Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi kết hợp bơm doxorubicin tại bệnh viện việt đức

Chuyên khảo Kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi kết h phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Tác giả: Hà Mạnh Cường
• Người hướng dẫn: PGS. Đỗ Trường Thành
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ngoại thận và tiết niệu
• Đề tài: Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi kết hợp doxorubicin tại Bệnh viện Việt Đức
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC SƠ ĐỒ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học ung thư bàng quang
• 1.1.1. Trên thế giới
• 1.1.2. Tại Việt Nam
• 1.2. Giải phẫu bàng quang
• 1.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh, phân chia giai đoạn ung thư bàng quang
• 1.3.1. Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư bàng quang
• 1.3.2. Sự phân chia giai đoạn ung thư bàng quang
• 1.4. Chẩn đoán ung thư bàng quang
• 1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
• 1.4.2. Các dấu hiệu cận lâm sàng
• 1.5. Điều trị ung thư bàng quang nông (UTBQN)
• 1.5.1. Một số hướng dẫn điều trị bổ túc
• 1.5.2. Phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo (TUR)
• 1.5.3. Liệu pháp bổ trợ tại chỗ bằng hóa chất sau TUR
• 1.6. Các yếu tố tiên lượng tái phát của ung thư bàng quang nông
• 1.6.1. Các yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh
• 1.6.2. Vai trò của điều trị
• 1.6.3. Vai trò của các dấu ấn trong nước tiểu
• 1.6.4. Vai trò của soi bàng quang bằng ánh sáng huỳnh quang
• 1.7. Một số nghiên cứu về điều trị ung thư bàng quang nông
• 1.7.1. Trên thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.2.3. Phương pháp chọn mẫu
• 2.3. Quy trình nghiên cứu
• 2.3.1. Quy trình phẫu thuật nội soi cắt u bàng quang qua niệu đạo - TUR
• 2.3.2. Quy trình bơm doxorubicin vào bàng quang sau TUR
• 2.4. Thu thập các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 2.6. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Một số đặc điểm chung
• 3.1.2. Một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.2. Một số đặc điểm của khối u và phân nhóm nguy cơ
• 3.2.1. Một số đặc điểm của khối u
• 3.2.2. Phân nhóm nguy cơ
• 3.3. Kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng TUR + doxorubicin
• 3.3.1. Một số tiêu chí phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo
• 3.3.2. Kết quả sớm sau phẫu thuật
• 3.3.3. Kết quả xét nghiệm nước tiểu tìm tế bào u
• 3.3.4. Kết quả lâu dài
• 3.3.5. Đánh giá tác dụng không mong muốn
• 3.4. Đánh giá mối liên quan của một số yếu tố với tỷ lệ tái phát
• 3.4.1. Mối tương quan giữa một số yếu tố lâm sàng, GPB với tỷ lệ tái phát
• 3.4.2. Mối liên quan giữa kích thước u với tỷ lệ tái phát
• 3.4.3. Mối liên quan giữa hình dáng u với tỷ lệ tái phát
• 3.4.4. Mối liên quan giữa giai đoạn u, độ biệt hóa u với tỷ lệ tái phát
• 3.4.5. Mối liên quan giữa các nhóm nguy cơ theo EAU với tỷ lệ tái phát
• 3.4.6. Mối liên quan giữa mức điểm tái phát theo EORTC với tỷ lệ tái phát
• 3.4.7. Thời gian tái phát của các nhóm mức điểm theo EORTC
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.1. Một số đặc điểm chung
• 4.1.2. Chẩn đoán ung thư bàng quang nông
• 4.2. Một số đặc điểm của khối u và phân nhóm nguy cơ
• 4.2.1. Một số đặc điểm của khối u
• 4.2.2. Phân nhóm nguy cơ
• 4.3. Kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng TUR + doxorubicin
• 4.3.1. Phẫu thuật nội soi cắt u bàng quang qua niệu đạo - TUR
• 4.3.2. Hóa trị liệu doxorubicin
• 4.3.3. Kết quả lâu dài
• 4.3.4. Tác dụng phụ của doxorubicin
• 4.4. Các yếu tố tiên lượng tái phát của ung thư bàng quang nông
• 4.4.1. Phân tích riêng rẽ các yếu tố tiên lượng tái phát của UTBQN
• 4.4.2. Mối liên quan giữa các nhóm nguy cơ với tỷ lệ tái phát
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư bàng quang

Ung thư bàng quang là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ tiết niệu. Trên thế giới, bệnh này đứng thứ 6 trong các loại ung thư thường gặp, với khoảng 420.000 ca mới mỗi năm. Tại Việt Nam, ung thư bàng quang chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư đường tiết niệu, đặc biệt tại Bệnh viện Việt Đức, nơi ghi nhận nhiều trường hợp tái phát và mới phát hiện. Ung thư bàng quang nông (UTBQN) là dạng ung thư chưa xâm lấn vào lớp cơ, bao gồm các giai đoạn Ta, Tis, và T1. Đặc điểm của UTBQN là tỷ lệ tái phát cao sau điều trị, đặc biệt khi không áp dụng liệu pháp bổ trợ.

1.1. Dịch tễ học

Ung thư bàng quang có tỷ lệ mắc cao ở các khu vực như Bắc Mỹ, Châu Âu, và một số vùng ở Bắc Phi. Tại Việt Nam, bệnh thường gặp ở nam giới, với tỷ lệ mắc cao hơn nữ giới. Tuổi trung bình mắc bệnh là 73, và bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Bệnh viện Việt Đức là một trong những cơ sở y tế hàng đầu trong điều trị và nghiên cứu về ung thư bàng quang tại Việt Nam.

1.2. Giải phẫu và phân loại

Bàng quang có cấu trúc gồm ba lớp: niêm mạc, cơ trơn, và tổ chức liên kết. Ung thư bàng quang được phân loại dựa trên mức độ xâm lấn và độ biệt hóa tế bào. Các giai đoạn Ta, Tis, và T1 được xếp vào nhóm ung thư bàng quang nông, trong khi các giai đoạn T2 trở lên được coi là ung thư xâm lấn.

II. Phương pháp điều trị ung thư bàng quang nông

Phẫu thuật nội soi (TUR) là phương pháp điều trị chính cho ung thư bàng quang nông. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao, đặc biệt khi không áp dụng liệu pháp bổ trợ. Doxorubicin là một loại hóa chất được sử dụng phổ biến trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật. Nghiên cứu tại Bệnh viện Việt Đức đã chứng minh hiệu quả của việc kết hợp phẫu thuật nội soi và doxorubicin trong giảm tỷ lệ tái phát.

2.1. Phẫu thuật nội soi

Phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo (TUR) là phương pháp tiêu chuẩn để loại bỏ khối u trong ung thư bàng quang nông. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau TUR dao động từ 15% đến 61% trong năm đầu tiên. Điều này đòi hỏi cần có các biện pháp bổ trợ để giảm nguy cơ tái phát.

2.2. Liệu pháp bổ trợ với doxorubicin

Doxorubicin là một loại hóa chất được sử dụng trong liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật. Nghiên cứu tại Bệnh viện Việt Đức cho thấy, việc bơm doxorubicin vào bàng quang sau TUR giúp giảm đáng kể tỷ lệ tái phát. Tuy nhiên, cần lưu ý các tác dụng phụ có thể xảy ra, như kích ứng bàng quang và nhiễm trùng đường tiết niệu.

III. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu tại Bệnh viện Việt Đức đã khảo sát hiệu quả của việc kết hợp phẫu thuật nội soi và doxorubicin trong điều trị ung thư bàng quang nông. Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát giảm đáng kể so với các phương pháp điều trị truyền thống. Nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố tiên lượng quan trọng, như kích thước u, số lượng u, và độ biệt hóa tế bào, ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát.

3.1. Đánh giá kết quả điều trị

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ tái phát sau 12 tháng ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật nội soi kết hợp doxorubicin là 8,02%, thấp hơn so với các phương pháp khác. Điều này khẳng định hiệu quả của việc sử dụng doxorubicin trong điều trị bổ trợ.

3.2. Yếu tố tiên lượng tái phát

Các yếu tố như kích thước u, số lượng u, và độ biệt hóa tế bào có ảnh hưởng lớn đến tỷ lệ tái phát. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc phân nhóm nguy cơ theo tiêu chuẩn EAU và EORTC giúp dự đoán chính xác hơn nguy cơ tái phát, từ đó điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư bàng quang là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ tiết niệu. Trên phạm vi toàn cầu, ung thư bàng quang đứng thứ 6 trong các loại ung thư thường gặp với hơn 420.000 trường hợp mới mắc mỗi năm. Tỷ lệ mắc cao tập trung tại Bắc Mỹ (11,9/100.000 dân), Châu Âu (11,3/100.000 dân), Đông Địa Trung Hải và Bắc Phi, trong khi khu vực Châu Á ghi nhận tỷ lệ thấp hơn (3,6/100.000 dân). Tại Việt Nam, ung thư bàng quang chiếm vị trí hàng đầu trong các bệnh lý ác tính đường tiết niệu; thống kê tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức giai đoạn 2000–2002 ghi nhận 427 trường hợp, trong đó u tái phát chiếm 51,75% và u mới phát hiện chiếm 48,25%.

Ung thư bàng quang nông (Non-Muscle Invasive Bladder Cancer - UTBQN), bao gồm các giai đoạn Ta, Tis và T1, là tổn thương ác tính còn khu trú ở lớp niêm mạc hoặc màng đáy, chưa xâm lấn tới lớp cơ bàng quang. Dạng bệnh lý này đặc trưng bởi nguy cơ tái phát cao sau khi phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo (Transurethral Resection of Bladder Tumor - TUR); tỷ lệ tái phát được ghi nhận từ 15% đến 61% sau 1 năm và từ 31% đến 78% sau 5 năm. Để kiểm soát nguy cơ tái phát và ngăn ngừa tiến triển xâm lấn cơ, liệu pháp bơm hóa chất hoặc miễn dịch bổ trợ nội bàng quang sau phẫu thuật TUR là chỉ định bắt buộc. Doxorubicin là kháng sinh chống ung thư thuộc nhóm anthracycline đã được áp dụng trong điều trị bổ trợ nội bàng quang. Tuy nhiên, mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng nguy cơ với tỷ lệ tái phát thực tế ở bệnh nhân UTBQN điều trị bằng phác đồ kết hợp này cần được khảo sát và đánh giá đầy đủ.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Hà Mạnh Cường (Khóa 34, chuyên ngành Ngoại thận và tiết niệu, Trường Đại học Y Hà Nội, năm 2021, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Đỗ Trường Thành) được thực hiện nhằm giải quyết hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm bệnh lý, đánh giá kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi cắt u kết hợp bơm doxorubicin vào bàng quang sau phẫu thuật.
2. Nghiên cứu mối liên quan của một số yếu tố, nhóm nguy cơ tới tỷ lệ tái phát ung thư bàng quang nông ở nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư bàng quang nông (giai đoạn mô bệnh học pTa, pTis, pT1), được phẫu thuật nội soi cắt u qua đường niệu đạo và điều trị bổ trợ bằng bơm Doxorubicin nội bàng quang tại Khoa Phẫu thuật Tiết niệu, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Thời gian thu thập mẫu bệnh nhân diễn ra từ ngày 16/03/2016 đến ngày 16/03/2017, với thời gian theo dõi dọc sau phẫu thuật kéo dài đến ngày 16/10/2019 (thời gian theo dõi tối đa đạt 36 tháng).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học, chẩn đoán, phẫu thuật nội soi và các liệu pháp điều trị bổ trợ nội bàng quang cho bệnh nhân ung thư bàng quang nông:

Các nghiên cứu quốc tế

• Nghiên cứu về Doxorubicin:
  • Kurth K. và cộng sự (1997) thực hiện thử nghiệm trên 443 bệnh nhân UTBQN chia làm 3 nhóm (Doxorubicin, Ethoglucid và nhóm chứng không dùng hóa trị bổ trợ), kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát trung bình ở nhóm dùng hóa trị là 0,3/năm so với 0,68/năm ở nhóm không dùng ($p < 0,001$).
  • Huang J.-S. và cộng sự (2003) nghiên cứu ngẫu nhiên trên 63 bệnh nhân so sánh Mitoxantrone (tỷ lệ tái phát 27,3%) và Doxorubicin (tỷ lệ tái phát 30%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ($p > 0,99$), tác dụng phụ của nhóm Doxorubicin là 20%.
  • W. và cộng sự (2005) tại Hồng Kông theo dõi 82 bệnh nhân trong thời gian dài (tối đa 17 năm), ghi nhận thời gian tái phát trung bình là 45 tháng, đồng thời khẳng định kích thước và độ biệt hóa mô học có mối liên quan mật thiết với tái phát.
  • I. và cộng sự (2009) tại Syria theo dõi 85 bệnh nhân dùng Doxorubicin sau TUR trong 36 tháng, ghi nhận tỷ lệ tái phát trung bình là 23,5%; tỷ lệ này ở nhóm độ biệt hóa G3 lên tới 56% trong khi nhóm G1 là 0%, nhóm u $> 2,5\text{ cm}$ tái phát 41% so với nhóm $\le 2,5\text{ cm}$ là 17%, nhóm nhiều u tái phát 44% so với 1 u là 18%.
  • Rolevich A.I. và cộng sự (2017) khảo sát hiệu quả của phẫu thuật TUR dưới ánh sáng huỳnh quang kết hợp một liều Doxorubicin duy nhất ngay sau mổ.
• Nghiên cứu về các hóa chất và miễn dịch trị liệu khác:
  • Hendricksen K. và cộng sự (2008) đánh giá 731 bệnh nhân dùng Epirubicin theo 3 phác đồ khác nhau, tỷ lệ tái phát sau 5 năm dao động từ 42,7% đến 45%.
  • Malmström P.-U. và cộng sự (2009) thực hiện phân tích gộp từ 9 thử nghiệm lâm sàng trên 2.820 bệnh nhân, so sánh Mitomycin C và Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống không có u giữa hai nhóm ($p = 0,09$).
  • Lu J. và cộng sự (2019) nghiên cứu phẫu thuật TUR bàng quang sử dụng nguồn năng lượng laser kết hợp bơm Epirubicin trong vòng 24 giờ đầu sau mổ.

Các nghiên cứu tại Việt Nam

• Lê Đình Khánh và cộng sự (2012) nghiên cứu phẫu thuật nội soi cắt u kết hợp bơm Doxorubicin một liều duy nhất sau mổ, tỷ lệ tái phát ghi nhận sau 15 tháng là 6,1%.
• Vũ Văn Lại (2007) khảo sát 72 bệnh nhân UTBQN điều trị bằng TUR kết hợp bơm BCG bổ trợ, ghi nhận tỷ lệ tái phát là 15,3% và tỷ lệ xâm lấn là 4,2%, thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chỉ phẫu thuật TUR đơn thuần (tái phát 48,9%, xâm lấn 21,3%).
• Nguyễn Diệu Hương (2008) tại Bệnh viện K nghiên cứu 49 bệnh nhân TUR kết hợp BCG với tỷ lệ tái phát 16,3% và xâm lấn 4,1%.
• Trần Lê Linh Phương và cộng sự (2011) theo dõi 89 bệnh nhân TUR kết hợp Mitomycin C, tỷ lệ tái phát là 15,73% trong năm đầu và 24,2% ở năm thứ hai.
• Hoàng Long (2012) nghiên cứu trên 187 bệnh nhân TUR kết hợp Mitomycin C tại Bệnh viện Việt Đức, tỷ lệ tái phát sau 12 tháng là 8,02% và tỷ lệ xâm lấn sau 24 tháng là 4,81%.
• Nguyễn Văn Ân và cộng sự (2014) đánh giá 22 bệnh nhân phẫu thuật laser kết hợp bơm Mitomycin C, ghi nhận tỷ lệ tái phát 10,53% sau 6 tháng.
• Hứa Văn Đức (2015) ghi nhận tỷ lệ tái phát chung là 23,7% (nhóm BCG tái phát 14,3%, nhóm Mitomycin C tái phát 21%, nhóm TUR đơn thuần tái phát 33,3%).

Khoảng trống nghiên cứu

Mặc dù Doxorubicin đã được đưa vào sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư bàng quang nông tại một số cơ sở chuyên khoa, các nghiên cứu trong nước trước đây chủ yếu tập trung vào Mitomycin C, BCG hoặc phác đồ Doxorubicin liều duy nhất. Luận án lựa chọn giải quyết khoảng trống về việc đánh giá kết quả lâm sàng dài hạn (theo dõi định kỳ đến 36 tháng) của phác đồ TUR kết hợp bơm Doxorubicin nhiều đợt theo lịch trình chuẩn tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, đồng thời phân tích mối liên quan giữa các thang điểm phân tầng nguy cơ quốc tế (EAU, EORTC) với tỷ lệ tái phát trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và hệ thống phân loại chuẩn

Luận án dựa trên các cơ sở phân loại mô bệnh học, phân chia giai đoạn và phân tầng nguy cơ chuẩn quốc tế:

• Phân chia giai đoạn ung thư bàng quang: Áp dụng hệ thống phân loại TNM phiên bản 8 của Ủy ban Liên hiệp về Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2017). Trong đó, UTBQN bao gồm:
  • Ta: Ung thư biểu mô thể nhú không xâm lấn (khu trú ở lớp niêm mạc).
  • Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ (Carcinoma in situ - tổn thương phẳng trong niêm mạc).
  • T1: Khối u xâm lấn qua lớp màng đáy vào lớp dưới niêm mạc nhưng chưa xâm lấn lớp cơ.
• Phân loại độ mô học/biệt hóa tế bào: Dựa theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1973) và Hiệp hội Quốc tế Phòng chống Ung thư (UICC 1997):
  • Grade 1 (G1): Biệt hóa tốt (0–25% tế bào không biệt hóa).
  • Grade 2 (G2): Biệt hóa vừa (25–50% tế bào không biệt hóa).
  • Grade 3 (G3): Biệt hóa kém hoặc không biệt hóa (50–100% tế bào không biệt hóa).
• Phân nhóm nguy cơ và thang điểm: Phân loại 3 nhóm nguy cơ (thấp, trung bình, cao) theo hướng dẫn của Hội Niệu khoa Châu Âu (EAU) và bảng tính điểm nguy cơ tái phát/xâm lấn của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC).
• Dược lý học Doxorubicin: Doxorubicin là kháng sinh nhóm anthracycline có công thức phân tử $\text{C}{27}\text{H}{29}\text{NO}_{11}$, trọng lượng phân tử 580 Dalton. Thuốc ức chế men topoisomerase II, làm đứt gãy sợi ADN, ngăn cản quá trình sao chép và phiên mã của tế bào ác tính. Trọng lượng phân tử 580 Dalton giúp thuốc tác dụng tốt tại chỗ trên niêm mạc bàng quang và hạn chế hấp thu vào tuần hoàn toàn thân.

Đặc tính	Doxorubicin	Mitomycin C (MMC)	Thiotepa
Công thức hóa học	$\text{C}{27}\text{H}{29}\text{NO}_{11}$	$\text{C}{15}\text{H}{18}\text{N}_4\text{O}_5$	Alkyl hóa liên kết chéo
Trọng lượng phân tử	580 Dalton	320 Dalton	189 Dalton
Cơ chế tác động	Ức chế men topoisomerase II	Alkyl hóa gắn vào ADN	Tạo liên kết chéo ADN, ARN, protein
Liều dùng/pha	$50\text{ mg}$ trong $50\text{ ml}$ dd muối	$20 - 60\text{ mg}$ ($40\text{ mg}/40\text{ ml}$)	$30 - 60\text{ mg}$
Nguy cơ hấp thu toàn thân	Thấp do phân tử lượng lớn	Trung bình	Cao (độc tính tủy xương 15–20%)

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu, theo dõi dọc thuần tập.
• Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu toàn bộ tất cả các bệnh nhân được phẫu thuật TUR bàng quang và xác định UTBQN trên mô bệnh học tại Khoa Phẫu thuật Tiết niệu, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ 16/03/2016 đến 16/03/2017, đồng ý tham gia phác đồ bơm Doxorubicin và ký văn bản cam kết.
• Tiêu chuẩn lựa chọn:
  1. Bệnh nhân ung thư bàng quang được phẫu thuật cắt u nội soi qua niệu đạo.
  2. Kết quả giải phẫu bệnh xác định u không xâm lấn lớp cơ (giai đoạn pTa, pTis, pT1), trên tiêu bản mô bệnh học bắt buộc phải quan sát thấy sự hiện diện của lớp cơ bàng quang.
  3. Bệnh nhân được bơm Doxorubicin vào bàng quang theo đúng phác đồ quy chuẩn.
  4. Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án và dữ liệu theo dõi đầy đủ theo các mốc thời gian quy định.
• Tiêu chuẩn loại trừ:
  1. Tiêu bản giải phẫu bệnh sau mổ không thấy lớp cơ bàng quang.
  2. Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án không đầy đủ hoặc mất liên lạc trong quá trình theo dõi.
  3. Bệnh nhân mắc các bệnh lý phối hợp nặng có nguy cơ tử vong gần.

Quy trình kỹ thuật và theo dõi

• Chuẩn bị trước phẫu thuật: Xét nghiệm chẩn đoán (siêu âm, CT Scanner, nội soi bàng quang chẩn đoán), nhịn ăn uống trước mổ, an thần tối hôm trước mổ (Seduxen $5\text{ mg} \times 1$ viên), kháng sinh dự phòng (Cephalosporin thế hệ III $1\text{ g}$ tiêm tĩnh mạch), thụt tháo trực tràng bằng Fleet enema.
• Quy trình phẫu thuật TUR: Thực hiện trên dàn máy nội soi Karl Storz (CHLB Đức), vô cảm bằng phương pháp gây tê tủy sống. Tư thế sản khoa. Thăm dò niệu đạo, tuyến tiền liệt, niêm mạc bàng quang, hai lỗ niệu quản. Cắt trọn vẹn các khối u tới tận lớp cơ bàng quang, đốt cầm máu, lấy bệnh phẩm gửi xét nghiệm giải phẫu bệnh.
• Quy trình bơm Doxorubicin: Sau khi có kết quả giải phẫu bệnh xác nhận pTa/pT1/pTis (5–10 ngày sau mổ), tiến hành bơm Doxorubicin với liều $50\text{ mg}$ pha trong $50\text{ ml}$ dung dịch natri clorid 0,9% qua ống thông niệu đạo, lưu thuốc trong bàng quang theo quy trình.
• Kế hoạch theo dõi sau phẫu thuật: Bệnh nhân được hẹn khám lại định kỳ tại các thời điểm 3, 6, 9, 12, 18, 24 và 36 tháng:
  • Tại thời điểm 3 tháng: Khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu (creatinin), xét nghiệm tế bào học nước tiểu tìm tế bào u, siêu âm ổ bụng và nội soi bàng quang kiểm tra.
  • Tại các thời điểm tiếp theo: Khám lâm sàng, siêu âm ổ bụng, xét nghiệm nước tiểu và nội soi bàng quang định kỳ hoặc kiểm tra ngay khi xuất hiện triệu chứng bất thường (tiểu máu, tiểu buốt, tiểu rắt).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày hệ thống lý thuyết toàn diện về bệnh học và điều trị ung thư bàng quang nông:

• Dịch tễ học: Phân tích tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới và tại Việt Nam. Bệnh chủ yếu gặp ở người cao tuổi (khoảng 90% bệnh nhân trên 55 tuổi, độ tuổi mắc trung bình là 73 tuổi), tỷ lệ nam giới mắc cao gấp 3–4 lần nữ giới (tỷ lệ chuẩn theo dân số thế giới: nam 9,6/100.000 dân, nữ 2,4/100.000 dân; tại Hà Nội ghi nhận tỷ lệ nam/nữ là 3/1).
• Đặc điểm giải phẫu và mô bệnh học: Mô tả chi tiết cấu trúc 3 lớp thành bàng quang (lớp liên kết ngoài cùng, lớp cơ trơn ở giữa với 3 tầng thớ, lớp niêm mạc trong cùng). Phân loại hình thái đại thể gồm 3 dạng: thể nhú (mềm mại, dễ chảy máu, thường nông), thể chồi sùi đặc (chắc hơn, đáy rộng, xu hướng xâm lấn) và thể phẳng/ung thư tại chỗ (CIS - vùng niêm mạc đỏ sẫm, dấu hiệu của tính ác tính sinh học cao). Về vi thể, ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp chiếm $> 90%$ trường hợp ở Bắc Mỹ và Châu Âu, ung thư tế bào vảy chiếm 10–40% tại Châu Phi, ung thư biểu mô tuyến ít gặp hơn.
• Chẩn đoán: Trình bày giá trị của triệu chứng lâm sàng (tiểu máu đại thể hoặc vi thể chiếm 80–90%, rối loạn tiểu tiện chiếm 20%) và các kỹ thuật cận lâm sàng:
  • Siêu âm: Đánh giá vị trí, số lượng, kích thước và chân bám khối u.
  • Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) đa dãy: Đánh giá ngấm thuốc cản quang (tăng từ 40 HU trước tiêm lên 70 HU sau tiêm), phát hiện tổn thương xâm lấn thành bàng quang và hạch chậu (độ nhạy 89,6%, độ đặc hiệu 81,8%, độ chính xác 85,9%).
  • Chụp cộng hưởng từ (MRI): Phân biệt ranh giới lớp mỡ trên chuỗi xung T1W, đánh giá tính liên tục của lớp cơ bàng quang trên chuỗi xung T2W và độ ngấm của tế bào ác tính trên chuỗi xung khuếch tán (Diffusion).
  • Chụp niệu đồ tĩnh mạch (UIV): Đánh giá hình khuyết và chức năng đường tiết niệu trên.
  • Nội soi bàng quang và sinh thiết: Tiêu chuẩn vàng; phân tích sự phát triển từ ánh sáng trắng cổ điển sang nội soi dải tần hẹp (NBI) và nội soi huỳnh quang Porphyrin (sử dụng acid hexaminolevulinic) giúp nâng tỷ lệ phát hiện tổn thương Ta/T1 lên 95% (so với 83–86% của ánh sáng trắng, $p = 0,0001$).
  • Xét nghiệm tế bào học nước tiểu và dấu ấn phân tử: Độ đặc hiệu đạt 83–100% nhưng độ nhạy thay đổi (16–90% tùy độ biệt hóa tế bào); điểm qua các dấu ấn BTA, NMP22, P53.
• Phương pháp điều trị: Phân tích nguyên lý và kỹ thuật phẫu thuật nội soi TUR sử dụng nguồn điện đơn cực, nguồn điện lưỡng cực hoặc nguồn laser; tổng kết hướng dẫn điều trị bổ trợ nội bàng quang của EAU và AUA; phân tích dược lực học và các thử nghiệm lâm sàng đối với Doxorubicin, Epirubicin, Valrubicin, Thiotepa, Mitomycin C, Gemcitabine và BCG.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu khoa học y học:

• Trình bày cụ thể địa điểm nghiên cứu tại Khoa Phẫu thuật Tiết niệu Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân theo giải phẫu bệnh pTa, pTis, pT1 có sự hiện diện của lớp cơ trên mảnh cắt, tiêu chuẩn loại trừ.
• Thiết kế nghiên cứu mô tả tiến cứu, công thức tính cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ tái phát tham chiếu của phẫu thuật TUR đơn thuần ($P_0 = 0,489$ theo nghiên cứu của Vũ Văn Lại năm 2007).
• Quy trình nghiên cứu được chuẩn hóa qua sơ đồ: Khám bilan chẩn đoán $\rightarrow$ Phẫu thuật nội soi TUR $\rightarrow$ Xét nghiệm mô bệnh học xác định giai đoạn và độ biệt hóa $\rightarrow$ Bơm Doxorubicin nội bàng quang $\rightarrow$ Theo dõi dọc định kỳ tại các mốc 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 tháng.
• Chi tiết hóa từng bước chuẩn bị trước mổ, kỹ thuật vô cảm gây tê tủy sống, kỹ thuật cắt u bằng dàn máy Karl Storz, kỹ thuật bơm thuốc Doxorubicin ($50\text{ mg}/50\text{ ml}$ dung dịch muối đẳng trương).
• Quy định các biến số nghiên cứu về lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh, biến chứng sớm, tác dụng không mong muốn tại chỗ và toàn thân, thời gian xuất hiện tái phát đầu tiên.
• Các quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học và kỹ thuật xử lý số liệu thống kê y học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp toàn bộ các số liệu thu thập được trên nhóm nghiên cứu ($n = 59$ bệnh nhân):

• Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân: Phân bố giới tính (nam chiếm ưu thế rõ rệt theo biểu đồ 3.1), phân bố theo các nhóm tuổi, tiền sử bệnh lý u bàng quang và thời gian từ khi phát hiện triệu chứng đến khi vào viện.
• Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: Tỷ lệ các lý do vào viện (chủ yếu là tiểu máu), mức độ thiếu máu, đánh giá chức năng thận trước mổ (chỉ số creatinin huyết thanh). Bảng đối chiếu chẩn đoán hình ảnh: đối chiếu số lượng khối u giữa siêu âm và trong mổ; đối chiếu kích thước khối u giữa siêu âm và chụp CT Scanner.
• Đặc điểm khối u và phân nhóm nguy cơ:
  • Phân bố số lượng khối u (đơn độc hay nhiều u), kích thước khối u, vị trí phân bố trong lòng bàng quang và hình thái đại thể (có cuống, không cuống, thể nhú, thể sùi).
  • Tỷ lệ các giai đoạn mô bệnh học (pTa, pT1) và độ biệt hóa tế bào (G1, G2, G3) theo Biểu đồ 3.2.
  • Phân tích tương quan giữa thời gian phát hiện bệnh, tiền sử u bàng quang, kích thước u, số lượng u với giai đoạn bệnh và độ biệt hóa tế bào.
  • Phân tầng nhóm nguy cơ tái phát theo tiêu chuẩn của EAU và phân loại mức điểm tái phát/xâm lấn theo bảng điểm EORTC.
• Kết quả điều trị phẫu thuật và sớm sau mổ: Đánh giá các tiêu chí kỹ thuật trong mổ TUR, tỷ lệ biến chứng sớm (chảy máu, thủng bàng quang, hội chứng hấp thu dịch). Kết quả xét nghiệm tế bào học nước tiểu tìm tế bào ác tính tại thời điểm sau mổ 3 tháng.
• Kết quả theo dõi lâu dài và tỷ lệ tái phát:
  • Đánh giá số lần tái phát, thời gian xuất hiện ca tái phát đầu tiên và thời gian tái phát trung bình.
  • Xây dựng đường cong tỷ lệ sống không có u theo thời gian bằng phương pháp Kaplan-Meier (Biểu đồ 3.4).
• Tác dụng không mong muốn của Doxorubicin: Thống kê tỷ lệ các triệu chứng kích thích đường tiểu dưới tại chỗ (viêm bàng quang do hóa chất, tiểu buốt, tiểu rắt, tiểu máu, co thắt bàng quang). Đánh giá biến đổi các chỉ số công thức máu và creatinin huyết thanh sau điều trị 3 tháng để kiểm tra độc tính toàn thân.
• Mối liên quan giữa các yếu tố với tỷ lệ tái phát: Phân tích đơn biến và tương quan giữa tỷ lệ tái phát với kích thước u, hình dáng u, số lượng u, giai đoạn u (Ta so với T1), độ biệt hóa tế bào (G1, G2, G3), phân nhóm nguy cơ theo EAU và các mức điểm nguy cơ EORTC.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu, bàn luận sâu các phát hiện của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Đặc điểm dịch tễ và chẩn đoán: Bàn luận về cơ cấu tuổi, giới tính, các yếu tố nguy cơ tiếp xúc; phân tích độ nhạy, độ đặc hiệu của siêu âm và CT Scanner đa dãy trong chẩn đoán trước mổ so với kết quả phẫu thuật và mô bệnh học thực tế.
• Đặc điểm khối u và phân nhóm nguy cơ: Đánh giá sự phân bố giai đoạn Ta, T1 và các độ biệt hóa G1, G2, G3 trong nghiên cứu, so sánh sự tương đồng với các nghiên cứu của Hoàng Long, Trần Lê Linh Phương, Kurth K., I. và cs.
• Hiệu quả của phẫu thuật TUR và hóa trị bổ trợ Doxorubicin: Phân tích tỷ lệ cắt sạch u qua nội soi, mức độ bảo tồn giải phẫu và chức năng bàng quang. Bàn luận về kết quả kiểm soát tái phát của Doxorubicin, so sánh tỷ lệ sống không tái phát với các nghiên cứu sử dụng Doxorubicin đơn liều (Lê Đình Khánh), Doxorubicin đa liều (Kurth K., Huang J.-S., W., I.), Mitomycin C (Hoàng Long, Trần Lê Linh Phương) và BCG (Vũ Văn Lại, Nguyễn Diệu Hương).
• Tính an toàn và tác dụng không mong muốn: Khẳng định mức độ an toàn của Doxorubicin khi bơm tại chỗ bàng quang; các tác dụng phụ ghi nhận chủ yếu là viêm bàng quang do hóa chất mức độ nhẹ đến vừa, thoáng qua, không gây suy tủy hay suy giảm chức năng thận do thuốc ít hấp thu toàn thân (phù hợp với trọng lượng phân tử 580 Dalton).
• Các yếu tố tiên lượng tái phát: Bàn luận chi tiết về giá trị tiên lượng của kích thước u, số lượng u, giai đoạn pT, độ biệt hóa mô học, cũng như tính chính xác của bảng điểm EORTC và phân tầng nguy cơ EAU khi áp dụng trên bệnh nhân Việt Nam.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học tiến cứu đồng bộ về ung thư bàng quang nông tại cơ sở ngoại khoa đầu ngành (Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức).
2. Kiểm chứng và xác lập giá trị ứng dụng thực tiễn của hệ thống phân loại TNM 8 (AJCC 2017), phân loại độ mô học WHO/UICC và đặc biệt là bảng điểm nguy cơ EORTC cùng hướng dẫn phân nhóm của EAU trên quần thể bệnh nhân UTBQN tại Việt Nam.
3. Cung cấp bằng chứng khoa học về động học tái phát và tỷ lệ sống không có u theo thời gian (thông qua phân tích Kaplan-Meier) của bệnh nhân UTBQN được điều trị bằng phẫu thuật TUR kết hợp bơm Doxorubicin nội bàng quang.

Đóng góp về mặt thực tiễn và điều trị

1. Hoàn thiện và chuẩn hóa quy trình phẫu thuật nội soi cắt u bàng quang qua niệu đạo đảm bảo lấy trọn vẹn lớp cơ bàng quang phục vụ chẩn đoán mô bệnh học chính xác, kết hợp quy trình pha và bơm Doxorubicin liều $50\text{ mg}$ an toàn, thuận tiện.
2. Chứng minh hiệu quả giảm tỷ lệ tái phát của phác đồ Doxorubicin bổ trợ nội bàng quang, đồng thời ghi nhận độc tính toàn thân thấp, tác dụng phụ tại chỗ ở mức độ dung nạp được.
3. Xác định các yếu tố nguy cơ tái phát chính (kích thước u, độ biệt hóa tế bào, giai đoạn u, mức điểm EORTC), giúp phẫu thuật viên và bác sĩ tiết niệu phân tầng chính xác nhóm bệnh nhân cần theo dõi sát sao hoặc cân nhắc các biện pháp can thiệp bổ sung.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Cỡ mẫu nghiên cứu ($n = 59$) được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Khoa Phẫu thuật Tiết niệu, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức), chưa phản ánh toàn diện bức tranh dịch tễ học và điều trị trên phạm vi đa trung tâm toàn quốc.
• Thời gian theo dõi tối đa đạt 36 tháng, do đó chưa đánh giá được tỷ lệ tái phát và tỷ lệ tiến triển xâm lấn cơ sau 5 năm và 10 năm.
• Nghiên cứu chưa áp dụng thường quy các kỹ thuật nội soi nâng cao như nội soi dải tần hẹp (NBI) hay nội soi huỳnh quang Porphyrin trong tất cả các ca phẫu thuật TUR để đối chiếu mức độ cắt sạch vi thể với nội soi ánh sáng trắng thông thường.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi dọc từ 5 đến 10 năm để đánh giá chính xác tỷ lệ tiến triển thành ung thư bàng quang xâm lấn cơ (Muscle-Invasive Bladder Cancer) và tỷ lệ sống thêm toàn bộ.
• Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh trực tiếp hiệu quả và chi phí - hiệu quả giữa Doxorubicin với Mitomycin C, Epirubicin và liệu pháp miễn dịch BCG trên từng phân nhóm nguy cơ cụ thể (thấp, trung bình, cao).
• Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật cắt u bàng quang cả khối (En-bloc resection) kết hợp nguồn năng lượng laser và nội soi huỳnh quang để tối ưu hóa khả năng lấy sạch u và giảm thiểu biến chứng thủng bàng quang.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Ngoại Tiết niệu và Phẫu thuật viên: Tham khảo quy trình chuẩn bị trước mổ, kỹ thuật phẫu thuật nội soi TUR cắt u đến lớp cơ bàng quang, các tiêu chí đánh giá biến chứng trong và sau mổ, cùng kỹ thuật pha và bơm Doxorubicin nội bàng quang.
• Bác sĩ Ung bướu và Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Tham khảo việc áp dụng hệ thống phân chia giai đoạn TNM 8, độ biệt hóa mô học WHO/UICC, các tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ tái phát theo EAU và bảng điểm EORTC nhằm xây dựng kế hoạch điều trị đa mô thức và theo dõi sau phẫu thuật.
• Học viên sau đại học, Bác sĩ nội trú, Nghiên cứu sinh: Cung cấp phương pháp luận nghiên cứu mô tả tiến cứu trong ngoại khoa tiết niệu, cấu trúc bảng đối chiếu chẩn đoán hình ảnh với mô bệnh học, và kỹ thuật phân tích sống thêm Kaplan-Meier trong nghiên cứu ung thư học.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Ung thư bàng quang nông (UTBQN) bao gồm những giai đoạn mô bệnh học nào?

Theo hệ thống phân loại TNM 8 (AJCC 2017) được trình bày trong luận án, ung thư bàng quang nông (ung thư bàng quang không xâm lấn cơ) bao gồm 3 giai đoạn:

• Giai đoạn Ta: Ung thư biểu mô thể nhú không xâm lấn, tổn thương khu trú hoàn toàn ở lớp niêm mạc.
• Giai đoạn Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ (Carcinoma in situ), tổn thương dạng phẳng nằm trong lớp niêm mạc nhưng có độ ác tính sinh học cao.
• Giai đoạn T1: Khối ung thư đã xâm lấn qua màng đáy vào lớp mô liên kết dưới niêm mạc nhưng chưa xâm lấn vào lớp cơ trơn của thành bàng quang.

2. Dược lý và liều lượng sử dụng Doxorubicin trong bơm bàng quang tại chỗ là gì?

Doxorubicin là kháng sinh chống ung thư nhóm anthracycline ($\text{C}{27}\text{H}{29}\text{NO}_{11}$, trọng lượng phân tử 580 Dalton). Thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzym topoisomerase II, làm đứt gãy sợi ADN và ngăn cản quá trình nhân đôi tế bào. Liều lượng sử dụng quy chuẩn trong nghiên cứu là $50\text{ mg}$ Doxorubicin, pha vừa đủ trong $50\text{ ml}$ dung dịch natri clorid 0,9% cho một lần bơm vào bàng quang qua ống thông niệu đạo.

3. Những yếu tố lâm sàng và mô bệnh học nào được dùng để tiên lượng nguy cơ tái phát theo EAU và EORTC?

Các yếu tố chính được sử dụng để tính điểm và phân nhóm nguy cơ bao gồm:

• Số lượng khối u (một u hay nhiều u).
• Kích thước khối u ($< 3\text{ cm}$ hoặc $\ge 3\text{ cm}$).
• Tần suất tái phát trước đó (u mới phát hiện hay u tái phát $\le 1$ lần/năm hoặc $> 1$ lần/năm).
• Giai đoạn mô bệnh học của khối u (Ta so với T1).
• Độ biệt hóa tế bào theo giải phẫu bệnh (G1, G2, G3).
• Sự hiện diện đồng thời của tổn thương ung thư tại chỗ (Carcinoma in situ - CIS).

4. Tiêu chuẩn bắt buộc đối với mảnh bệnh phẩm giải phẫu bệnh sau phẫu thuật TUR trong nghiên cứu là gì?

Tiêu chuẩn bắt buộc là trên tiêu bản giải phẫu bệnh sau mổ phải quan sát thấy cấu trúc của lớp cơ bàng quang. Tiêu chuẩn này đảm bảo phẫu thuật viên đã cắt đủ sâu qua đáy khối u tới lớp cơ, giúp xác định chính xác u chưa xâm lấn cơ (loại trừ giai đoạn T2 trở lên) và tránh sai số phân loại giai đoạn bệnh.

5. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của Doxorubicin khi bơm nội bàng quang là gì?

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là phản ứng viêm bàng quang do hóa chất tại chỗ (chiếm khoảng 20–25% bệnh nhân theo y văn và các nghiên cứu đối chiếu), biểu hiện bằng các triệu chứng kích thích đường tiểu dưới như tiểu buốt, tiểu rắt, tiểu khó, tiểu ra máu nhẹ và co thắt bàng quang thoáng qua. Do trọng lượng phân tử tương đối lớn (580 Dalton), thuốc rất ít hấp thu vào máu nên không gây ức chế tủy xương hay suy giảm chức năng gan thận toàn thân.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Hà Mạnh Cường đã khảo sát đặc điểm bệnh học và đánh giá kết quả của phương pháp phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo kết hợp bơm Doxorubicin nội bàng quang trên 59 bệnh nhân ung thư bàng quang nông tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Phác đồ kết hợp cho thấy hiệu quả kiểm soát tái phát, kỹ thuật thực hiện an toàn với các biến chứng và tác dụng phụ tại chỗ ở mức độ dung nạp tốt, không gây độc tính toàn thân. Luận án đã kiểm chứng mối liên quan có ý nghĩa giữa các yếu tố kích thước u, giai đoạn bệnh, độ biệt hóa mô học và phân nhóm nguy cơ EAU/EORTC với tỷ lệ tái phát thực tế, cung cấp cơ sở dữ liệu cho thực hành ngoại khoa tiết niệu tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỎNG QUAN TÀI LIỆU 1.Dịch (ễ học ung thư bàng quang.Trên thế giới. Ung thư bàng quang là một tình trạng bệnh lý ác tính thường gặp nhất trong các bệnh ung thư của hệ tiết niệu. Trong một báo cáo gần đây nhất của tạp chí nghiên cứu ung thư thế giới, lấy số liệu mắc bệnh ung thư bàng quang từ 184 quốc gia được lập từ cơ quan quốc tế về nghiên cứu ung thư.393 ca ung thư bàng quang mới mắc, với tỷ lệ 5,7/100. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng miền, quốc gia trên thế giới.

Tỷ lệ mắc bệnh trên 100.000 dân cao nhất ở Bắc Mỹ là 11,9, Châu Âu là 11,3, Châu Đại Dương là 5, Châu Phi la 4,0, Chau My La Tinh va Caribbean 1a 3,7, và thấp nhất ở Châu Á là 3,6 [15]. Ở Mỹ năm 2019, ước tính có khoảng hơn 80.470 ca mới mắc, trong đó 17.670 ca tử vong [16]. Tỷ lệ mắc của người mỹ da trắng cao gấp 2 lần người mỹ gốc phi [1]. Về độ tuổi mắc bệnh, ung thư bàng quang là bệnh chủ yếu gặp ở người cao tuổi, khoảng 90% bệnh nhân (BN) trên 55 tuổi, tuổi mắc bệnh trung bình là 73 tuổi.

Bệnh hay gặp ở nam giới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ khoảng 3-4 lần, nếu tính tý lệ mắc bệnh trên 100.000 dân thì ở nam giới là 9,6, ở nữ giới là 2,4. Thậm chí ở nữ giới bệnh ung thư bàng quang không nằm trong 10 bệnh thuong gap [1],[15]. Về mô học, đứng đầu trong ung thư bàng quang là ung thư tế bào chuyển tiếp, tuy nhiên có sự khác biệt tùy địa dư trên thế giới. Tại Bắc Mỹ và Châu Âu, 95 - 97% là ung thư tế bào chuyền tiếp, trong khi tại Châu Phi tỷ lệ này là 60 - 90%, còn lại 10 - 40% là ung thư tế bào gai (vảy) [17].

Tỷ lệ mắc trên 100.Tỷ lệ mắc ung thư bàng quang trên thé giới năm 2018 [15].Tại Việt Nam. Ung thư bàng quang chiếm tỷ lệ khoảng 2% trong tổng số các loại ung thư. Theo thống kê tỷ lệ mắc ung thư bàng quang ở Hà Nội từ năm 1991 đến năm 1992 là 2,2/100. Bệnh hay gặp ở lứa tuổi từ 60 - 70 tuổi, hiếm khi gặp ở trẻ em.

Tỷ lệ mắc bệnh ở nam nhiều hơn nữ, với tỷ lệ là 3/1 [18],[19],[20]. Tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, từ năm 2000 đến năm 2003 trung bình mỗi năm có 142 trường hợp ung thư bảng quang. Tỷ lệ bệnh nhân ung thư bàng quang có xu hướng tăng lên, trong 10 năm (1982-1991) có 208 trường hợp ung thư bàng quang, trong 4 năm (2002-2005) có 759 trường hợp ung thư bàng quang [4],[20],[21].Giải phẫu bàng quang. Bàng quang (BQ) khi ở trạng thái rỗng nằm dưới phúc mạc, trong chậu hông bé, sau xương mu, trước các tạng sinh dục và trực tràng.

Bình thường dung tích bàng quang chứa từ 250 - 300 ml nước tiều. Trên thiết đồ đứng dọc, bàng quang hình chữ Y, hai thành trước, sau chếch xuống đưới, cổ bàng quang ở đưới thông với niệu đạo. Thành trên chũng hình tam giác, nền ở sau, hai góc có hai niệu quản thông vào, mặt trong thành sau gần cô bàng quang có tam giác bảng quang. Thành bàng quang có 3 lớp: - Lớp ngoài cùng là tổ chức liên kết.

- Lớp giữa là cơ trơn: thớ dọc ở ngoài, thớ vòng ở giữa, thớ rối ở trong. Lớp cơ là mốc đề phân chia giai đoạn ung thư bàng quang xâm lấn hay chưa. - Lớp trong là niêm mạc: màu đỏ, ở trẻ em lớp niêm mạc của mặt trong nhẫn, ở người lớn sủ sì, ở người già có nhiều lỗi to [22].Đặc điểm giải phẫu bệnh, phân chia giai đoạn ung thư bàng quang.Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư bàng quang. Ung thư bàng quang có 3 dạng: - Ung thư biểu mô chuyền tiếp dạng nhú.

Đây là dạng thường gặp nhất của ung thư biểu mô tế bào chuyền tiếp. Là những tôn thương có dạng hoa, tỏa rộng, kích thước và số lượng thay đổi. U được tạo bởi nhiều nếp nhú trông như những múi thuỳ, thanh mảnh và hợp nhất lại. Khối u có màu hồng nhạt, mật độ mềm, mtn va rat dé chảy máu khi va chạm.

Đa số các u này thường nhỏ và không xâm lắn [5]. - Ung thư biêu mô chuyền tiếp dạng chồi. Là những khối u đặc sùi như hình súp lơ màu trắng ngà. Ít tỏa rộng hơn, chắc hơn và đáy rộng.

Tuy chắc hơn thể nhú nhưng cũng mủn và đễ chảy máu. U này thường có khuynh hướng xâm lắn [5],[17] - Ung thu tai ché (Carcinoma in situ - CIS): Là khối u nằm trong niêm mạc bàng quang, dạng phẳng, không gai, biểu bì xung huyết đỏ. Loại này được nhìn thấy như một phần sam màu trên nền niêm mạc hồng khi soi. Sự hiện diện của CIS là một đấu hiệu của tính xâm lắn sinh học [23].Hình ảnh đại thể ung thư bàng quang [24].

A: Ung thư biểu mô chuyền tiếp dạng nhú qua nội soi. B: Ung thư biêu mô đặc. - Ung thư tế bào chuyên tiếp. Chiếm trên 90% ung thư bàng quang, biểu hiện là các tế bào biểu mô tăng số lớp, rối loạn trật tự sắp xếp, mắt tính phân cực.

Đặc điểm của tế bào ung thư loại này: Tế bào lớn, có nhiều nhân, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng bắt màu đậm, nhiễm sắc thể kết thành khi, tăng hiện tuong phan bao [17],[24],[25].Hình ảnh vi thể của ung thư tế bào chuyên tiếp [26]. - Ung thư tế bào vảy. Có các tế bào hóa sừng, tập hợp thành các hình đồng tâm trông như vảy ngọc trai. Đặc điểm của loại ung thư tế bào này là thường biệt hóa tốt, rất ít khi di can [17],[24],[25].Hinh ảnh vi thể của ung thư bàng quang [24],[27].

A: Ung thư tế bào vảy. B: Ung thư tế bào tuyến. - Ung thư biểu mô tuyến. Là loại ung thư thể tạo keo, tế bào có hình nhẫn và chủ yếu chế tiết ra chất nhày.

Thẻ này đa số biệt hóa kém và thường phát triển thành xâm lan [24],[28].Sự phân chia giai đoạn ung thư bàng quang.Phân chia giai đoạn ung thư bàng quang theo mức độ xâm lan. Phân loại theo TNM phién ban 8 cua Uy ban lién hiép vé ung thu Hoa Ky - American Joint Committee on Cancer - AJCC (2017), Giai doan ung thu bàng quang phụ thuộc vào độ xâm lấn của các tế bào ung thư từ niêm mạc, xuống lớp dưới niêm mạc tới màng đáy, tới lớp cơ, xâm lấn ra ngoải hoặc di căn [14]. Tx: Không xác định được u. To: Không có bằng chứng của u ban đầu.

Ta: Ung thư thể nhú không xâm lấn (lớp niêm mạc). Tis: Ung thư in situ (u phẳng trong niêm mạc). T1: Khối u xâm lấn vào lớp màng đáy. T2: U xâm lắn xuống lớp cơ.

U xâm lấn lớp cơ nông (nửa trong). U xâm lấn cơ sâu (nửa ngoài). T3: U xâm lắn tổ chức quanh bàng quang. U nhỏ ở lớp mỡ quanh bàng quang.

Khối u lớn ngoài thành bang quang. T4: U xâm lấn ra các cơ quan lân cận. U xâm lắn vào tiền liệt tuyến, túi tính, niệu quản hoặc âm đạo. U xâm lắn vào thành chậu hông hay thành bụng.

Nx: Không xác định được hạch vùng. No: Không có di căn hạch vùng. NI: Di căn tới 1 hạch vùng. N2: Di căn tới nhiều hạch vùng.

N3: Di căn hạch bạch huyết chậu hông. M: Di can xa (distant metastases). Mo: Không có di căn xa. Mla: Khong có hạch vùng.

MIb: Có di căn xa. Ung thư bàng quang giai đoạn Ta, T1, Tis là ung thư không xâm lan co hay ung thư bảng quang nông.Hình ảnh phân chia giai đoạn ung thư theo mức độ xâm lắn [30].Phân loại ung thự bàng quang theo độ biệt hóa tế bào. Tổ chức y tế thế giới - World Health Organization - WHO (1973) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế - Union for International Cancer Control - UICC (1997) [31], chia độ biệt hóa tế bào ung thư bàng quang như sau: - Grade 1 (độ mô học I-G1): Là ung thư biểu mô tế bào chuyền tiếp biệt hóa tốt, chỉ có khoảng 0-25% tế bào không biệt hóa. Gồm những nhú, có hơn 7 lớp tế bảo, trật tự sắp xếp tế bào từ màng đáy tới bề mặt có xáo trộn nhẹ và tỷ lệ nhân trên bào tương tăng ít, hiếm khi có nhân chia.

- Grade 2 (độ mô học 2-G2): Là ung thư biểu mô tế bảo chuyền tiếp biệt hóa vừa, có khoảng 25-50% tế bào không biệt hóa. Gồm những nhú có trục liên kết rộng, trật tự sắp xếp tế bào từ màng đáy tới bề mặt bị rối loạn và tính phân cực tế bào bị mất dần, tỷ lệ nhân trên bảo tương tăng cao, thường có nhân chia. - Grade 3 (độ mô học 3-G3): Là ung thư biểu mô tế bảo chuyền tiếp biệt hóa kém hay không biệt hóa, có từ 50-100% tế bào không biệt hóa. Trật tự cấu trúc tế bảo cũng như tế bào học có sự rối loạn rất lớn và tính phân cực tế bào bị mất hoàn toàn.

Tế bào có sự đa dạng về hình thái, kích thước nhân và tỷ lệ nhân trên bào tương tăng rất cao, có nhiều nhân chia.Hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tế bào chuyền tiếp [24].Chan doan ung thu bang quang. Dựa vào triệu chứng lâm sang va can lam sang.Triệu chứng lâm sàng. - Tiểu máu: Là dấu hiệu lâm sàng khá phổ biến, khoảng 80-90% bệnh nhân ung thư bàng quang có biéu hiện tiểu máu đại thể hoặc vi thể. Tiểu máu với đặc điểm xuất hiện đột ngột, có thé tu cam, hay tai phat.

- Một số triệu chứng khác như tiểu buốt, tiểu rắt, tiều khó xuất hiện khi có máu cục trong bàng quang hoặc viêm nhiễm (tỷ lệ khoảng 20% trong tổng số bệnh nhân). - Ngoài ra có thể xuất hiện một số triệu chứng ít gặp: Đau vùng tiểu khung, có khối u ở vùng đưới rốn, có hạch bẹn to thậm chí có thê thay thận to ở bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn khi khối u khối u chèn ép, xâm lắn vào lỗ niệu quản.Các dấu hiệu cận lâm sàng.Siêu âm ổ bụng. Có thể đánh giá được vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn tương đối của khối u tại thành bàng quang hoặc ra ngoài. Tuy nhiên siêu âm gặp khó khăn khi trong bàng quang có máu cục hoặc khối u với kích thước nhỏ [32].

Đặc điểm hình ảnh của u bàng quang trên siêu âm. 11 - Hình ảnh khối u dạng tô chức lồi lên khỏi niêm mạc bàng quang. - Khối u có bờ đều hay xù xì. - Khối u có tính chất âm đồng nhất hay hỗn hợp.

- Có thể thấy vôi hóa trong u. - Khối u có chân bám rộng hay khu trú. - Một u hay nhiều u.