Tổng quan luận án
Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) và ung thư buồng trứng (UTBT) là hai bệnh lý ác tính phổ biến trong nhóm ung thư phụ khoa ở nữ giới. Trong cơ cấu mô bệnh học, ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tỷ lệ ưu thế tuyệt đối (khoảng 80% đối với nội mạc tử cung và 85% đối với buồng trứng). Theo thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) và Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2018, UTNMTC ghi nhận 382.069 ca mắc mới (8,4/100.000 dân) và 89.929 ca tử vong; tại Việt Nam có 4.156 ca mắc mới với tỷ lệ chuẩn theo tuổi là 2,5/100.000 dân. Đồng thời, UTBT ghi nhận 295.414 ca mắc mới trên toàn cầu (tử vong 184.799 ca); tại Việt Nam có 1.500 ca mắc mới và 856 ca tử vong.
Về mặt giải phẫu bệnh, theo bảng phân loại của TCYTTG năm 2014, cấu trúc mô u của UTBM nội mạc tử cung và buồng trứng đều có các dạng sắp xếp tương tự nhau như cấu trúc nhú, đặc hoặc nang. Cả hai vị trí đều tồn tại 4 typ mô bệnh học trùng lặp về đặc điểm vi thể bao gồm: typ thanh dịch, typ dạng nội mạc, typ chế nhầy và typ tế bào sáng. Khi tổn thương ác tính xuất hiện đồng thời ở cả hai cơ quan hoặc tổn thương kém biệt hóa, việc xác định nguồn gốc u nguyên phát và phân định typ mô bệnh học gặp nhiều khó khăn nếu chỉ quan sát hình thái học trên lát cắt nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE) hoặc Periodic acid–Schiff (PAS) thông thường. Thực tế tại Việt Nam, các cơ sở giải phẫu bệnh chủ yếu dựa vào kinh nghiệm đại thể và hình thái vi thể thường quy, chưa có công trình nào nghiên cứu một cách hệ thống và đồng thời về sự bộc lộ của tập hợp các dấu ấn hóa mô miễn dịch (HMMD) trên cả hai loại ung thư này.
Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Khánh Dương với đề tài "Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng" thuộc chuyên ngành Giải phẫu bệnh và pháp y (mã số: 62.05), thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Lê Đình Roanh và TS. Lưu Thị Hồng tại Trường Đại học Y Hà Nội, được triển khai nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên với 2 mục tiêu cụ thể:
- Nhận xét đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng theo phân loại của TCYTTG năm 2014.
- Tìm hiểu mối liên quan tần suất bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch theo typ mô bệnh học, phân tích mối liên quan giữa typ mô bệnh học với độ mô học và giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng: 202 bệnh nhân, gồm 107 bệnh nhân UTBM nội mạc tử cung nguyên phát sau phẫu thuật cắt tử cung hoàn toàn (kèm vòi tử cung, hạch chậu hai bên) và 95 bệnh nhân UTBM buồng trứng nguyên phát sau phẫu thuật cắt toàn bộ buồng trứng chứa u kèm mạc nối lớn.
- Không gian thực hiện: Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Thời gian nghiên cứu: Dữ liệu thu thập từ tháng 10/2013 đến tháng 10/2018.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu, dịch tễ học, cơ chế sinh bệnh học phân tử, các hệ thống phân loại mô bệnh học và giá trị của các dấu ấn hóa mô miễn dịch đối với ung thư nội mạc tử cung và ung thư buồng trứng:
- Về dịch tễ học và ung thư nội mạc tử cung: Dẫn chứng các số liệu từ IARC (2002, 2018), SEER, Jemal A., Siegel R.L. (2019), Ferlay J. (2012), Creasman W.T. và Sorosky J. (2012). Tại Việt Nam, dữ liệu ghi nhận quần thể ung thư (GNQTUT) tại Hà Nội (1988, 1995-1996) và TP. Hồ Chí Minh (1997) cho thấy tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi lần lượt là 1,3 và 3,1/100.000 dân. Các nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng của Đào Thị Hợp (1986), Chu Hoàng Hạnh (2005), Phạm Thị Loan (2006) và nghiên cứu mô bệnh học của Lê Văn Phúc (2010) đã bước đầu khảo sát bệnh lý này.
- Về dịch tễ học và ung thư buồng trứng: Trích dẫn các công trình dịch tễ quốc tế của Torre L.A. (2018), Coburn S.B. (2017), Holschneider C.H. (2000), Prat J. (2012). Ở Việt Nam, thống kê của Bệnh viện K (1991-1999) ghi nhận tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,8 và 4,4/100.000 dân; nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức (2001-2004) tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế, Cần Thơ) ghi nhận tỷ lệ từ 1,2 đến 6,5/100.000 dân. Các tác giả trong nước như Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Huỳnh Thị Thu Thủy (2002), Lý Thị Bạch Như (2004), Đào Châu Kha (2006), Vũ Bá Quyết (2011), Lê Quang Vinh, Lê Trung Thọ (2008) đã công bố các nghiên cứu về lâm sàng, hình thái học hoặc hóa mô miễn dịch đơn lẻ.
- Về cơ chế bệnh sinh và phân loại phân tử:
- Ung thư nội mạc tử cung: Hệ thống phân loại Bokhman chia thành Loại I (phụ thuộc estrogen, liên quan quá sản nội mạc không điển hình - EIN, mang đột biến PTEN chiếm tới 83%, đột biến KRAS 10-30%, β-catenin/CTNNB1 25-38%, mất ổn định vi vệ tinh MSI khoảng 20%) và Loại II (không phụ thuộc estrogen, phát triển từ tổn thương ung thư nội biểu mô thanh dịch - EIC hoặc loạn sản tuyến nội mạc - EGD, đặc trưng bởi đột biến p53 chiếm 75-100% và mất ổn định nhiễm sắc thể).
- Ung thư buồng trứng: Thuyết phân loại Loại I và Loại II của Kurman và Shih (2016) chia thành ba con đường phát sinh: Con đường I từ nang vùi ống Müllerian (MIC) tạo thành u giáp biên và UTBM thanh dịch độ thấp, u nhầy; Con đường II từ lạc nội mạc tử cung dẫn đến UTBM dạng nội mạc và tế bào sáng; Con đường III xuất phát từ biểu mô niêm mạc vòi tử cung (đặc biệt vùng loa vòi) chịu tổn thương DNA và đột biến TP53 dẫn tới UTBM thanh dịch độ cao.
- Lịch sử phân loại mô học: Điểm lại từ các mốc của Cullen (1900), Gusberg (1947), Santesson và FIGO (1961), Morgagni (1769), Waldeyer (1870), Schiller (1939) đến các bảng phân loại của TCYTTG năm 1973, 1975, 1993, 2003 và bản cập nhật năm 2014.
Vị trí của luận án: Luận án là công trình tổng thể đầu tiên tại Việt Nam áp dụng bảng phân loại TCYTTG 2014 để phân tích đối chiếu song song đặc điểm mô bệnh học và xây dựng hồ sơ bộc lộ của 13 dấu ấn miễn dịch (ER, PR, CK7, CK20, CEA, EMA, p53, Ki-67, MUC1, MUC2, MUC5AC, WT1, HNF1-β) trên hai nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung và buồng trứng.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại
- Phân loại mô bệnh học: Áp dụng hệ thống phân loại của TCYTTG năm 2014 cho khối u biểu mô nội mạc tử cung và buồng trứng.
- Phân loại độ mô học (Histological grade):
- UTBM nội mạc tử cung (typ dạng nội mạc): Phân theo tỷ lệ tế bào u sắp xếp thành đám đặc không có cấu trúc tuyến hoặc nhú (không tính thành phần biệt hóa vảy):
- Độ 1 (G1 - Biệt hóa rõ/cao): Thành phần đặc $\le 5%$.
- Độ 2 (G2 - Biệt hóa vừa): Thành phần đặc từ $6 - 50%$.
- Độ 3 (G3 - Biệt hóa kém): Thành phần đặc $> 50%$.
- Lưu ý: Độ mô học tăng thêm 1 bậc nếu nhân không điển hình đạt mức độ 3. Đối với typ thanh dịch và tế bào sáng, phân độ dựa trên mức độ ác tính của nhân (Độ 1: nhân bầu dục/thon dài, chất nhiễm sắc phân tán đều; Độ 3: nhân to, đa hình thái, chất nhiễm sắc thô, hạt nhân rõ, nhiều nhân chia; Độ 2: trung gian).
- UTBM buồng trứng: Áp dụng hệ thống thang điểm Silverberg dựa trên 3 tiêu chí (tổng điểm từ 3 đến 9):
- Mẫu cấu trúc (Tuyến = 1; Nhú = 2; Đặc = 3).
- Mức độ không điển hình tế bào (Nhẹ = 1; Trung bình = 2; Nặng = 3).
- Chỉ số phân bào trên 10 vi trường độ phóng đại lớn ($0-9 = 1$; $10-24 = 2$; $\ge 25 = 3$).
- Phân độ: Độ I (3-5 điểm), Độ II (6-7 điểm), Độ III (8-9 điểm).
- Phân loại giai đoạn lâm sàng - phẫu thuật: Áp dụng hệ thống phân kỳ của Liên đoàn Sản Phụ khoa Quốc tế (FIGO 2014).
| Tiêu chuẩn phân chia |
UTBM nội mạc tử cung (FIGO 2014) |
UTBM buồng trứng (FIGO 2014) |
| Giai đoạn I |
U giới hạn ở thân tử cung (IA: $\le 1/2$ cơ tử cung; IB: $> 1/2$ cơ tử cung) |
U giới hạn ở buồng trứng/vòi tử cung (IA: 1 bên; IB: 2 bên; IC: vỡ vỏ, u bề mặt hoặc tế bào dịch ổ bụng dương tính) |
| Giai đoạn II |
U xâm lấn mô đệm cổ tử cung |
Lan tràn trong tiểu khung (IIA: tử cung/vòi tử cung; IIB: mô khác trong khung chậu) |
| Giai đoạn III |
Lan tràn tại vùng (IIIA: thanh mạc/phần phụ; IIIB: âm đạo; IIIC1: hạch chậu; IIIC2: hạch cạnh ĐMC) |
Di căn phúc mạc ngoài khung chậu hoặc di căn hạch lympho sau phúc mạc (IIIA, IIIB, IIIC) |
| Giai đoạn IV |
Xâm lấn bàng quang, trực tràng (IVA) hoặc di căn xa (IVB) |
Tràn dịch màng phổi có tế bào ác tính (IVA) hoặc di căn tạng ngoài ổ bụng (IVB) |
Phương pháp nghiên cứu thực tế
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp hai phương thức hồi cứu và tiến cứu.
- Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu có chủ đích không xác suất, thu thập toàn bộ các trường hợp thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu trong giai đoạn 10/2013 - 10/2018 tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Tiêu chuẩn lựa chọn: Các trường hợp ung thư nguyên phát dạng biểu mô tuyến, phẫu thuật triệt căn (cắt tử cung hoàn toàn và vét hạch chậu đối với UTNMTC; cắt toàn bộ buồng trứng kèm mạc nối lớn đối với UTBT), có đầy đủ bệnh phẩm vùi khối nến đạt tiêu chuẩn kỹ thuật và hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin.
- Tiêu chuẩn loại trừ: Ung thư biểu mô không phải tuyến, phẫu thuật thăm dò/sinh thiết/nạo hút đơn thuần, u không rõ nguồn gốc nguyên phát, hoặc bệnh nhân mắc đồng thời hai ung thư khác nhau.
- Kỹ thuật thực hiện:
- Mô bệnh học: Bệnh phẩm sau phẫu thuật được đánh giá đại thể, lấy tối thiểu 5 mảnh đối với tử cung ($1 \times 2 \times 2\text{ cm}$) bao gồm toàn bộ chiều dày thành tử cung và 1 mảnh cho mỗi hạch chậu; cố định trong formol trung tính 10% trong 8 giờ, pha bệnh phẩm ($1 \times 1 \times 0,5\text{ cm}$), đúc khối nến parafin, cắt lát mỏng $3-4\ \mu\text{m}$, nhuộm HE và nhuộm PAS khi cần đánh giá chất nhầy.
- Hóa mô miễn dịch: Sử dụng phương pháp nhuộm liên kết phức hợp kháng thể đơn dòng với hệ thống chất hiện màu DAB; khảo sát 13 kháng thể gồm: thụ thể nội tiết (ER, PR), nhóm cytokeratin (CK7, CK20), kháng nguyên màng và phôi (EMA, CEA), nhóm điều hòa chu kỳ và ức chế khối u (p53, Ki-67), nhóm mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC), dấu ấn u Wilms (WT1) và yếu tố nhân tế bào gan (HNF1-β). Chỉ số tăng sinh nhân Ki-67 (Ki67-LI) được xác định dựa trên tỷ lệ phần trăm tế bào dương tính khi đếm tối thiểu 1.000 tế bào u (điểm cắt dương tính: $\ge 5%$; nhóm tăng sinh cao: $> 50%$).
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan tài liệu
Chương 1 tổng thuật các kiến thức nền tảng và cập nhật khoa học về:
- Tình hình dịch tễ học UTNMTC và UTBT tại các vùng địa lý trên thế giới và tại Việt Nam.
- Sinh bệnh học ở cấp độ tế bào và phân tử: Khái quát hai con đường sinh bệnh của UTNMTC (Loại I liên quan estrogen, PTEN, KRAS, CTNNB1, MSI; Loại II liên quan p53, mất ổn định nhiễm sắc thể) và ba con đường phát sinh UTBM buồng trứng (từ nang vùi Müllerian, từ ổ lạc nội mạc tử cung và từ niêm mạc vòi tử cung).
- Lịch sử tiến triển của các bảng phân loại mô bệnh học từ thế kỷ 19 đến bảng phân loại TCYTTG năm 2014. Phân tích các thay đổi cốt lõi của bảng phân loại 2014:
- Ở nội mạc tử cung: Loại bỏ typ UTBM tế bào vảy thuần túy, loại bỏ biến thể có lông; bổ sung typ ung thư nội biểu mô thanh dịch (SEIC).
- Ở buồng trứng: Bổ sung typ UTBM chế nhầy - thanh dịch, phân chia UTBM thanh dịch thành hai nhóm độ thấp và độ cao (bỏ thuật ngữ transitional-like adenocarcinoma và gộp vào thanh dịch độ cao), phân nhóm u Brenner thay thế u biểu mô chuyển tiếp.
- Phân tích cơ chế và ý nghĩa chẩn đoán của từng dấu ấn HMMD: Phân biệt biểu mô đường tiêu hóa và sinh dục bằng cặp CK7/CK20; đánh giá tình trạng nội tiết qua ER/PR; định danh UTBM thanh dịch buồng trứng bằng WT1; nhận diện UTBM tế bào sáng bằng HNF1-β; đánh giá độ ác tính qua p53 và Ki-67.
- Điểm lại các hướng nghiên cứu hiện đại trên thế giới (ESMO-ESTRO-ESGO đồng thuận 2014, lập bản đồ hạch trọng điểm Holloway, dấu ấn L1CAM của Zeimet/Stelloo, CK19 của Wu, E2F1 của Farra, IL-8/IL-10 của Zhang) và tổng kết các công trình giải phẫu bệnh tại Việt Nam.
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và kiểm soát chất lượng nghiên cứu:
- Xác định quy mô mẫu nghiên cứu gồm 202 bệnh nhân (107 UTNMTC và 95 UTBT) thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu và loại trừ nghiêm ngặt tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong 5 năm (10/2013 - 10/2018).
- Thiết lập bảng biến số nghiên cứu hoàn chỉnh: Nhóm tuổi (<40, 40-49, 50-59, 60-69, $\ge 70$), phân loại typ mô bệnh học theo TCYTTG 2014, mức độ xâm lấn cơ tử cung/mạc nối, di căn hạch vùng, phân độ mô học theo TCYTTG 2014 và Silverberg, phân chia giai đoạn theo FIGO 2014.
- Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật: Mô tả định lượng kích thước lấy mẫu mô đại thể, thời gian cố định mẫu formol 10%, quy trình xử lý mô tự động, đúc khối parafin, kỹ thuật cắt tiêu bản siêu mỏng, phương pháp nhuộm HE và quy trình nhuộm HMMD tự động/bán tự động với 13 loại kháng thể đơn dòng.
- Thiết lập phương pháp kiểm soát sai số và đảm bảo tính đạo đức y sinh học trong nghiên cứu y học.
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ:
- Đặc điểm chung và phân bố bệnh học:
- Phân bố nhóm tuổi: UTNMTC và UTBT tập trung cao nhất ở nhóm phụ nữ quanh tuổi mãn kinh (50-69 tuổi).
- Phân loại mô bệnh học UTNMTC (107 ca): Chiếm đa số là UTBM dạng nội mạc (kèm theo các biến thể biệt hóa vảy, tuyến nhung mao, chế tiết); các typ ít gặp hơn gồm UTBM thanh dịch, UTBM tế bào sáng, UTBM chế nhầy, UT nội biểu mô thanh dịch và UTBM tuyến hỗn hợp.
- Phân loại mô bệnh học UTBM buồng trứng (95 ca): Phổ biến nhất là UTBM thanh dịch (chia thành độ cao và độ thấp), tiếp theo là UTBM dạng nội mạc, UTBM chế nhầy, UTBM tế bào sáng và UTBM chế nhầy - thanh dịch.
- Mối liên quan giữa typ mô học với độ mô học và giai đoạn bệnh FIGO: UTBM dạng nội mạc ở cả hai cơ quan chủ yếu gặp ở độ mô học thấp (G1, G2) và phát hiện ở giai đoạn sớm (Giai đoạn I, II). Ngược lại, UTBM thanh dịch độ cao và UTBM tế bào sáng chiếm ưu thế ở độ mô học cao (G3) và thường chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (Giai đoạn III, IV), có tỷ lệ xâm lấn sâu và di căn hạch cao hơn.
- Hồ sơ bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch:
- Cặp CK7 và CK20: Hầu hết UTBM nội mạc tử cung và UTBM buồng trứng nguyên phát đều bộc lộ dương tính mạnh với CK7 ($CK7^+$) và âm tính với CK20 ($CK20^-$). Riêng typ UTBM chế nhầy buồng trứng cho thấy tỷ lệ dương tính ổ với CK20 cao hơn các typ khác.
- Thụ thể nội tiết ER và PR: Tỷ lệ dương tính rất cao ở typ UTBM dạng nội mạc của cả nội mạc tử cung và buồng trứng ($ER^+$, $PR^+$); bộc lộ mức độ vừa ở UTBM thanh dịch buồng trứng; âm tính hoặc bộc lộ rất thấp ở UTBM tế bào sáng và UTBM chế nhầy.
- Dấu ấn p53 và Ki-67: Tỷ lệ đột biến tích lũy protein p53 dương tính mạnh lan tỏa và chỉ số tăng sinh nhân Ki-67 cao ($>50%$) xuất hiện chủ yếu ở UTBM thanh dịch độ cao và UTNMTC Loại II, trong khi nhóm UTBM dạng nội mạc độ thấp có tỷ lệ p53 dương tính thấp ($<5%$) và chỉ số Ki-67 thấp.
- Các dấu ấn đặc hiệu WT1 và HNF1-β: WT1 dương tính mạnh trong nhân tế bào UTBM thanh dịch buồng trứng và vòi tử cung, nhưng âm tính ở UTBM dạng nội mạc và tế bào sáng. Ngược lại, HNF1-β dương tính đặc hiệu trong UTBM tế bào sáng của cả buồng trứng và nội mạc tử cung.
- Dấu ấn CEA, EMA và nhóm Mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC): Bộc lộ khác biệt theo hướng biệt hóa biểu mô và mức độ chế tiết chất nhầy.
Chương 4: Bàn luận
Chương 4 tiến hành biện luận chuyên sâu về các kết quả thu được:
- Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, lứa tuổi mắc bệnh, mối tương quan giữa độ xâm lấn mô u, độ mô học và giai đoạn FIGO với các công bố quốc tế và trong nước.
- Bàn luận về tính tương đồng và khác biệt trong tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học theo TCYTTG 2014, phân tích nguyên nhân dễ nhầm lẫn giữa UTBM thanh dịch độ cao với UTBM dạng nội mạc độ 3 hoặc UTBM tế bào sáng trên tiêu bản HE thường quy.
- Biện luận giá trị chẩn đoán phân biệt của panel kháng thể HMMD:
- Giá trị của panel $CK7^+ / CK20^-$ kết hợp $ER^+ / PR^+$ trong việc xác định nguồn gốc u sinh dục nữ nguyên phát, phân biệt với ung thư di căn từ đường tiêu hóa ($CK7^- / CK20^+ / CDX2^+$).
- Khẳng định giá trị của WT1 trong việc định danh typ thanh dịch và phân biệt nguồn gốc u buồng trứng với u nội mạc tử cung.
- Khẳng định tính đặc hiệu của HNF1-β trong chẩn đoán xác định UTBM tế bào sáng khi u có hình thái tuyến hoặc nhú dễ nhầm với typ thanh dịch.
- Phân tích ý nghĩa tiên lượng của p53 và chỉ số Ki-67 trong việc phân định các khối u độ ác tính cao (Loại II) và độ ác tính thấp (Loại I).
Kết quả và những đóng góp mới
Kết quả khoa học
- Xác lập đặc điểm mô bệnh học theo phân loại TCYTTG 2014: Đã phân loại chính xác 107 ca UTBM nội mạc tử cung (trong đó UTBM dạng nội mạc chiếm ưu thế, cùng các biến thể biệt hóa vảy, tuyến nhung mao, chế tiết; UTBM thanh dịch; tế bào sáng; chế nhầy; hỗn hợp) và 95 ca UTBM buồng trứng (UTBM thanh dịch độ thấp, thanh dịch độ cao, dạng nội mạc, chế nhầy, tế bào sáng, chế nhầy - thanh dịch). Chứng minh mối liên quan thuận giữa typ mô bệnh học với độ mô học và giai đoạn bệnh lâm sàng: các typ thanh dịch độ cao và tế bào sáng có mức độ ác tính cao, thường phát hiện ở giai đoạn muộn hơn typ dạng nội mạc.
- Xác lập hồ sơ hóa mô miễn dịch đặc trưng:
- Cặp dấu ấn $CK7^+ / CK20^-$ là kiểu hình miễn dịch chủ đạo của UTBM tuyến nguyên phát tại nội mạc tử cung và buồng trứng.
- Panel $ER / PR$ có tỷ lệ dương tính cao vượt trội ở typ dạng nội mạc ($>90%$), hỗ trợ phân biệt với các typ kém biệt hóa khác.
- $WT1$ là dấu ấn dương tính đặc hiệu cho UTBM thanh dịch buồng trứng.
- $HNF1\text{-}\beta$ là dấu ấn dương tính đặc hiệu cho UTBM tế bào sáng.
- $p53$ dương tính lan tỏa kèm $Ki\text{-}67 > 50%$ là đặc trưng của nhóm UTBM thanh dịch độ cao và UTNMTC Loại II.
Đóng góp mới của luận án
- Về mặt lý luận: Cung cấp cơ sở dữ liệu bệnh học có hệ thống và toàn diện đầu tiên tại Việt Nam áp dụng bảng phân loại TCYTTG 2014 cho hai loại ung thư phụ khoa thường gặp; làm sáng tỏ các mối liên quan giữa hình thái mô bệnh học, độ mô học, giai đoạn phẫu thuật FIGO với đặc điểm bộc lộ các dấu ấn sinh học phân tử.
- Về mặt thực tiễn: Xây dựng quy trình phối hợp các panel dấu ấn HMMD thích hợp (gồm CK7, CK20, ER, PR, WT1, HNF1-β, p53, Ki-67) giúp các nhà giải phẫu bệnh chẩn đoán phân biệt chính xác vị trí u nguyên phát, định typ mô học đối với các trường hợp tổn thương trùng lặp hình thái, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng lựa chọn phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh chuẩn xác.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế:
- Nghiên cứu thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện Phụ sản Trung ương) với phương pháp chọn mẫu không xác suất có chủ đích, chưa phản ánh đầy đủ cơ cấu dịch tễ học quần thể trên phạm vi cả nước.
- Nghiên cứu tập trung vào phân tích mô bệnh học và hóa mô miễn dịch, chưa mở rộng phân tích sâu các đột biến gen ở mức độ giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS) như tình trạng đột biến POLE, mất ổn định vi vệ tinh (MSI/MMR) theo phân loại phân tử TCGA đối với UTNMTC, hoặc tình trạng đột biến BRCA1/2, HRD đối với UTBT.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để theo dõi thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (PFS), đánh giá giá trị tiên lượng độc lập của từng dấu ấn miễn dịch.
- Kết hợp phân loại mô bệnh học - HMMD với các xét nghiệm sinh học phân tử chuyên sâu (giải trình tự gen đột biến POLE, TP53, PTEN, BRCA) nhằm tích hợp phân loại phân tử hoàn chỉnh theo khuyến cáo mới của quốc tế.
Giá trị tham khảo
Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:
- Bác sĩ và học viên chuyên ngành Giải phẫu bệnh - Pháp y: Cung cấp bộ tiêu chuẩn hình thái chi tiết theo TCYTTG 2014 và quy trình sử dụng các panel hóa mô miễn dịch để giải quyết các ca bệnh khó, chẩn đoán phân biệt u nguyên phát buồng trứng - nội mạc tử cung và phân biệt với ung thư di căn.
- Bác sĩ Ung bướu và Phụ sản: Cung cấp dữ liệu về mối liên quan giữa typ mô học, giai đoạn FIGO và các yếu tố nguy cơ (xâm lấn cơ tử cung, di căn hạch), giúp xây dựng kế hoạch phẫu thuật triệt căn và chỉ định điều trị bổ trợ (hóa trị, xạ trị, liệu pháp nội tiết).
- Giảng viên và nghiên cứu sinh y học: Nguồn tài liệu học thuật chuẩn mực trong giảng dạy bệnh học phụ khoa, cung cấp phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa mô bệnh học kinh điển và kỹ thuật miễn dịch tế bào.
Câu hỏi thường gặp
1. Phân loại TCYTTG năm 2014 có những điểm mới nào so với năm 2003 đối với UTBM nội mạc tử cung và buồng trứng?
Đối với nội mạc tử cung, phân loại 2014 đã loại bỏ các typ UTBM tế bào vảy, tế bào chuyển tiếp, tế bào nhỏ và biến thể có lông của typ dạng nội mạc; đồng thời bổ sung typ ung thư nội biểu mô thanh dịch (SEIC). Đối với buồng trứng, bổ sung typ UTBM chế nhầy - thanh dịch, bỏ các phân nhóm ung thư biểu mô vảy và chuyển tiếp thuần túy (thay bằng u Brenner), và chính thức chia UTBM thanh dịch thành hai nhóm riêng biệt: độ thấp (Low-grade) và độ cao (High-grade).
2. Tiêu chuẩn phân chia độ mô học của UTBM dạng nội mạc tử cung theo TCYTTG 2014 được quy định như thế nào?
Độ mô học dựa vào tỷ lệ tế bào u sắp xếp thành đám đặc không tạo cấu trúc tuyến (loại trừ thành phần biệt hóa vảy):
- Độ 1 (G1): Thành phần đám đặc chiếm $\le 5%$.
- Độ 2 (G2): Thành phần đám đặc chiếm từ $6 - 50%$.
- Độ 3 (G3): Thành phần đám đặc chiếm $> 50%$.
Nếu nhân tế bào có độ không điển hình nặng (độ 3), độ mô học của khối u sẽ được tăng lên một bậc.
3. Những dấu ấn hóa mô miễn dịch nào được sử dụng để phân biệt UTBM thanh dịch, UTBM tế bào sáng và UTBM dạng nội mạc?
- UTBM dạng nội mạc: Thường dương tính mạnh với thụ thể nội tiết ($ER^+$, $PR^+$), $vimentin^+$, $CK7^+$, âm tính với $WT1$.
- UTBM thanh dịch (độ cao): Dương tính mạnh với $WT1$, đột biến tích lũy protein $p53$ (dương tính lan tỏa $>80%$ hoặc âm tính hoàn toàn), $Ki\text{-}67$ cao ($>50%$), $p16$ dương tính mạnh lan tỏa.
- UTBM tế bào sáng: Dương tính đặc hiệu với $HNF1\text{-}\beta$, trong khi hầu hết âm tính với $ER$, $PR$ và $WT1$.
4. Cách sử dụng cặp dấu ấn CK7 và CK20 trong chẩn đoán phân biệt nguồn gốc u buồng trứng nguyên phát và u di căn từ đường tiêu hóa là gì?
Đa số UTBM nguyên phát của buồng trứng và đường sinh dục nữ bộc lộ kiểu hình $CK7^+$ và $CK20^-$ (ngoại trừ một số ít u chế nhầy có thể dương tính ổ với CK20). Ngược lại, ung thư biểu mô di căn từ đường tiêu hóa dưới (đại trực tràng) thường mang kiểu hình $CK7^-$ và $CK20^+$ (kèm theo dương tính với $CDX2$). Sự kết hợp hai dấu ấn này giúp định vị chính xác nguồn gốc cơ quan nguyên phát của khối u.
Kết luận
Luận án tiến sĩ của NCS. Nguyễn Khánh Dương đã khảo sát toàn diện đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ của 13 dấu ấn hóa mô miễn dịch trên 202 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung và buồng trứng theo phân loại của TCYTTG năm 2014. Nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa typ mô học với độ mô học, mức độ xâm lấn và giai đoạn bệnh FIGO; đồng thời xác lập giá trị chẩn đoán của các panel kháng thể đặc hiệu ($CK7/CK20$, $ER/PR$, $WT1$, $HNF1\text{-}\beta$, $p53$, $Ki\text{-}67$). Đây là công trình khoa học có đóng góp thiết thực cho thực hành giải phẫu bệnh và điều trị ung thư phụ khoa tại Việt Nam.
