim và 44 bệnh nhân dùng imipenem.
• Mục tiêu 3 (Can thiệp lâm sàng): Nghiên cứu tiến cứu trên 66 bệnh nhân (43 bệnh nhân nhóm áp dụng lưu đồ can thiệp và 23 bệnh nhân nhóm chứng không áp dụng lưu đồ).

5. Hoạt động Dược lâm sàng đóng vai trò gì trong việc xây dựng và thực thi lưu đồ điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai? Dược sĩ lâm sàng tham gia vào toàn bộ chu trình 9 bước: thu thập và tổng quan y văn chứng cứ; phân tích mô hình dược động học và nồng độ thuốc; thiết kế lưu đồ phân tầng và bảng chế độ liều; tham gia đi buồng hội chẩn cùng bác sĩ để tư vấn lựa chọn kháng sinh và hiệu chỉnh liều theo chức năng thận; giám sát an toàn thuốc; đào tạo nhân viên y tế và đánh giá hiệu quả lâm sàng của lưu đồ.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Thu Minh đã giải quyết một vấn đề cấp thiết trong thực hành điều trị bệnh đường hô hấp thông qua việc chuẩn hóa sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai. Bằng phương pháp tiếp cận khoa học đa ngành – kết hợp tổng quan hệ thống, phân tích thực trạng vi sinh, mô hình hóa dược động học quần thể (PopPK) và mô phỏng PK/PD – tác giả đã xây dựng thành công lưu đồ điều trị kháng sinh có tính thực tiễn cao, kèm bảng liều tối ưu hóa theo chức năng thận và phương thức truyền kéo dài. Kết quả can thiệp lâm sàng đã chứng minh việc áp dụng lưu đồ nâng cao tỷ lệ điều trị khỏi/đỡ lên 93,0% và rút ngắn thời gian điều trị. Công trình khẳng định vai trò then chốt của hoạt động Dược lâm sàng trong việc nâng cao chất lượng điều trị và quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý tại các cơ sở khám chữa bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoàn toàn, sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường của phổi với các hạt bụi hoặc khí độc hại mà trong đó khói thuốc lá, thuốc lào đóng vai trò hàng đầu [24]. Đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải nhập viện, tàn phế, tử vong và tăng gánh nặng về kinh tế, y tế cho xã hội. Hơn 50% chi phí để điều trị BPTNMT được sử dụng để điều trị trong các đợt cấp [189]. Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc BPTNMT cao nhất trong khu vực Châu Á Thái Bình Dương (khoảng 6,7 %) và là nước đang phát triển nên hệ thống y tế chưa hỗ trợ để chăm sóc các trường hợp tàn tật nặng [222].

Bệnh nhân BPTNMT không thể lao động và người thân sẽ phải nghỉ làm để chăm sóc, trở thành gánh nặng lớn cho mỗi gia đình có người mắc BPTNMT và cho toàn xã hội [106]. Chi phí về thuốc trong một lần nhập viện do đợt cấp BPTNMT chiếm tỷ lệ cao nhất với 69,62%, trong đó phí thuốc kháng sinh chiếm đến 51,43% [12]. Trong đợt cấp BPTNMT có sự tăng tiết đờm mủ và 50-70% thường do bội nhiễm vi khuẩn. Do đó, điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT giúp cải thiện triệu chứng và bảo tồn chức năng phổi, phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân [209].

Tuy nhiên, tỷ lệ nuôi cấy ra căn nguyên gây bệnh từ bệnh phẩm đờm của bệnh nhân BPTNMT không cao, khoảng 19-61%, là một trong những nguyên nhân gây khó khăn trong việc chỉ định kháng sinh phù hợp cho bệnh nhân [45], [52], [139]. Điều trị kháng sinh không phù hợp có thể dẫn đến thất bại trong điều trị, làm nặng thêm tình trạng bệnh của bệnh nhân, gia tăng tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn và tăng chi phí điều trị. Mặc dù vậy, các hướng dẫn điều trị chưa khuyến cáo chi tiết về việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT. Áp dụng lưu đồ điều trị trong sử dụng kháng sinh đối với nhiễm khuẩn đường hô hấp ngoài 1 việc đạt được nhiều lợi ích trong việc kê đơn kháng sinh như giảm sử dụng kháng sinh phổ rộng, ngăn ngừa đề kháng thuốc, giảm thời gian và giá thành điều trị mà không làm tăng nguy cơ thất bại điều trị còn làm tăng nhận thức của bác sĩ đang không tuân thủ lưu đồ điều trị, làm thay đổi thực hành của bác sĩ, làm giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn, đặc biệt là ở các lưu đồ điều trị dựa trên dược động học và dược lực học của kháng sinh [99], [152], [175].

Nhiều nghiên cứu đã khẳng định hiệu quả dược sĩ lâm sàng trong tất cả các bước của việc xây dựng lưu đồ điều trị cũng như trong điều trị BPTNMT sẽ làm tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân, cải thiện hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [83], [209]. Trong việc quản lý sử dụng kháng sinh, sự tham gia của dược sĩ lâm sàng sẽ làm tăng tỷ lệ sử dụng kháng sinh hợp lý, giảm mức tiêu thụ kháng sinh, giảm tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn, giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân [86], [153], [180], đặc biệt trong xây dựng và áp dụng các lưu đồ điều trị kháng sinh [73], [85]. Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai là cơ sở hàng đầu trong cả nước điều trị các bệnh về hô hấp, trong đó tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán BPTNMT lúc ra viện chiếm 25,1%, đứng hàng đầu trong các bệnh lý về phổi [1]. Tuy nhiên, Trung tâm chưa có lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT theo căn nguyên gây bệnh, mức độ kháng kháng sinh và mức độ nặng của bệnh nhân tại trung tâm.

Để nâng cao vai trò của dược sĩ lâm sàng đồng thời mang lại hiệu quả tối ưu trong điều trị đợt cấp BPTNMT, giảm chi phí điều trị, giảm sự kháng thuốc, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai thông qua hoạt động dược lâm sàng” với các mục tiêu: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ 01/12/2017- 30/11/2018. Xây dựng lưu đồ điều trị kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Đánh giá hiệu quả áp dụng lưu đồ điều trị kháng sinh trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có yếu tố nguy cơ nhiễm P.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1. Định nghĩa Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh hô hấp phổ biến có thể phòng và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng khí, là hậu quả của những bất thường của đường thở và/hoặc phế nang thường do phơi nhiễm với các phân tử hoặc khí độc hại, trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố nguy cơ chính, ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây BPTNMT.

Các bệnh đồng mắc và đợt kịch phát làm nặng thêm tình trạng bệnh [24]. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Theo số liệu của Chiến lược toàn cầu về Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 2021 (GOLD), năm 2010 có 384 triệu trường hợp mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, chiếm 11,7% dân số toàn cầu. Hàng năm có 3 triệu trường hợp tử vong trên toàn cầu do BPTNMT, con số này được ước tính tăng lên trên 5,4 triệu trường hợp vào năm 2060 [106]. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do BPTNMT khác nhau theo từng khu vực.

Tại Mỹ, BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong thứ 4 sau các bệnh lý về tim mạch, ung thư và bệnh mạch máu não. Ước tính chi phí cả gián tiếp và trực tiếp cho BPTNMT tại Mỹ là 52,41 tỷ USD. Năm 2011, trên 2,7 triệu người được chẩn đoán BPTNMT, trong đó có 135.000 người tử vong. Ở châu Âu, chi phí trực tiếp dùng để điều trị BPTNMT hàng năm chiếm 6% trong tổng số ngân sách y tế [106].

Mặc dù, tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển nhưng 90% các trường hợp tử vong do BPTNMT lại ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Tại châu Á, một số nghiên cứu về dịch tễ học BPTNMT cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT chiếm khoảng 6,2% dân số khu vực này. Tại Hồng Kông, BPTNMT là nguyên nhân đứng thứ 3 gây tử vong do các bệnh về hô hấp [62]. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do BPTNMT cao thứ 3 trong khu vực châu Á, sau Trung Quốc và Ấn Độ [47], tuy nhiên các nghiên cứu dịch tễ về BPTNMT trong cộng đồng chưa được thực hiện rộng rãi và cập nhật thường xuyên.

Năm 2007, 3 một nghiên cứu dịch tễ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn quốc được Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự thực hiện trên 25.000 người từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc 48 tỉnh thành phố, đại diện cho dân số Việt Nam. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT chung của toàn quốc ở tất cả các lứa tuổi nghiên cứu là 2,2%, tỷ lệ mắc BPTNMT ở nam là 3,4 và nữ là 1,1% [35]. Tại Hà Nội, Ngô Quý Châu và cộng sự nghiên cứu dịch tễ học BPTNMT trong cộng đồng dân cư có độ tuổi từ 40 tuổi trở lên của thành phố Hà Nội thấy tỷ lệ mắc chung cho cả 2 giới là 2%, tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 3,4% và ở nữ là 0,7% [2]. Bệnh nhân BPTNMT chiếm khoảng 25% số giường trong các khoa hô hấp và trong phòng chăm sóc tích cực lúc nào cũng có bệnh nhân BPTNMT thở máy [16].

Chi phí về thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất trong tổng số chi phí một lần nhập viện do đợt cấp BPTNMT với 69,62%, chiếm tỷ trọng thứ 2 là chi phí cho thủ thuật với 16,9%, chi phí cho giường bệnh chiếm tỷ lệ thấp nhất với 0,79%. Trong chi phí thuốc, chi phí kháng sinh chiếm đến 51,43%, thuốc giãn phế quản chiếm 28,05%, corticosteroid 7,25%, phối hợp giãn phế quản và corticosteroid là 0,95% chi phí một đợt điều trị [12]. Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Chẩn đoán BPTNMT dựa theo các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân bao gồm ho, tăng tiết đờm, khó thở và tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, nguy cơ nghề nghiệp (bảng 1. Bệnh nhân có thể ho vài năm trước khi xuất hiện khó thở và thường không đi khám đến khi khó thở nhiều hơn.

Nên cân nhắc chẩn đoán sàng lọc BPTNMT ở tất cả bệnh nhân trên 40 tuổi có khó thở dai dẳng và tiến triển, có ho mạn tính kèm tiết đờm và những người không thường xuyên hoặc bất thường giảm hoạt động thể chất, đặc biệt là ở những người có tiếp xúc với môi trường có khói thuốc lá. Bên cạnh đó, cần đánh giá yếu tố gen, bao gồm thiếu hụt gen α-antitrypsin và nguy cơ nghề nghiệp vì 15% người mắc BPTNMT không hút thuốc lá [125]. Đặc điểm chấn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [125] Ho mạn tính Triệu chứng Tăng tiết đờm Khó thở Hút thuốc lá Tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ Thiếu hụt α-antitrypsin Nguy cơ nghề nghiệp Niêm mạc tím tái Lồng ngực hình thùng Tăng tần suất thở khi nghỉ Khám lâm sàng Thở nông Mím môi khi thở ra Sử dụng cơ bắp khi thở Xét nghiệm phục hồi phế quản X quang ngực Xét nghiệm cận lâm sàng Khí máu động mạch (không làm thường quy ở bệnh nhân không có đợt cấp) Đánh giá chức năng thông khí phổi bằng phế dung kế. Chẩn đoán xác định BPTNMT dựa trên tỷ lệ thể tích khí thở ra tối đa trong giây đầu tiên/dung tích sống gắng sức (FEV1/FVC), tỷ lệ này < 70% chỉ điểm thông khí bị tắc nghẽn.

Tuổi tác có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này, tuy nhiên hiện tại đây vẫn là tiêu chuẩn để xác định BPTNMT [125]. Kết quả hô hấp ký sau hít thuốc giãn phế quản được sử dụng để đánh giá chức năng phổi ở bệnh nhân BPTNMT. Sử dụng các chỉ số lưu lượng đỉnh thở ra là công cụ chẩn đoán không đầy đủ do độ đặc hiệu thấp và phụ thuộc nhiều vào sự gắng sức, tuy nhiên, lưu lượng đỉnh thở ra thấp phù hợp với biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân BPTNMT.