ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại tràng (UTĐT) là một bệnh hay gặp ở các nước phát triển, và đang có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển. Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC (Globocan 2018), mỗi năm ước tính có 1.2%) bệnh nhân mới mắc và có 880.2%) bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng [1]. UTĐT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết thứ 2 sau ung thư phổi trong các bệnh ung thư. Tại Việt Nam ước tính năm 2018 trên cả nước có khoảng 5.458 người mới mắc đứng hàng thứ 5 ở cả hai giới, trong đó tỷ lệ mắc của nam đứng thứ 5 và nữ đứng hàng thứ 2 [2].
Nguy cơ tử vong của UTĐT liên quan trực tiếp tới các yếu tố nguy cơ di căn. Bệnh di căn theo ba con đường chính; lan tràn tại chỗ, theo đường bạch huyết và theo đường máu, trong đó bạch huyết là con đường di căn chủ yếu với 37% ung thư đại tràng có di căn hạch [3]. Di căn hạch luôn là một yếu tố tiên lượng xấu ảnh hưởng kết quả điều trị [4-5]. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong đó vai trò vét hạch là hết sức quan trọng, phẫu thuật là phương pháp điều trị tại chỗ.
Hóa chất bổ trợ có vai trò rất lớn nhằm tiêu diệt những ổ di căn vi thể và giảm các yếu tố nguy cơ tái phát [6] đã được chứng minh rất rõ ràng, tăng thời gian sống thêm không bệnh cũng như thời gian sống thêm toàn bộ đặc biệt với UTĐT giai đoạn III [7]. Sự ra đời của hóa chất mới đã mang lại nhiều cơ hội cho bệnh nhân ung thư đại tràng di căn hạch [8]. Nhiều phác đồ hóa chất đang được áp dụng nhưng vấn đề là phác đồ nào mang lại hiệu quả tối ưu nhất vẫn đang được nghiên cứu. Hóa trị liệu bổ trợ đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị sau phẫu thuật ung thư đại tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho các bệnh nhân 2 ung thư đại tràng giai đoạn III qua các nghiên cứu lâm sàng [7].
Nghiên cứu INT- 0035 thực hiện năm 1990 trên bệnh nhân UTĐT giai đoạn III khi so sánh giữa hai nhóm. Nhóm điều hóa chất 5FU kết hợp với leucovorin so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần. Kết quả giảm tỷ lệ tái phát ở nhóm đều trị hóa chất là 41%, thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ ở hai nhóm tương ứng là 60% và 46. Theo tổng kết của SEER được thực hiện từ năm 1991 đến năm 2000 với 119.363 bệnh nhân UTĐT tại Mỹ về sự liên quan giữa giai đoạn bệnh và thời gian sống thêm.
Kết quả với nhóm UTĐT giai đoạn III được điều trị bổ trợ tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ các giai đoạn IIIA, IIIB, IIIC tương ứng là 83%, 64% và 44% [10]. Nghiên cứu MOSAIC (2009) được thực hiện ở nhiều trung tâm, bệnh nhân chia làm 2 nhóm; 40% UTĐT giai đoạn II nguy cơ cao và 60% UTĐT giai đoạn III, được điều trị bổ trợ phác đồ FOLFX4, theo dõi 82 tháng thời gian sống 5 năm không bệnh với giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III tương ứng là (73% và 67%) [11]. Tại bệnh viện K đã tiến hành điều trị hóa trị bổ trợ phác đồ có Oxaliplatin cho bệnh UTĐT giai đoạn III từ năm 2007, đã cải thiện thời gian sống thêm không bệnh cũng như thời gian sống thêm toàn bộ. Nhưng cho tới nay, vẫn chưa có một nghiên cứu nào đầy đủ về kết quả của hóa trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật ung thư đại tràng.
Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu áp dụng điều trị hóa trị bổ trợ phác đồ FOLFOX4 cho UTĐT giai đoạn III. Với hai mục tiêu nghiên cứu: 1. Đánh giá kết quả và các yếu tố tiên lượng hóa trị bổ trợ phác đồ FOLFOX4 trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn III. Đánh giá tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư mắc hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, phần lớn xảy ra ở các nước phát triển, trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp nhất ở Tây Phi, các nước ở Châu mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình UTĐTT nam mắc cao hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ 1,4/1. Tại Mỹ, năm 2014 ước có 136.830 bệnh nhân UTĐTT mới mắc, 50.310 bệnh nhân chết do căn bệnh này [12].
Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu, mỗi năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh nhân chết do bệnh ung thư đại trực tràng [13]. Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 5 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [14]. Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, môi trường và di truyền là các yếu tố đóng vai trò quan trọng [15].
Lâm sàng UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân [16], [17]. - Triệu chứng cơ năng: + Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu như đi ngoài phân nhày máu hoặc tăng tần số rối loạn chức năng đường tiêu hóa như táo bón hoặc đi ngoài phân lỏng. Bất kỳ người nào trên 45 tuổi có thay đổi hoạt động ruột trên 2 tuần cần nghĩ tới UTĐT và những bệnh nhân có biểu hiện đi ngoài phân nhày máu cần được soi đại tràng để chẩn đoán chính xác nguyên nhân, phân biệt với các bệnh lành tính khác và tránh bỏ sót ung thư đại tràng.
4 + Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính). + Đại tiện phân có máu; xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại tràng. Đây là triệu chứng quan trọng báo hiệu ung thư đại tràng. - Triệu chứng toàn thân: + Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp.
+ Thiếu máu: Mệt mỏi và thiếu máu là những triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT. Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit đều giảm. Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ. Trên lâm sàng đứng trước một bệnh nhân thiếu máu không rõ nguyên nhân, nếu đã loại trừ tổn thương tại dạ dày, thì việc tìm kiếm bằng chứng của thiếu máu và chảy máu từ những khối u đại tràng là rất quan trọng[16], [17].
- Triệu chứng thực thể: + U bụng: Khám thấy u ổ bụng là triệu chứng quan trọng xác định UTĐT, nhưng khi triệu chứng này xuất hiện thì bệnh không còn ở giai đoạn sớm[18]. + Vàng da, gan to, cổ trướng: Đây là những triệu chứng xuất hiện muộn ở giai đoạn bệnh di căn lan tràn. + UTĐT luôn đối mặt với những biến chứng có thể xảy ra như vỡ u gây viêm phúc mạc lan tỏa, tắc ruột, hoặc lồng ruột ở người lớn [16]. Cận lâm sàng Nội soi.
Nội soi kèm sinh thiết đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng như chẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chết trong ung thư đại trực tràng, những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹ thuật soi đã giúp cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện. Trong lĩnh vực điều trị, nội soi cho phép thực hiện được một số can thiệp như cắt poly [19-22]. Chụp khung đại tràng đối quang kép [23-24]. Là một trong những phương pháp quan trọng để chẩn đoán ung thư đại tràng.
Do ung thư đại tràng được chẩn đoán chủ yếu bằng lâm sàng và nội soi nên phương pháp chụp X quang ít được ứng dụng, chỉ được thực hiện trong một số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoán nội soi thất bại [25]. Những hình ảnh ung thư trên phim chụp khung đại trực tràng gồm những tổn thương: Hình ảnh chít hẹp chu vi của ruột (Stenosante), hình khuyết (Lacune), và tổn thương phối hợp: Có hình ảnh chít hẹp chu vi và cả hình khuyết hay gặp trong ung thư thể loét sùi. Chụp cắt lớp vi tính Computer Tomography (CT). Tất cả các bệnh nhân khi được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, đều được đánh giá trước mổ bằng chụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung [26-27].
Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [26-28-29]. Chụp XQ ngực: Phát hiện tổn thương di căn phổi Siêu âm ổ bụng: Có thể đánh giá sự xâm lấn của u với tổ chức xung quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan. Chụp PET- CT: Được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn [30], bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt 6 kết quả, các tổn thương trong di căn phúc mạc [31]. So sánh PET- CT với CT Scanner trong một nghiên cứu trên 105 bệnh nhân cho thấy PET- CT có độ nhạy cao hơn (87%><66%); độ đặc hiệu cao hơn (68%><59%), cho phép phát hiện giai căn giai đoạn sớm và đánh giá chính xác giai đoạn ở bệnh nhân trước phẫu thuật [32].
Tuy nhiên PET- CT là một phương pháp mới, nên giá thành còn rất cao, chỉ được chỉ định trong một số trường hợp đặc biệt gặp khó khăn trong chẩn đoán, mà các phương pháp khác không có giá trị chẩn đoán. Là xét nghiệm thường được dùng trong UTĐTT. Tuy nhiên CEA có tính đặc hiệu tương đối và có độ nhạy không cao, đặc biệt là các trường hợp giai đoạn sớm. Khi UTĐTT còn khu trú tại chỗ, CEA tăng không quá 25% các trường hợp, khi bệnh có di căn hạch vùng khoảng 50-60% trường hợp có lượng CEA tăng cao, và tăng đến 75% trường hợp nếu bệnh có di căn xa [33].