Luận án tiến sĩ nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân hivaids thất bại với phác đồ zidovudine lamivudine nevirapine stavudine lamivudine nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ arv bậc 2

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân hivaids thất bại với phác đồ zidovudine lamivudine nevirapine, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Phạm Bá Hiền
• Người hướng dẫn: TS. Trần Viết Tiến
• Trường học: Học Viện Quân Y
• Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
• Đề tài: Nghiên cứu kháng thuốc ở bệnh nhân HIV/AIDS thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine, Stavudine + Lamivudine + Nevirapine và hiệu quả điều trị của phác đồ ARV bậc 2
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới
• 1.1.1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam
• 1.1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới
• 1.2. Điều trị ARV
• 1.2.1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV
• 1.2.2. Các phác đồ điều trị
• 1.2.3. Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn
• 1.2.3.1. Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide
• 1.2.3.2. Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside
• 1.2.3.3. Nhóm ức chế men protease
• 1.2.3.4. Nhóm ức chế tích hợp (IIs)
• 1.2.3.5. Nhóm ức chế hòa màng (FIs)
• 1.2.3.6. Nhóm ức chế đồng thụ thể (CRAs)
• 1.2.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc
• 1.2.4.1. Thất bại điều trị
• 1.2.4.2. HIV kháng thuốc
• 1.2.5. Các phác đồ điều trị ARV bậc 2
• 1.2.6. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị và lựa chọn phác đồ ARV bậc 2
• 1.2.7. Đặc điểm của các thuốc nhóm PI đang được sử dụng trong phác đồ ARV bậc 2 tại Việt Nam
• 1.2.8. Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc và hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Thời gian theo dõi các đối tượng nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp chọn cỡ mẫu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Các biến số nghiên cứu
• 2.9. Một số tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu
• 2.10. Một số kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu
• 2.10.1. Xét nghiệm CD4
• 2.10.2. Xét nghiệm đo tải lượng HIV
• 2.10.3. Xét nghiệm giải trình tự gen phát hiện đột biến kháng thuốc
• 2.11. Xử lý số liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1
• 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình trạng kháng thuốc ARV
• 3.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2
• 3.2.1. Đặc điểm chung đối tượng chuyển phác đồ điều trị ARV bậc 2
• 3.2.2. Kết quả điều trị phác đồ ARV bậc 2
• 3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của những bệnh nhân sử dụng phác đồ ARV bậc 2
• 3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2
• 3.3.1. Đặc điểm về giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng vi rút bệnh nhân chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2
• 3.3.2. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Tình hình kháng thuốc ở bệnh nhân HIV AIDS

Kháng thuốc là một vấn đề nghiêm trọng trong điều trị HIV/AIDS, đặc biệt khi bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định tỷ lệ kháng thuốc ARV và các đột biến gen kháng thuốc ở bệnh nhân thất bại với phác đồ Zidovudine + Lamivudine + Nevirapine và Stavudine + Lamivudine + Nevirapine. Kết quả cho thấy, kháng thuốc xảy ra phổ biến ở các nhóm thuốc NRTI, NNRTI, và PI, với các đột biến gen như M184V, K103N, và Y181C được phát hiện thường xuyên. Điều này làm giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ thất bại phác đồ.

1.1. Đặc điểm kháng thuốc ở bệnh nhân thất bại phác đồ bậc 1

Nghiên cứu chỉ ra rằng, bệnh nhân HIV/AIDS thất bại với phác đồ ARV bậc 1 thường có tỷ lệ kháng thuốc cao, đặc biệt với các nhóm thuốc NRTI và NNRTI. Các đột biến gen như M184V (liên quan đến Lamivudine) và K103N (liên quan đến Nevirapine) được phát hiện ở hơn 70% bệnh nhân. Điều này cho thấy sự cần thiết của việc theo dõi sát sao tình trạng kháng thuốc để kịp thời chuyển đổi phác đồ điều trị.

1.2. Ảnh hưởng của kháng thuốc đến hiệu quả điều trị

Kháng thuốc không chỉ làm giảm hiệu quả của phác đồ ARV bậc 1 mà còn ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ ARV bậc 2. Các đột biến gen kháng thuốc tích lũy có thể làm giảm đáp ứng với các thuốc mới, dẫn đến thất bại điều trị và tăng nguy cơ tử vong. Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát hiện sớm kháng thuốc để tránh tích lũy đột biến và duy trì hiệu quả điều trị.

II. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2

Phác đồ ARV bậc 2 được sử dụng cho bệnh nhân HIV/AIDS thất bại với phác đồ bậc 1. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các phác đồ này trong việc ức chế virus, phục hồi hệ miễn dịch, và cải thiện chất lượng cuộc sống. Kết quả cho thấy, phác đồ ARV bậc 2 có hiệu quả cao trong việc giảm tải lượng virus và tăng số lượng tế bào CD4, đặc biệt khi được chuyển đổi kịp thời.

2.1. Đánh giá hiệu quả lâm sàng của phác đồ bậc 2

Nghiên cứu theo dõi bệnh nhân nhiễm HIV chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 cho thấy, tỷ lệ ức chế virus đạt được ở mức 85% sau 12 tháng điều trị. Số lượng tế bào CD4 tăng trung bình 150 tế bào/mm³, cải thiện đáng kể tình trạng miễn dịch. Các phác đồ sử dụng Lopinavir/r và Atazanavir/r được đánh giá là có hiệu quả cao và ít tác dụng phụ.

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả phác đồ bậc 2

Các yếu tố như tuân thủ điều trị, tình trạng kháng thuốc, và giai đoạn bệnh ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ ARV bậc 2. Bệnh nhân tuân thủ tốt có tỷ lệ ức chế virus cao hơn và ít nguy cơ thất bại điều trị. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc chuyển đổi phác đồ sớm giúp giảm thiểu tích lũy đột biến và duy trì hiệu quả điều trị lâu dài.

III. Ứng dụng thực tiễn và ý nghĩa của nghiên cứu

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về tình trạng kháng thuốc và hiệu quả của phác đồ ARV bậc 2 ở bệnh nhân HIV/AIDS. Kết quả nghiên cứu có giá trị thực tiễn cao, giúp các nhà lâm sàng và quản lý y tế đưa ra quyết định chuyển đổi phác đồ kịp thời, giảm thiểu nguy cơ thất bại điều trị và lan truyền các chủng HIV kháng thuốc trong cộng đồng.

3.1. Đóng góp cho công tác điều trị HIV AIDS

Nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu quan trọng về tỷ lệ kháng thuốc và hiệu quả của phác đồ ARV bậc 2, giúp cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS. Các phát hiện này cũng hỗ trợ việc xây dựng hướng dẫn điều trị mới, đặc biệt trong bối cảnh kháng thuốc ngày càng gia tăng.

3.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu đề xuất cần tiếp tục theo dõi dài hạn để đánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ ARV bậc 2 và tìm hiểu thêm về cơ chế kháng thuốc ở các chủng HIV khác nhau. Điều này sẽ giúp phát triển các phác đồ điều trị tối ưu và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới 1. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam Trong 9 tháng đầu năm 2017, cả nước xét nghiệm phát hiện mới là 6.883 trường hợp nhiễm HIV, số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là 3.484 và số bệnh nhân tử vong 1.260 trường hợp. Ước tính đến hết năm 2017 sẽ phát hiện mới khoảng 9.800 người nhiễm và 1.800 trường hợp tử vong.

Trong số những người phát hiện mới, nam chiếm 78%, nữ chiếm 22%, lây truyền qua đường tình dục vẫn là chủ yếu, chiếm 58% [8]. Dịch phát triển nhanh, lan rộng gặp ở nhiều thành phần xã hội và nghề nghiệp khác nhau, tập trung chủ yếu ở ba nhóm quần thể có hành vi nguy cơ lây nhiễm HIV cao: người nghiện chích ma túy, nam quan hệ tình dục đồng giới và phụ nữ bán dâm. Theo chương trình giám sát kết hợp hành vi và các chỉ số sinh học HIV/STI năm 2009, tiêm chích ma túy và dùng chung bơm kim tiêm vẫn là hành vi nguy cơ chủ yếu gây nhiễm HIV [9]. Việc được tiếp cận rộng rãi với thuốc ARV cho bệnh nhân có chỉ định điều trị đã mang lại một hướng đi mới trong công việc phòng ngừa và chữa trị cho bệnh nhân làm giảm nguy cơ lây nhiễm HIV và cải thiện chất lượng cuộc sống của những bệnh nhân AIDS.

Việt Nam bắt đầu triển khai mở rộng điều trị ARV từ năm 2006, tính đến cuối năm 2015, điều trị ARV được triển khai tất cả 63 tỉnh thành phố, với 349 cơ sở điều trị, 562 trạm y tế triển khai cấp phát thuốc ARV, điều trị cho 106.423 bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS và chiếm khoảng 42% số người nhiễm HIV trong cộng đồng [10]. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới Theo báo cáo cập nhật tình hình đại dịch AIDS toàn cầu do UNAIDS và WHO công bố tính đến tháng 6 năm 2017, 20,9 triệu người đã được điều trị ARV; 36,7 triệu người trên toàn cầu hiện đang sống chung với HIV. 4 Trong năm 2016, 1 triệu người chết vì các bệnh liên quan tới HIV/AIDS. Tính từ khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên phát hiện nhiễm HIV, cả thế giới có 76,1 triệu người nhiễm HIV, trong đó số người tử vong 35 triệu người.

Tại các nước thu nhập thấp và trung bình, theo UNAIDS, tính đến cuối năm 2016, số tiền đầu tư để phòng, chống và duy trì kiểm soát dịch bệnh HIV/AIDS là 19,1 tỷ USD. Ước tính đến năm 2020, con số sẽ tăng lên 26,2 tỷ USD và 23,9 tỷ USD vào năm 2030 [11]. Điều trị ARV 1. Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV * Mục đích điều trị ARV - Ức chế sự nhân lên của vi rút, kìm hãm lượng vi rút ở trong máu ở mức thấp nhất.

- Phục hồi hệ thống miễn dịch thông qua sự phục hồi về số lượng tế bào CD4, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội. - Tăng sức đề kháng của cơ thể và kéo dài tuổi thọ. * Nguyên tắc, tiêu chuẩn điều trị và các thuốc điều trị ARV Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc hỗ trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS. Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng và/hoặc xét nghiệm, bản thân người bệnh hoàn toàn tự nguyện sẵn sàng điều trị.

Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp dự phòng lây nhiễm vi rút cho người khác. Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Điều trị ARV phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, điều trị liên tục, suốt đời và tuân thủ điều trị tốt mới có tác dụng ức chế vi rút phát triển, hạn chế nguy cơ kháng thuốc [12], [13]. Các phác đồ điều trị Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2005 phác đồ điều trị ARV bậc 1[14]: + Phác đồ ưu tiên: d4T + 3TC + NVP + Các phác đồ thay thế: - d4T + 3TC + EFV - AZT + 3TC + NVP - AZT + 3TC + EFV Đến năm 2011 các phác đồ điều trị ARV bậc 1[15] + Phác đồ chính: TDF + 3TC + NVP hoặc TDF + 3TC + EFV.

+ Phác đồ thay thế: - AZT + 3TC + EFV hoặc AZT +3TC + NVP Hướng dẫn 2009 của Bộ Y tế Việt Nam đưa ra các lựa chọn phác đồ ARV bậc hai tùy theo phác đồ bậc một mà bệnh nhân đã sử dụng (Bảng 1.1) [12] và bản cập nhật 2011 bổ sung thêm các lựa chọn do có sự thay đổi các phác đồ bậc một trong giai đoạn hiện nay với việc ưu tiên sử dụng Tenofovir và loại bỏ Stavudine trong các phác đồ bậc một (Bảng 1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai Phác đồ bậc một Phác đồ bậc hai AZT/d4T + 3TC + NVP ddI+ ABC + LPV/r (hoặcATV/r) AZT/d4T+ 3TC + EFV AZT/d4T + 3TC + ABC ddI + EFV + LPV/r (hoặc ATV/r) ddI + NVP + LPV/r (hoặc ATV/r) ABC + 3TC + NVP/EFV AZT + 3TC (có thể thêm ddI) + LPV/r (hoặc ATV/r) d4T + 3TC + LPV/r (hoặc ATV/r) * Nguồn: theo Bộ Y tế năm 2009 [12] 6 7 Bảng 1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2 TDF + 3TC + NVP/EFV AZT + 3TC LPV/r hoặc + AZT + 3TC + NVP/EFV TDF + 3TC ATV/r * Nguồn: theo Bộ Y tế năm 2011 [15] Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir). Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn Hiện nay trên thế giới có 6 nhóm thuốc ARV được phân chia theo tác động của chúng lên những bước khác nhau trong chu trình nhân bản của HIV trong tế bào vật chủ [16], Hình 1.

Đích tác dụng của thuốc ARV lên chu trình nhân bản của HIV * Nguồn: theo WHO năm 2010 [17] 8 1. Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTIs) Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sử dụng từ rất lâu, tuy nhiên các thuốc NRTIs vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị HIV và là một phần trong các phác đồ điều trị, trong các phác đồ bậc 1 và các phác đồ thất bại điều trị [18]. Các thuốc nhóm này có tác dụng trên cả HIV-1 và HIV-2 [19]. Các thuốc NRTIs làm gián đoạn chu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh tranh với enzyme sao chép ngược của vi rút và chấm dứt chuỗi ADN [20], [21].

NRTIs có cấu trúc tương tự như các nucleoside hoặc nucleotide, thành phần cơ bản của ADN, nên chúng thay thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền vi rút, kết quả là chấm dứt sự hình thành của chuỗi ADN tiền vi rút. Tenofovir, Lamivudine và Emtricitabine cũng có tác dụng chống lại cả HBV, do đó thường được sử dụng trong phác đồ điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV. Các tác dụng không mong muốn: các nhiễm độc ty lạp thể (ví dụ: nhiễm toan lactic, viêm tuỵ, bệnh lý thần kinh ngoại biên, nhiễm mỡ gan, loạn dưỡng mỡ). Một số TDKMM khác có thể gặp như ức chế tuỷ xương, đau cơ, đau đầu với Zidovudine và phản ứng quá mẫn toàn thân với Abacavir.

Trong một số trường hợp khi sử dụng kết hợp Abacavir với Didanosine làm tăng nguy cơ tác dụng phụ lên tim mạch. Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs ) NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với thuốc đầu tiên là Nevirapine. Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là một phần của phác đồ ưu tiên ban đầu. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã cho thấy Etravirine cũng có hoạt tính chống lại HIV-2.

Vị trí tác động của NNRTIs cũng là enzyme sao chép ngược của HIV. 9 Các thuốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzyme sao chép ngược, liên kết không cạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của enzyme dẫn đến thay đổi vị trí hoạt động và hạn chế hoạt động của enzyme [22]. Tác dụng không mong muốn: Phát ban là tác dụng phụ thường gặp nhất với các thuốc NNRTI và thường xảy ra trong những tuần đầu khi bệnh nhân bắt đầu tiếp cận điều trị ARV. Tất cả các NNRTI trừ Etravirine đều có thể gây nhiễm độc gan với nhiều mức độ khác nhau.

Efavirenz là thuốc duy nhất trong nhóm NNRTI gây ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương như mất ngủ, chóng mặt, lú lẫn, ảo giác. Nhóm ức chế men protease (Protease inhibitors-PIs) Thuốc nhóm PIs lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1995 và là một phần quan trọng trong điều trị HIV. Các thuốc nhóm PIs ức chế enzyme protease của HIV. Enzyme protease của HIV chịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt vi rút mới, bằng cách cắt các gag và gag-pol polypeptide (là các tiền protein cấu trúc và chức năng của vi rút) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chức năng của HIV trong hoặc ngay sau vi rút bắt đầu nảy chồi từ tế bào bị nhiễm để hình thành hạt vi rút mới [23].

Chức năng của các thuốc nhóm PIs như là chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho các enzyme protease này không thể phân cắt tiếp các polypeptide. Nhóm PIs có hoạt tính lâm sàng với cả 2 týp HIV-1 và HIV-2. Các tác dụng không mong muốn thường gặp ở nhóm thuốc ức chế men PI là rối loạn chuyển hoá, một yếu tố cần cân nhắc trong lựa chọn điều trị ARV [24]. Các biểu hiện thường gặp là tích tụ mỡ (tăng mỡ ở vùng cổ trước và cổ sau, tăng mỡ vú, béo phì hướng tâm).

Một tác dụng không mong muốn nữa cũng thường gặp khi sử dụng các thuốc PI là các rối loạn chuyển hoá glucose như khi sử dụng Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir/ritonavir, Fosamprevir và Tipranavir. Nhóm ức chế tích hợp (IIs) Năm 2007, FDA đã chấp thuận cho Raltegravir (Isentress) là IIs đầu tiên được đưa vào sử dụng. Một thuốc khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III là Elvitegravir. Enzyme Integrase của HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền vi rút vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [25].

Quá trình tích hợp này của tiền vi rút gồm 2 phản ứng: (1) Tạo ra các sợi tiền vi rút (sợi ADN tiền vi rút) trong bào tương của tế bào vật chủ, (2) Gắn kết ADN tiền vi rút vào ADN của tế bào vật chủ. Cả hai thuốc Raltegravir và Elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng liên kết ion kim loại tại vị trí hoạt động của enzyme.