Tổng quan luận án

Bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) mạn tính là một trong những bệnh lý tim mạch phổ biến hàng đầu tại các quốc gia phát triển và đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng tại các quốc gia đang phát triển, bao gồm Việt Nam. Tại Bắc Mỹ, ước tính có trên 20 triệu người mắc bệnh động mạch vành với khoảng 50% có triệu chứng đau thắt ngực. Theo thống kê của Hội Tim mạch Hoa Kỳ, tại Mỹ có hơn 13,2 triệu người mắc bệnh động mạch vành, trong đó khoảng 7 triệu người thuộc thể bệnh động mạch vành mạn tính. Tại Việt Nam, số liệu điều tra năm 2009 của Viện Tim mạch Quốc gia (Bệnh viện Bạch Mai) cho thấy bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành chiếm khoảng 9% tổng số bệnh nhân nội trú. Báo cáo năm 2016 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chỉ ra rằng bệnh lý tim mạch chiếm 31% tổng số ca tử vong tại Việt Nam, trong đó hơn 50% bắt nguồn từ bệnh lý động mạch vành. Biến chứng suy tim và các rối loạn nhịp tim nguy hiểm là nguyên nhân tử vong chủ yếu ở nhóm bệnh nhân này.

N-terminal pro-B type natriuretic peptide (NT-proBNP) là peptide bài niệu được giải phóng khi tế bào cơ tim bị căng giãn quá mức hoặc thiếu máu nuôi dưỡng. Đồng thời, sự suy giảm biến thiên nhịp tim (BTNT) phản ánh tình trạng mất cân bằng hệ thần kinh tự chủ (tăng hoạt tính giao cảm và suy giảm hoạt tính phó giao cảm), tạo điều kiện khởi phát các rối loạn nhịp tim phức tạp. Mặc dù vai trò độc lập của từng yếu tố đã được ghi nhận, mối liên hệ tương hỗ giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim, cũng như sự biến đổi động học của các chỉ số này sau phác đồ điều trị nội trú ngắn hạn ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim tại Việt Nam vẫn là khoảng trống nghiên cứu cần được làm rõ.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đoàn Thịnh Trường, thực hiện tại Học viện Quân y năm 2022 (chuyên ngành Nội khoa, mã số 9720107), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh và PGS. Lương Công Thức, được tiến hành nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Khảo sát sự biến đổi nồng độ NT-proBNP huyết tương và biến thiên nhịp tim, rối loạn nhịp tim trên Holter điện tâm đồ 24 giờ ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trước và sau điều trị nội trú 7 ngày.
  2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp ở bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim.

Đối tượng nghiên cứu gồm 136 bệnh nhân được chẩn đoán xác định BTTMCB mạn tính có suy tim, điều trị nội trú tại Khoa Nội Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103 và Khoa Nội - Bệnh viện Tim Hà Nội trong thời gian từ tháng 4 năm 2015 đến tháng 1 năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến dấu ấn sinh học NT-proBNP, biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân bệnh động mạch vành và suy tim:

  • Các nghiên cứu trong nước:

    • Hoàng Anh Tiến và cộng sự (2006) ghi nhận sự sụt giảm nồng độ NT-proBNP huyết tương có ý nghĩa thống kê sau điều trị nội khoa đợt cấp của suy tim mạn tính.
    • Vũ Hoàn Vũ và cộng sự (2009) xác định giá trị chẩn đoán suy tim của NT-proBNP tương đương với BNP, đồng thời chỉ ra nồng độ NT-proBNP tương quan thuận với phân độ suy tim theo NYHA.
    • Nguyễn Thu Dung và cộng sự (2009) chứng minh mối tương quan thuận giữa nồng độ NT-proBNP với các giai đoạn tiến triển suy tim theo phân loại của Hội Tim mạch Hoa Kỳ / Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA).
    • Lê Xuân Túy và cộng sự (2017) nghiên cứu động học NT-proBNP trước và sau can thiệp động mạch vành qua da, khẳng định việc tăng nồng độ chất này sau can thiệp gắn liền với tiên lượng xấu.
    • Phạm Mạnh Hùng và cộng sự (2019) mô tả các giai đoạn tiến triển lâm sàng của bệnh động mạch vành từ mảng xơ vữa ổn định đến biến cố cấp tính.

  • Các nghiên cứu quốc tế:

    • Về dấu ấn sinh học peptide bài niệu: Sutoh (1988) lần đầu phát hiện BNP từ mô não lợn. Weber M. và Hamm C. (2006) làm rõ cấu trúc phân tử tiền chất proBNP1-108 và cơ chế phân tách thành NT-proBNP1-76 và BNP1-32. Ndrepepa G. và cộng sự khảo sát 879 bệnh nhân chụp mạch vành, ghi nhận nồng độ trung vị của NT-proBNP ở nhóm hẹp động mạch vành > 50% cao hơn nhóm chứng (475 pg/ml so với 117 pg/ml, p < 0,001). Một số công trình khác xác định nồng độ NT-proBNP trung vị ở bệnh nhân bệnh mạch vành mạn là 169 pg/ml (Kragelund), 131 pg/ml (thử nghiệm CREDO), 127 pg/ml ở nam và 196 pg/ml ở nữ (thử nghiệm PEACE). Theo dõi 1552 bệnh nhân trong 3,6 năm cho thấy điểm cắt NT-proBNP > 720 pg/ml làm tăng nguy cơ tử vong lên 5,2 lần (OR = 5,2; p < 0,001; độ nhạy và độ đặc hiệu cùng đạt 71,3%).
    • Về rối loạn nhịp tim và tử vong trong suy tim: Levine Y. và cộng sự (2014) trên 161 bệnh nhân có giá trị NT-proBNP và 403 bệnh nhân có giá trị BNP tại thời điểm cấy máy khử rung tự động (ICD) chứng minh nồng độ cao các peptide này là yếu tố dự báo độc lập đối với loạn nhịp nhanh thất. Chakko S. và cộng sự phân tích dữ liệu Holter trên 1989 bệnh nhân suy tim mạn, nhận thấy tần suất rối loạn nhịp tăng tỷ lệ thuận với mức độ suy giảm chức năng thất trái. Thử nghiệm MERIT-HF ghi nhận tỷ lệ đột tử ở bệnh nhân suy tim NYHA II là 64%, NYHA III là 59% và NYHA IV là 33%. Nghiên cứu CONSENSUS ghi nhận tỷ lệ tử vong 1 năm ở suy tim độ IV lên tới 52%, trong đó 50 - 60% tử vong do đột tử liên quan đến nhịp nhanh thất thoái biến thành rung thất.
    • Về biến thiên nhịp tim: Hansworth R. (1995) phân tích các phản xạ thụ thể áp lực và hóa học ảnh hưởng đến cân bằng thần kinh tự chủ. Van Boven và cộng sự (1998) khảo sát 263 bệnh nhân BTTMCB mạn tính nhận thấy giảm BTNT liên quan đến các biến cố lâm sàng bất lợi. Pivatelli F. và cộng sự (2012) trên 77 bệnh nhân chụp mạch vành xác định các chỉ số SDNN, rMSSD, pNN50, HF giảm có ý nghĩa ở nhóm có tổn thương mạch vành. Nghiên cứu ARIC theo dõi dọc 2252 đối tượng trong 3 năm khẳng định giảm BTNT là yếu tố dự báo độc lập cho sự xuất hiện mới của bệnh mạch vành. Wennerblom B. và cộng sự (2000) ghi nhận sự cải thiện đáng kể các thông số BTNT miền thời gian ở 48 bệnh nhân đau thắt ngực sau 6 tháng can thiệp tái tưới máu mạch vành.

Khoảng trống học thuật mà luận án tập trung giải quyết là xác lập bức tranh tổng thể về mối liên quan định lượng giữa nồng độ NT-proBNP với các chỉ số Holter điện tâm đồ 24 giờ (cả rối loạn nhịp thất theo phân loại Lown và các thông số BTNT miền thời gian, miền tần số) trên nhóm bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim tại Việt Nam, đồng thời theo dõi sự biến chuyển đồng thời của các thông số này sau 7 ngày điều trị nội trú.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh lý bệnh

  • Cơ chế xơ vữa động mạch và thiếu máu cơ tim: Dựa trên mô hình của Stary H. và cộng sự (1995), quá trình xơ vữa khởi đầu từ rối loạn chức năng tế bào nội mạc, lắng đọng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), thâm nhiễm đại thực bào tạo tế bào bọt và hình thành vỏ xơ bao quanh lõi lipid. Khi lòng mạch hẹp trên 70%, dòng máu tưới máu cơ tim giảm sút, buộc tế bào cơ tim chuyển sang chuyển hóa yếm khí, giải phóng lactate dehydrogenase (LDH) và adenosin kích thích đầu mút thần kinh gây đau thắt ngực.
  • Sinh lý bệnh suy tim do BTTMCB mạn: Tình trạng thiếu máu kéo dài hoặc nhồi máu cơ tim gây hoại tử tế bào, tạo mô sẹo mỏng, dẫn đến quá trình tái cấu trúc thất trái (giãn thể tích cuối tâm trương, phì đại cơ tim bù trừ, xơ hóa và suy giảm chức năng co bóp). Hiện tượng đông miên (myocardial hibernation) và choáng váng cơ tim (myocardial stunning) làm suy giảm chức năng co bóp thất trái và gây hở van hai lá thứ phát do thay đổi hình học buồng tim.
  • Sinh tổng hợp và chuyển hóa NT-proBNP: Dưới tác động của sức căng thành thất và thiếu oxy cơ tim, gen mã hóa BNP trên nhiễm sắc thể số 1 được hoạt hóa tổng hợp pre-proBNP1-134, chuyển thành proBNP1-108. Các enzyme furin và corin cắt phân tử này thành BNP1-32 (có hoạt tính sinh học) và NT-proBNP1-76 (không có hoạt tính sinh học).
Đặc điểm BNP NT-proBNP
Số lượng acid amin 32 76
Trọng lượng phân tử (kDa) 3,5 8,5
Thời gian bán hủy 22 phút 60 - 120 phút
Tính ổn định mẫu huyết tương 6 giờ 72 giờ
Cơ chế thanh thải chính Endopeptidase trung tính và thụ thể NPR-C Đào thải qua thận
Tương quan với độ lọc cầu thận Mức độ trung bình Mức độ mạnh
Tác dụng sinh học Thải natri, lợi niệu, giãn mạch, ức chế RAAS Không có hoạt tính sinh học
Giới hạn đo lâm sàng (pg/ml) 0 - 5.000 0 - 35.000
  • Cơ sở biến thiên nhịp tim và rối loạn nhịp tim: Sự mất cân bằng hệ thần kinh tự chủ (tăng giao cảm, giảm phó giao cảm) làm tăng tính tự động, tạo hoạt động nảy cò (triggered activity) và hình thành vòng vào lại (reentry) trên nền cơ tim thiếu máu không đồng nhất. Các chỉ số BTNT được phân tích qua hai phương pháp:
    • Miền thời gian: SDNN (độ lệch chuẩn tất cả khoảng R-R bình thường trong 24 giờ, giảm khi < 50 ms), SDNNi (trung bình độ lệch chuẩn khoảng R-R trong các đoạn 5 phút, giảm khi < 30 ms), SDANNi (độ lệch chuẩn của trung bình các khoảng R-R trong các đoạn 5 phút), rMSSD (căn bậc hai trung bình bình phương hiệu số các khoảng R-R kế tiếp, giảm khi < 15 ms), pNN50 (tỷ lệ phần trăm các khoảng R-R kế tiếp khác nhau > 50 ms, giảm khi < 0,75%).
    • Miền tần số: TP (tổng công suất phổ, 0 - 0,4 Hz), HF (dải tần số cao 0,15 - 0,4 Hz, phản ánh hoạt tính phó giao cảm theo nhịp thở), LF (dải tần số thấp 0,04 - < 0,15 Hz, phản ánh hoạt tính cả giao cảm và phó giao cảm, đặc trưng cho phản xạ thụ thể áp lực), VLF (dải tần số rất thấp 0,0033 - < 0,04 Hz), ULF (dải tần số cực thấp 0 - < 0,0033 Hz), tỷ số LF/HF (đánh giá cân bằng giao cảm/phó giao cảm).

Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại áp dụng

  1. Chẩn đoán BTTMCB mạn tính: Theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC 2013), gồm đau ngực lâm sàng, biến đổi điện tâm đồ/nghiệm pháp gắng sức và tiêu chuẩn vàng là chụp động mạch vành qua da phát hiện hẹp $\ge 50%$ đường kính của ít nhất 1 nhánh chính.
  2. Phân độ đau ngực: Theo Hội Tim mạch Canada (CCS) chia 4 độ (I đến IV).
  3. Chẩn đoán suy tim: Theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC 2012), kết hợp triệu chứng lâm sàng và siêu âm tim (EF $\le 40%$ hoặc EF > 40% kèm bệnh cấu trúc tim/rối loạn chức năng tâm trương).
  4. Phân độ và giai đoạn suy tim: Phân độ chức năng theo NYHA (độ I đến IV); phân giai đoạn theo ACC/AHA 2005 (giai đoạn A, B, C, D).
  5. Phân loại rối loạn nhịp thất: Đánh giá trên Holter điện tâm đồ 24 giờ theo thang phân loại Lown.
  6. Phân loại thể trạng và tăng huyết áp: Phân loại BMI theo tiêu chuẩn WHO dành cho người Châu Á; phân độ tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam (VNHA 2015).

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang có so sánh trước và sau điều trị nội trú 7 ngày.
  • Tiêu chuẩn chọn mẫu: 136 bệnh nhân thỏa mãn đồng thời tiêu chuẩn chẩn đoán BTTMCB mạn tính (có kết quả chụp mạch vành hẹp $\ge 50%$) và tiêu chuẩn suy tim theo ESC.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Hội chứng động mạch vành cấp, suy tim cấp mất bù, bệnh van tim thực thể, bệnh tim bẩm sinh, bệnh toàn thân cấp tính nặng, suy gan, suy thận nặng, tình trạng thiếu máu, nhiễm trùng, đang sử dụng các thuốc chống loạn nhịp tim (Digoxin, Dopamin, Dobutamin), hồ sơ không đầy đủ hoặc bệnh nhân không đồng ý tham gia.
  • Phương tiện nghiên cứu:
    • Hệ thống máy xét nghiệm miễn dịch điện hóa huỳnh quang (ECLIA) Roche Elecsys 2010 định lượng NT-proBNP huyết tương.
    • Hệ thống máy chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) của hãng Philips.
    • Hệ thống ghi Holter điện tâm đồ 24 giờ của hãng Rozinn (Hoa Kỳ).
    • Máy siêu âm tim Doppler màu Philips.
    • Máy điện tâm đồ 12 chuyển đạo NIHON KOHDEN – Cardiofax S.
  • Quy trình can thiệp và theo dõi: Bệnh nhân được điều trị nội khoa tối ưu theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam (bao gồm các nhóm thuốc ức chế men chuyển/ức chế thụ thể/ARNI Sacubitril-Valsartan, chẹn beta giao cảm, kháng aldosterone, lợi tiểu, Ivabradine, nitrate) kết hợp can thiệp động mạch vành qua da (PCI) khi có chỉ định phù hợp; không có bệnh nhân nào phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành (CABG). Đánh giá lại lâm sàng, nồng độ NT-proBNP và Holter điện tâm đồ 24 giờ sau 7 ngày điều trị.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày cơ sở lý luận về giải phẫu, sinh lý bệnh mảng xơ vữa động mạch vành theo Stary H. (1995) và diễn biến lâm sàng theo Phạm Mạnh Hùng (2019). Tác giả phân tích cơ chế suy tim sau thiếu máu cơ tim qua hiện tượng tái cấu trúc thất trái, mất đồng bộ tâm thất và rối loạn chức năng nội mạc. Luận án phân tích cấu trúc pro-BNP, quá trình phân cắt sinh học và so sánh đặc tính dược động học giữa BNP và NT-proBNP theo Weber M. (2006). Đồng thời, chương 1 tổng quan toàn diện về sinh lý học thần kinh tự chủ chi phối tim mạch, vai trò các phản xạ thụ thể áp lực và hóa học theo Hansworth R. (1995), các định nghĩa chuẩn hóa của chỉ số BTNT theo thời gian (SDNN, SDNNi, SDANN, rMSSD, pNN50) và phân tích phổ tần số (TP, VLF, LF, HF, ULF, LF/HF). Tác giả tổng hợp 4 công trình trong nước và hơn 30 công trình quốc tế tiêu biểu, khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa peptide bài niệu, biến thiên nhịp tim và nguy cơ loạn nhịp thất/đột tử ở bệnh nhân bệnh mạch vành có suy tim.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu thuận tiện gồm 136 bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim tại Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Tim Hà Nội (4/2015 - 1/2021). Tác giả trình bày tường minh tiêu chuẩn lựa chọn theo ESC 2013 (100% bệnh nhân có chụp mạch vành tổn thương $\ge 50%$) và tiêu chuẩn suy tim theo ESC 2012. Quy trình thu thập dữ liệu gồm khám lâm sàng, đo nhân trắc (BMI theo chuẩn châu Á), xét nghiệm sinh hóa máu toàn diện, định lượng NT-proBNP bằng máy Roche Elecsys 2010 (công nghệ ECLIA), ghi điện tâm đồ 12 đạo trình, siêu âm tim màu Philips (đo Dd, Ds, EF), chụp mạch vành qua da Philips DSA và theo dõi liên tục bằng Holter điện tâm đồ 24 giờ Rozinn. Thiết kế nghiên cứu tiến cứu so sánh trước và sau can thiệp điều trị 7 ngày được chuẩn hóa bằng bệnh án nghiên cứu thống nhất và tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Hệ thống kết quả được trình bày qua 32 bảng và 6 biểu đồ, phản ánh các phát hiện chính:

  • Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Tỷ lệ phân bố theo tuổi, giới tính, tiền sử bệnh lý và các yếu tố nguy cơ tim mạch chính (tăng huyết áp theo tiêu chuẩn VNHA 2015, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, thừa cân/béo phì theo phân loại BMI châu Á).
  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu: Phân bố mức độ đau ngực theo thang điểm CCS (từ độ I đến IV), phân độ suy tim theo NYHA (độ I đến IV), hình ảnh biến đổi ST-T trên điện tâm đồ, kích thước buồng tim (đường kính thất trái cuối tâm trương Dd, cuối tâm thu Ds), phân suất tống máu thất trái (EF) trên siêu âm tim và số lượng nhánh động mạch vành bị tổn thương trên phim chụp mạch cản quang.
  • Biến đổi nồng độ NT-proBNP và các thông số Holter 24 giờ sau 7 ngày điều trị:
    • Nồng độ NT-proBNP huyết tương có sự suy giảm rõ rệt và có ý nghĩa thống kê giữa thời điểm trước và sau 7 ngày điều trị trên toàn bộ mẫu nghiên cứu cũng như khi phân tích theo nhóm tuổi và giới tính.
    • Tần số xuất hiện các rối loạn nhịp tim, đặc biệt là rối loạn nhịp thất phân loại theo thang Lown (số lượng ngoại tâm thu thất, ngoại tâm thu đi thành chùm, nhịp đôi, nhịp ba, nhịp nhanh thất) có xu hướng giảm sau điều trị.
    • Các chỉ số biến thiên nhịp tim miền thời gian (SDNN, SDNNi, SDANN, rMSSD, pNN50) và miền tần số (TP, LF, HF, VLF) ghi nhận sự cải thiện có ý nghĩa thống kê sau 7 ngày điều trị; mức độ cải thiện khác biệt rõ rệt giữa các phân nhóm theo phân suất tống máu (EF $\le 50%$ so với EF > 50%) và số lượng thân động mạch vành bị hẹp.
  • Tương quan và liên quan của nồng độ NT-proBNP:
    • Nồng độ NT-proBNP huyết tương tương quan thuận với tuổi, đường kính thất trái thì tâm trương (Dd), mức độ suy tim theo NYHA và số lượng ngoại tâm thu thất trên Holter 24 giờ.
    • Nồng độ NT-proBNP tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái (EF) và các chỉ số biến thiên nhịp tim (SDNN, rMSSD, pNN50, TP, HF).
    • Xác định được các điểm cắt (cut-off) có giá trị của nồng độ NT-proBNP trước và sau điều trị trong việc dự báo sự xuất hiện của các rối loạn nhịp tim có ý nghĩa lâm sàng.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả luận giải các cơ chế sinh học dẫn đến sự tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với mức độ suy tim và gánh nặng rối loạn nhịp tim:

  • Thiếu máu cơ tim mạn tính kết hợp với tăng áp lực buồng thất kích thích trực tiếp sự phiên mã gen tổng hợp peptide bài niệu, đồng thời thúc đẩy quá trình tái cấu trúc thất trái, tạo nền tảng cơ học và điện học cho sự xuất hiện của ngoại tâm thu thất phức tạp.
  • Sự sụt giảm các chỉ số BTNT (đặc biệt là SDNN và rMSSD) phản ánh tình trạng ức chế hoạt tính phó giao cảm và ưu thế tuyệt đối của trương lực giao cảm, làm giảm ngưỡng rung thất và tăng tính kích thích cơ tim.
  • Sự suy giảm đồng thời của nồng độ NT-proBNP huyết tương và sự phục hồi một phần các thông số BTNT sau 7 ngày điều trị nội khoa/tái tưới máu chứng minh hiệu quả của việc giảm tải thất trái, cải thiện tưới máu cơ tim và lập lại cân bằng thần kinh tự chủ tim mạch trong giai đoạn điều trị nội trú.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại những đóng góp mới về mặt khoa học lý luận và thực tiễn lâm sàng trong chuyên ngành Nội khoa Tim mạch:

  1. Đóng góp về mặt học thuật và lý luận: Cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng đồng bộ trên bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim tại Việt Nam. Luận án đã chứng minh bằng số liệu thực nghiệm mối tương quan mật thiết giữa nồng độ dấu ấn sinh học NT-proBNP với tình trạng mất cân bằng thần kinh tự chủ (đo bằng các thông số biến thiên nhịp tim) và mức độ nặng của rối loạn nhịp thất (phân loại theo Lown).
  2. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:
    • Chứng minh xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết tương không chỉ có giá trị chẩn đoán và theo dõi mức độ suy tim mà còn là chỉ dấu gián tiếp cảnh báo nguy cơ xuất hiện các rối loạn nhịp thất phức tạp và tình trạng suy giảm nghiêm trọng biến thiên nhịp tim.
    • Xác lập giá trị của việc theo dõi động học NT-proBNP và ghi Holter điện tâm đồ 24 giờ trước - sau 7 ngày điều trị như một công cụ đánh giá đáp ứng điều trị nội trú ngắn hạn, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng tối ưu hóa phác đồ dùng thuốc (chẹn beta, ức chế men chuyển, kháng aldosterone) và chỉ định can thiệp tái tưới máu kịp thời.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:
    • Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 136 bệnh nhân được thu thập theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện tại hai trung tâm tim mạch lớn ở miền Bắc (Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện Tim Hà Nội), chưa đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim trên toàn quốc.
    • Thời gian theo dõi đánh giá sự biến đổi sau điều trị tương đối ngắn (7 ngày nội trú), chưa theo dõi dọc dài hạn (6 tháng, 1 năm hoặc nhiều năm) để đánh giá tỷ lệ tái nhập viện, biến cố tim mạch nặng (MACE) và tử vong do mọi nguyên nhân hoặc đột tử do rối loạn nhịp.
    • Nghiên cứu chưa phân tích sâu tác động riêng biệt của từng biện pháp điều trị tái tưới máu (đặt stent can thiệp qua da) so sánh đối đầu với điều trị nội khoa đơn thuần lên sự phục hồi của biến thiên nhịp tim.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và theo dõi thuần tập tiến cứu trong thời gian dài (12 - 36 tháng) nhằm xác định giá trị tiên lượng tử vong và đột tử của các điểm cắt NT-proBNP kết hợp chỉ số BTNT.
    • Đánh giá sự thay đổi của các thông số biến thiên nhịp tim và NT-proBNP dưới tác động của các nhóm thuốc điều trị suy tim thế hệ mới (như thuốc ức chế SGLT2, ARNI Sacubitril/Valsartan) trên bệnh nhân BTTMCB mạn tính.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Nội khoa: Cung cấp cơ sở thực chứng để kết hợp định lượng NT-proBNP với thăm dò điện sinh lý không xâm lấn (Holter ĐTĐ 24 giờ) trong phân tầng nguy cơ rối loạn nhịp và theo dõi hiệu quả điều trị ở bệnh nhân bệnh mạch vành mạn kèm suy tim.
  • Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Nội khoa - Tim mạch: Cung cấp khung phương pháp luận chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu tiến cứu kết hợp giữa dấu ấn sinh học phân tử, chẩn đoán hình ảnh (siêu âm Doppler tim, chụp mạch DSA) và thăm dò chức năng điện học tim mạch (biến thiên nhịp tim miền thời gian và miền tần số).
  • Các nhà quản lý y tế và xây dựng phác đồ: Cung cấp thêm dữ liệu khoa học ủng hộ việc ứng dụng rộng rãi xét nghiệm NT-proBNP và đo Holter điện tâm đồ 24 giờ định kỳ trong quy trình quản lý bệnh nhân ngoại trú và nội trú mắc hội chứng mạch vành mạn tính có suy tim.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn vàng để xác định bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính trong luận án là gì? Tiêu chuẩn vàng được áp dụng bắt buộc cho 100% (136/136) bệnh nhân tham gia nghiên cứu là kết quả chụp động mạch vành qua da cho thấy hình ảnh hẹp $\ge 50%$ đường kính của ít nhất một nhánh chính của động mạch vành, kết hợp với triệu chứng lâm sàng đau thắt ngực và biến đổi điện tâm đồ/nghiệm pháp gắng sức theo tiêu chuẩn của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC 2013).

2. Điểm khác biệt cơ bản về mặt dược động học giữa BNP và NT-proBNP là gì? BNP có 32 acid amin, thời gian bán hủy ngắn (22 phút), tính ổn định trong mẫu máu khoảng 6 giờ và được thanh thải chủ yếu qua endopeptidase trung tính và thụ thể NPR-C. Trong khi đó, NT-proBNP gồm 76 acid amin, không có hoạt tính sinh học, thời gian bán hủy dài hơn (60 - 120 phút), ổn định trong huyết tương tới 72 giờ, đào thải chủ yếu qua thận và tương quan rất mạnh với mức lọc cầu thận.

3. Các chỉ số biến thiên nhịp tim (BTNT) chính được khảo sát trên Holter 24 giờ gồm những gì và ngưỡng giá trị giảm được định nghĩa như thế nào? Các chỉ số miền thời gian gồm: SDNN (giảm khi < 50 ms), SDNNi (giảm khi < 30 ms), SDANNi, rMSSD (giảm khi < 15 ms) và pNN50 (giảm khi < 0,75%). Các chỉ số miền tần số gồm tổng công suất phổ TP (0 - 0,4 Hz), dải tần số cao HF (0,15 - 0,4 Hz, phản ánh phó giao cảm), dải tần số thấp LF (0,04 - < 0,15 Hz, phản ánh giao cảm và thụ thể áp lực), VLF, ULF và tỷ số cân bằng thần kinh tự chủ LF/HF.

4. Luận án ghi nhận mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với các thông số huyết động và cấu trúc tim mạch như thế nào? Nồng độ NT-proBNP huyết tương tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với phân độ suy tim NYHA, đường kính thất trái cuối tâm trương (Dd) và số lượng ngoại tâm thu thất trên Holter ĐTĐ. Ngược lại, nồng độ NT-proBNP tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái (EF) và các chỉ số biến thiên nhịp tim (SDNN, rMSSD, pNN50, TP, HF).

5. Sau 7 ngày điều trị nội trú, các chỉ số nghiên cứu biến đổi theo chiều hướng nào? Sau 7 ngày điều trị nội trú theo phác đồ chuẩn kết hợp can thiệp mạch vành qua da khi có chỉ định, nồng độ NT-proBNP huyết tương giảm có ý nghĩa thống kê, tần suất các rối loạn nhịp thất phức tạp theo phân loại Lown giảm xuống và các chỉ số biến thiên nhịp tim (cả miền thời gian và miền tần số) đều ghi nhận sự phục hồi và cải thiện rõ rệt so với thời điểm nhập viện.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Đoàn Thịnh Trường đã hoàn thành hai mục tiêu nghiên cứu trên 136 bệnh nhân BTTMCB mạn tính có suy tim, khẳng định mối liên quan mật thiết giữa sự gia tăng nồng độ NT-proBNP huyết tương với mức độ nặng của suy tim, sự suy giảm các chỉ số biến thiên nhịp tim và sự gia tăng gánh nặng rối loạn nhịp thất. Phác đồ điều trị nội trú 7 ngày giúp làm giảm rõ rệt nồng độ NT-proBNP, giảm tần suất rối loạn nhịp và cải thiện đáng kể các thông số biến thiên nhịp tim. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học quan trọng cho việc ứng dụng đồng thời dấu ấn sinh học NT-proBNP và Holter điện tâm đồ 24 giờ trong chẩn đoán, phân tầng nguy cơ loạn nhịp và đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính có suy tim.